Ang nagpapaalab na sakit sa bituka (IBD) ay naging isang pangunahing pag -aalala sa kalusugan ng mundo, na nailalarawan sa pamamagitan ng talamak na pamamaga ng gastrointestinal tract. Ang pathogenesis ng IBD ay kumplikado, na kinasasangkutan ng mga dysregulated na mga tugon ng immune, at iba't ibang mga landas ng pag -sign ng cytokine. Kabilang sa mga pangunahing landas ng senyas na naipahiwatig sa IBD ay ang landas ng JAK-STAT. Ang mga inhibitor ng JAK ay lumitaw bilang isang promising na klase ng therapeutics para sa pagpapagamot ng IBD sa pamamagitan ng pag -target ng mga tiyak na proseso ng nagpapaalab. Ang modelo ng colitis na sapilitan ng TNBS ay isa sa mga pinaka-malawak na ginagamit na mga modelo ng hayop sa preclinical na pananaliksik para sa pag-unawa sa mga mekanismo ng sakit at pagsubok ng mga bagong therapy. Ang artikulong ito ay galugarin ang kahalagahan ng TNBS-sapilitan Ang modelo ng IBD sa pagbuo ng mga inhibitor ng JAK, na nagtatampok ng mga pakinabang ng modelo at ang aplikasyon nito sa therapeutic research.
Jak-Stat Pathway at IBD
Ang pamilyang Janus Kinase (JAK) ay binubuo ng apat na miyembro - JAK1, JAK2, JAK3, at TYK2 - na naglalaro ng mga kritikal na tungkulin sa paghahatid ng mga signal mula sa mga receptor ng cytokine hanggang sa cell nucleus. Ang landas ng JAK-STAT ay isang pangunahing regulator ng mga tugon ng immune, paglaki ng cell, kaligtasan, at pagkita ng kaibhan. Sa IBD, ang dysregulated JAK-STAT signaling ay humahantong sa hindi naaangkop na pag-activate ng mga immune cells, na nagmamaneho ng talamak na pamamaga sa gat.
Ang landas ng JAK-STAT ay partikular na mahalaga sa regulasyon ng mga pro-namumula na cytokine tulad ng interleukin (IL) -6, tumor nekrosis factor (TNF) -α, at interferon (IFN) -γ, na kilala upang maglaro ng mga pivotal na papel sa IBD pathogenesis. Ang pagpigil sa mga tiyak na miyembro ng pamilya ng JAK o ang kanilang mga path ng senyas ng agos ay napatunayan na isang epektibong diskarte para sa pagkontrol sa mga nagpapasiklab na tugon na nauugnay sa IBD.
Sentral na papel sa pag -sign ng cytokine
Ang mga cytokine, na maliit na protina na na -sikreto ng mga immune cells, ay kumikilos bilang mga tagapamagitan ng pamamaga. Ang landas ng JAK-STAT ay nagpapadala ng mga signal mula sa mga receptor ng cytokine sa ibabaw ng cell hanggang sa nucleus, na nakakaimpluwensya sa expression ng gene. Sa konteksto ng IBD, ang mga cytokine tulad ng IL-6, IL-12, at IFN-γ ay nagtutulak ng mga nagpapaalab na proseso na humantong sa pinsala sa tisyu. Pinipigilan ng mga inhibitor ng JAK ang aktibidad ng mga JAK, sa gayon pinipigilan ang pag -activate ng mga protina ng STAT at ang mga downstream na nagpapaalab na epekto. Ginagawa nitong JAK inhibitors ang isang promising therapeutic diskarte para sa pagkontrol ng pamamaga sa IBD.
JAK inhibitors bilang mga umuusbong na therapy
Ang mga inhibitor ng JAK, lalo na ang mga pumipili na mga inhibitor ng JAK1, JAK2, at JAK3, ay nagpakita ng pangako sa paggamot ng IBD. Ang pag -apruba ng mga gamot tulad ng tofacitinib (isang JAK1/3 inhibitor) ng mga ahensya ng regulasyon ay nagpakita ng potensyal ng pagsugpo sa JAK sa pamamahala ng talamak na nagpapaalab na kondisyon tulad ng ulcerative colitis at sakit ni Crohn. Ang bentahe ng mga JAK inhibitors ay namamalagi sa kanilang kakayahang i -target ang mga tiyak na nagpapaalab na mga landas, na nag -aalok ng isang mas naka -target at potensyal na hindi gaanong nakakalason na alternatibo sa tradisyonal na mga immunosuppressive na mga terapiya.
Gayunpaman, bago ang mga inhibitor ng JAK ay maaaring higit na mabuo, ang preclinical na pagsubok ng mga compound na ito sa mga nauugnay na modelo ng sakit ay mahalaga. Ang modelo ng colitis na sapilitan ng TNBS ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagsusuri ng pagiging epektibo at kaligtasan ng mga bagong inhibitor ng JAK.
Ang natatanging bentahe ng mga modelo ng IBD na sapilitan ng TNBS
Ang mga TNB (2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid) ay isang compound ng kemikal na nagpapahiwatig ng pamamaga sa colon sa pamamagitan ng kakayahang pukawin ang isang immune response, paggaya ng mga tampok ng IBD ng tao. Ang modelong ito ay partikular na kapaki -pakinabang para sa mga pagsubok sa mga therapy na naglalayong modulate ang mga tugon ng immune, kabilang ang mga JAK inhibitors.
Ang mekanismo ng TNBS na ginagaya ang colitis na hinihimok ng Th1
Ang modelo ng colitis na sapilitan ng TNBS ay malapit na gayahin ang Th1-driven colitis, na kung saan ay isa sa mga subtyp ng IBD na nailalarawan sa pamamagitan ng isang sobrang aktibo na tugon ng immune na kinasasangkutan ng mga cell na T-helper 1 (Th1). Ang modelo ay nagpapahiwatig ng isang matatag na nagpapasiklab na tugon sa colon, na katulad ng na -obserbahan sa sakit ng tao na Crohn, isa sa mga pangunahing anyo ng IBD. Ginagawa nito ang TNBS-sapilitan na colitis na isang mahalagang tool para sa pagsubok ng mga inhibitor ng JAK, na partikular na target ang mga landas ng senyas na kasangkot sa pag-activate ng immune.
Paghahambing sa DSS at iba pang mga modelo
Habang ang iba pang mga modelo tulad ng dextran sulfate sodium (DSS) -induced colitis model ay ginagamit din upang pag-aralan ang IBD, ang TNBS-sapilitan colitis ay may ilang mga pakinabang. Pangunahing nagpapahiwatig ang DSS ng pamamaga sa pamamagitan ng direktang pinsala sa epithelial, na humahantong sa isang mas talamak na anyo ng colitis. Sa kaibahan, ang mga TNB ay nagpapahiwatig ng isang mas talamak at immune-mediated pamamaga, na ginagawang mas angkop para sa pagmomolde ng mga sakit tulad ng sakit na Crohn na nagsasangkot ng patuloy na pag-activate ng immune.
Bukod dito, ang modelo ng TNBS ay nagbibigay -daan para sa paulit -ulit na mga protocol ng induction, na ginagawang perpekto para sa talamak na pag -aaral ng pamamaga. Mahalaga ito para sa pagsusuri ng mga pangmatagalang epekto ng mga inhibitor ng JAK, na maaaring mangailangan ng matagal na paggamot upang makamit ang mga benepisyo sa therapeutic.
Pagmomodelo ng talamak na pamamaga para sa pananaliksik ng JAK
Ang talamak na pamamaga ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa pathophysiology ng IBD. Ang modelo ng colitis na sapilitan ng TNBS ay nagbibigay-daan sa mga mananaliksik na pag-aralan ang pag-unlad ng pamamaga sa paglipas ng panahon, gayahin ang talamak na kalikasan ng IBD sa mga tao.
Paulit -ulit na mga protocol ng induction
Ang isa sa mga pangunahing bentahe ng modelo ng TNBS ay ang kakayahang mag -udyok ng colitis nang maraming beses. Ang paulit -ulit na pagkakalantad sa mga TNB ay humahantong sa matagal na pamamaga, na sumasalamin sa talamak ng IBD. Ito ay partikular na kapaki-pakinabang para sa pagsusuri ng pangmatagalang epekto ng mga inhibitor ng JAK sa pagkontrol sa patuloy na pamamaga.
Ang pagkakahawig ng kasaysayan sa sakit ni Crohn
Ang mga tampok na histopathological ng TNBS-sapilitan na colitis ay malapit na kahawig ng mga sakit na tao ng Crohn, na may pagkakaroon ng mga ulserasyon, pinsala sa mucosal, at paglusot ng immune cell. Ginagawa nitong partikular na mahalaga ang modelo para sa pagsubok ng mga inhibitor ng JAK, dahil pinapayagan nito ang mga mananaliksik na masuri ang parehong mga klinikal at histological na kinalabasan ng paggamot.
Mga parameter ng pagtatasa sa pagsubok ng JAK inhibitor
Upang masuri ang pagiging epektibo ng mga inhibitor ng JAK sa modelo ng TNBS, ginagamit ang iba't ibang mga klinikal at molekular na mga parameter. Kasama dito ang mga klinikal na sistema ng pagmamarka, pagsusuri ng histological, at mga molekular na biomarker.
Clinical scoring: Dai, haba ng colon, timbang ng katawan
Ang sakit sa index ng sakit (DAI) ay isang karaniwang ginagamit na sistema ng pagmamarka upang masuri ang kalubhaan ng colitis sa mga modelo ng hayop. Isinasaalang -alang ng DAI ang mga kadahilanan tulad ng pagbaba ng timbang, pagkakapare -pareho ng dumi, at pagdurugo ng rectal. Bilang karagdagan, ang haba ng colon at timbang ng katawan ay sinusukat upang masuri ang lawak ng pamamaga at pinsala sa tisyu. Ang mga parameter na ito ay kapaki -pakinabang para sa pagtukoy ng mga therapeutic effects ng JAK inhibitors.
Mga Molekular na Marker: PSTAT3, IL-6, IFN-γ
Ang mga molekular na marker tulad ng PSTAT3 (phosphorylated STAT3), IL-6, at IFN-γ ay ginagamit upang masuri ang pag-activate ng mga nagpapaalab na landas sa colon. Ang pag-activate ng STAT3 ay isang pangunahing kaganapan sa landas ng JAK-STAT, at ang phosphorylation nito ay isang tanda ng patuloy na pamamaga. Sa pamamagitan ng pagsubaybay sa mga marker na ito, maaaring masuri ng mga mananaliksik ang pagiging epektibo ng mga inhibitor ng JAK sa pagharang sa mga nagpapaalab na mga landas ng senyas na nauugnay sa IBD.
Screening at pagpapatunay ng mga bagong compound ng JAK
Ang modelo ng colitis na sapilitan ng TNBS ay isang mainam na sistema para sa screening at pagpapatunay ng mga bagong inhibitor ng JAK. Sa mga modelong ito, ang mga mananaliksik ay maaaring magsagawa ng mga pag-aaral na may dosis upang makilala ang pinaka-epektibo at ligtas na mga dosis para sa mga bagong compound.
Gumamit sa mga pag-aaral na may dosis
Ang mga pag-aaral na may dosis ay mahalaga para sa pagtukoy ng pinakamainam na dosis ng mga inhibitor ng JAK na nagbibigay ng mga benepisyo sa therapeutic nang hindi nagiging sanhi ng masamang epekto. Pinapayagan ng modelo ng TNBS para sa pagsubok ng iba't ibang mga dosis sa mga pinalawig na panahon, na nagpapagana ng mga mananaliksik na maayos ang dosis para sa mga klinikal na aplikasyon.
Sa vivo -in vitro correlation
Pinapabilis din ng modelo ng TNBS ang ugnayan ng data ng vivo na may mga natuklasang vitro, na tinitiyak na ang mga epekto na sinusunod sa mga modelo ng hayop ay mahuhulaan ang mga kinalabasan sa mga pagsubok sa klinikal na tao.
Konklusyon
Ang modelo ng colitis na sapilitan ng TNBS ay nagbibigay ng isang matatag at maaasahang platform para sa pagbuo ng mga JAK inhibitors bilang therapeutic agents para sa IBD. Ang kakayahang mag-modelo ng talamak, immune-mediated pamamaga ay ginagawang isang napakahalagang tool para sa preclinical na pananaliksik. Sa pamamagitan ng pag -optimize ng disenyo ng mga modelong ito, maaaring mapabuti ng mga mananaliksik ang mahuhulaan na kapangyarihan ng kanilang pag -aaral, na sa huli ay humahantong sa mas epektibo at naka -target na mga therapy para sa mga pasyente ng IBD.
Sa HKEYBIO , dalubhasa namin sa preclinical research at nag-aalok ng mga serbisyo ng dalubhasa sa mga modelo ng sakit na autoimmune, kabilang ang TNBS-sapilitan Mga modelo ng IBD . Ang aming mga pasilidad sa laboratoryo at kadalubhasaan sa pananaliksik ng cytokine signaling ay nagbibigay-daan sa amin upang suportahan ang pagbuo ng mga cut-edge na JAK inhibitors para sa IBD at iba pang mga nagpapaalab na sakit. Para sa karagdagang impormasyon o upang talakayin kung paano makakatulong ang aming mga serbisyo sa iyong pananaliksik, makipag -ugnay sa amin ngayon!
