Ang Type 1 Diabetes (T1D) ay isang kumplikadong sakit na autoimmune na nailalarawan sa pagkawasak ng immune system ng paggawa ng insulin β-cells sa pancreas. Ang pag-unawa sa pinagbabatayan na mga mekanismo ng T1D ay kritikal para sa pagbuo ng mga epektibong therapy, at ang modelo ng T1D gamit ang mga diabetes na diabetes (NOD) ay naging isang kailangang-kailangan na tool sa preclinical research. Sa HKeybio, isang pinuno sa mga modelo ng sakit na autoimmune, ginagamit namin ang NOD mouse upang isulong ang pag-unawa at pag-unlad ng therapeutic sa T1D, na sumusuporta sa mga kliyente na may matatag, mahusay na nailalarawan na data ng preclinical.
Bakit gagamitin ang modelo ng NOD mouse sa pananaliksik ng T1D?
Ano ang kinakatawan ng modelo ng mouse mouse?
Ang modelo ng mouse mouse ay isang genetically predisposed strain na kusang bubuo ng autoimmune diabetes na malapit na kahawig ng tao T1D. Hindi tulad ng mga sapilitan na mga modelo, ang mga daga ng NOD ay gayahin ang natural na pag-unlad ng sakit, na nag-aalok ng isang malakas na platform para sa pag-aaral ng mga kadahilanan ng genetic at immunological na kasangkot sa pagkawasak ng β-cell.
Ang isa sa mga natatanging lakas ng modelo ng NOD ay namamalagi sa kusang pagsisimula ng diyabetis nang walang artipisyal na induction, na ginagawang isang sistema na may kaugnayan sa physiologically. Ang modelong ito ay matapat na nagparami ng maraming mga tampok na immunopathological na nakikita sa mga pasyente, kabilang ang pumipili pancreatic islet infiltration at autoantibody production, mga aspeto na mahalaga para sa pagsusuri ng mga interbensyon ng nobela na naglalayong immune modulation.
Ang kakayahan ng modelo na magtiklop ng mga pangunahing tampok ng tao na T1D, kabilang ang insulitis (pamamaga ng mga pancreatic islet) at kasunod na hyperglycemia, ginagawa itong isang pundasyon sa pananaliksik sa diyabetis.
Ang mga pangunahing katangian ng genetic at immunological ng mga daga ng NOD
Pangunahing pagkamaramdamin loci at pagkakaiba sa sex
Ang mga daga ng NOD ay nagdadala ng maraming genetic loci na nag -aambag sa kanilang pagkamaramdamin sa T1D. Kabilang sa mga ito, ang mga pangunahing histocompatibility complex (MHC) na mga gen, lalo na ang H2^G7 haplotype, ay naglalaro ng isang kritikal na papel sa paghubog ng mga tugon ng immune. Ang mga genetic determinant na ito ay nakakaimpluwensya sa pagtatanghal ng antigen, autoreactive T cell activation, at mga mekanismo ng pagpapaubaya.
Bilang karagdagan, ang saklaw ng diyabetis ay makabuluhang mas mataas sa mga babaeng daga ng NOD (humigit-kumulang na 70-80% ng 20 linggo ng edad) kumpara sa mga lalaki (40-50% ng 30 linggo). Ang binibigkas na sex bias na ito ay maiugnay sa mga impluwensya ng hormonal sa regulasyon ng immune, na may mga estrogen na nagpapahusay ng mga tugon ng autoreactive T cell. Ang mga pagkakaiba-iba ng sex na ito ay nagbibigay ng pananaw sa iba't ibang pagkamaramdamin sa sakit na sinusunod sa mga tao at pinapagana ang mga mananaliksik na galugarin ang mga mekanismo na may kaugnayan sa kasarian.
Ang pag -unawa sa mga genetic at hormonal factor na ito ay tumutulong sa pag -iwas sa mga kumplikadong pakikipag -ugnay sa pagmamaneho ng autoimmune diabetes, na nagpapagana ng pagkakakilanlan ng mga potensyal na target na therapeutic.
Karaniwang timeline ng sakit sa mga daga ng NOD
Ang pag -unlad ng pathological sa mga daga ng NOD ay sumusunod sa isang mahuhulaan na timeline:
Ang maagang insulitis ay nagsisimula sa paligid ng 4-6 na linggo ng edad, na nailalarawan sa pamamagitan ng paglusot ng mga immune cells sa mga pancreatic islet. Ang mga paunang sugat na nakararami ay binubuo ng mga macrophage at dendritic cells, na nagpapakita ng mga islet antigens sa mga T cells.
Ito ay sumusulong sa unti-unting pagkawala ng β-cell, pagbabawas ng kapasidad ng paggawa ng insulin. Sa pagitan ng 8 at 12 linggo, ang pagkawasak ng cell-mediated ay tumindi, na humahantong sa lumalala na pamamaga ng islet.
Sa pamamagitan ng 12-20 linggo, maraming mga daga ang nagkakaroon ng labis na hyperglycemia, na minarkahan ang klinikal na pagsisimula ng diyabetis. Ang phase ng hyperglycemic ay sumasalamin sa malaking pagbawas sa β-cell, na nagreresulta sa kakulangan sa insulin at may kapansanan na glucose homeostasis.
Pinapayagan ng timeline na ito ang mga mananaliksik na pag -aralan ang natatanging mga phase ng sakit, pagpapagana ng mga target na interbensyon at mekanikal na pananaw. Halimbawa, ang mga diskarte sa pag-iwas ay maaaring masuri sa maagang insulitis, habang ang mga diskarte sa therapeutic ay naglalayong mapanatili ang pag-andar ng β-cell sa mga huling yugto.
Paano ang mga immune cells ay nagdudulot ng pamamaga ng islet sa mga daga ng NOD
Papel ng autoreactive CD4+ at CD8+ T cells
Ang pagkawasak ng mga β-cells sa mga daga ng NOD ay pangunahing hinihimok ng autoreactive T lymphocytes. Ang mga cell ng CD4+ Helper T ay nag-orkestra sa pag-atake ng immune sa pamamagitan ng paggawa ng mga nagpapaalab na cytokine tulad ng IFN-γ at IL-17, na nagpapalakas ng lokal na pamamaga at kumalap ng mga karagdagang immune cells. Ang mga helper T cells na ito ay nagbibigay din ng mga kinakailangang signal sa cytotoxic CD8+ T cells, na direktang kinikilala at pinapatay ang mga β-cells sa pamamagitan ng perforin at paglabas ng granzyme.
Ang interplay sa pagitan ng mga T cell subset na ito ay mahalaga para sa proseso ng autoimmune, na nag -aalok ng mga target para sa mga immunomodulatory therapy. Ang mga regulasyon na T cells (Tregs), na karaniwang pinipigilan ang aktibidad ng autoreactive T cell, ay functionally na may kapansanan sa mga daga ng NOD, na nag-aambag sa hindi napigilan na pagkawasak ng β-cell.
Mga kontribusyon mula sa mga cell ng B, mga cell ng dendritik, at mga likas na signal ng immune
Higit pa sa mga cell ng T, ang mga cell ng B ay nag -aambag sa pamamagitan ng paglalahad ng mga antigens sa mga cell ng T at paggawa ng mga autoantibodies na nagta -target ng mga islet antigens tulad ng insulin at glutamic acid decarboxylase (GAD). Ang mga autoantibodies na ito ay nagsisilbing mahalagang biomarker ng pag -unlad ng sakit sa parehong mga daga at tao.
Ang mga Dendritic cells (DC) ay kumikilos bilang mga pangunahing selula ng antigen-presenting, na nakakakuha ng mga peptides na nagmula sa islet at pag-activate ng mga nait na T cells sa pancreatic lymph node. Ang katayuan ng pagkahinog at cytokine milieu ng DCS ay kritikal na nakakaimpluwensya sa balanse sa pagitan ng pag -activate ng immune at pagpapaubaya.
Ang mga likas na immune signal, kabilang ang pagpapalabas ng mga proinflamatikong cytokine (EG, IL-1β, TNF-α) at pakikipag-ugnayan ng mga receptor ng pagkilala sa pattern tulad ng mga receptor na tulad ng toll (TLR), karagdagang pagpapalakas ng pamamaga ng islet. Ang mga likas na landas na ito ay maaaring ma -trigger ng cellular stress o mga kadahilanan sa kapaligiran, na nag -uugnay sa likas na kaligtasan sa sakit sa pagsisimula at pagpapatuloy ng autoimmune diabetes.
Sama -sama, ang mga sangkap na immune na ito ay lumikha ng isang kumplikadong network na nagmamaneho ng T1D pathogenesis sa mga daga ng NOD.
Mga pang -eksperimentong pagbabasa sa mga pag -aaral ng mouse ng NOD
Pagsubaybay sa glucose at mga threshold
Sa mga eksperimento sa mouse mouse, ang pag -aayuno at random na antas ng glucose sa dugo ay karaniwang mga hakbang upang masuri ang pagsisimula ng diyabetis. Ang mga threshold ay karaniwang ginagamit ay:
Pag -aayuno ng Glucose> 250 mg/dl (humigit -kumulang na 13.9 mmol/l)
Random Glucose> 300 mg/dl (humigit -kumulang 16.7 mmol/l)
Ang madalas na pagsubaybay sa glucose ay nagbibigay -daan sa mga mananaliksik na subaybayan ang pag -unlad ng sakit at suriin ang therapeutic efficacy. Ang patuloy na mga teknolohiya ng pagsubaybay sa glucose (CGM) na inangkop para sa maliliit na hayop ay nagbibigay ng mas detalyadong mga profile ng metabolic.
Kasaysayan at immune phenotyping
Ang pagsusuri sa kasaysayan ay nananatiling isang pamantayang ginto upang masuri ang patolohiya ng pancreatic. Ang pagmamarka ng insulitis ay tinutukoy ang antas ng paglusot ng immune cell sa mga islet, mula sa peri-insulitis (mga immune cells sa paligid ng mga islet) hanggang sa malubhang insulitis (siksik na paglusot at pagkawasak ng β-cell).
Ang immune phenotyping gamit ang daloy ng cytometry ay nagbibigay -daan sa tumpak na pagkakakilanlan ng mga immune subset na kasangkot sa sakit, kabilang ang mga autoreactive T cells, B cells, dendritic cells, at mga populasyon ng regulasyon. Ang pagsasama -sama ng phenotyping na may functional assays tulad ng cytokine profiling at paglaganap ng mga assays ay nagbibigay ng komprehensibong pananaw sa immune landscape.
Ang mga pamamaraan na ito ay nagsisiguro ng matatag na pagsusuri ng mga kandidato ng kandidato na nagta-target ng immune modulation at β-cell pangangalaga.
Lakas at mga limitasyon ng modelo ng NOD sa pagsasaliksik sa pagsasalin
Ano ang mga daga ng NOD na tumpak na muling mag -uli
Ang mga daga ng NOD ay epektibong modelo ng autoimmune na likas na katangian ng T1D, kabilang ang pagkamaramdamin ng genetic, pagkawasak ng immune-mediated β-cell, at pag-unlad mula sa insulitis hanggang sa hyperglycemia. Ang kusang sakit na pagsisimula nang walang panlabas na induction ay nagbibigay ng isang konteksto na may kaugnayan sa physiologically para sa pagsubok ng mga immunotherapies, bakuna, at mga diskarte sa pagbabagong-buhay ng β-cell.
Bukod dito, ang modelo ay naging instrumento sa pag -alis ng mga kritikal na landas sa pagkasira ng T cell tolerance, regulasyon ng cell dysfunction, at pagtatanghal ng antigen, na nag -aambag nang malaki sa aming kasalukuyang pag -unawa sa pathogenesis ng T1D.
Kilalang mga limitasyon
Gayunpaman, may mga limitasyon na dapat isaalang -alang. Ang ilang mga landas sa regulasyon ng immune at mga profile ng cytokine ay naiiba sa pagitan ng mga daga ng NOD at mga pasyente ng tao. Halimbawa, ang katanyagan ng ilang mga T cell subset at ang papel ng likas na kaligtasan sa sakit ay maaaring hindi ganap na tumutugma sa sakit ng tao.
Ang mabilis na pagsisimula ng sakit at mataas na saklaw sa mga daga ng mga daga na kaibahan sa madalas na mas mabagal at mas variable na pag -unlad sa mga tao. Bilang karagdagan, ang mga pagkakaiba sa kapaligiran at microbiome ay nakakaapekto sa pagtagos ng sakit sa modelo.
Samakatuwid, ang mga resulta mula sa mga pag -aaral ng mouse mouse ay dapat isama sa data ng klinikal na tao at mga pantulong na modelo upang mapatunayan ang mga natuklasan.
Mga praktikal na tip para sa pagbibigay kahulugan sa mga resulta ng preclinical
Kapag ginagamit ang modelo ng NOD, ang pare -pareho na mga pang -eksperimentong protocol at mga kontrol ay mahalaga para sa muling paggawa. Dapat bigyang kahulugan ng mga mananaliksik ang immune phenotyping at histological data na may pag -unawa sa mga natatanging katangian ng modelo.
Ang mga preclinical na natuklasan ay dapat na corroborated na may immune profiling ng tao upang mapahusay ang potensyal na translational. Ang pagpili ng naaangkop na mga endpoints at pagsasama -sama ng maraming mga pagbabasa (glucose, histology, immune assays) ay nagpapalakas ng mga konklusyon tungkol sa therapeutic efficacy.
Konklusyon
Ang modelo ng T1D na gumagamit ng mga daga ng NOD ay nananatiling isang pundasyon ng pananaliksik sa autoimmune diabetes. Ang kakayahang magparami ng mga kritikal na aspeto ng sakit ng tao ay nag -aalok ng mahalagang pananaw sa pathogenesis at isang maaasahang platform para sa preclinical na pagsubok sa gamot. Ang kadalubhasaan ni Hkeybio sa pamamahala at pagkilala sa modelo ng NOD ay nagsisiguro na ang mga kliyente ay tumatanggap ng de-kalidad na data, maaaring muling mabuo upang mapabilis ang pag-unlad ng therapeutic ng T1D.
Habang kinikilala ang mga limitasyon ng modelo, ang pagsasama ng mga pag -aaral ng mouse ng NOD na may klinikal na pananaliksik ay nagtataguyod ng isang komprehensibong diskarte sa paglaban sa T1D. Para sa karagdagang impormasyon tungkol sa kung paano maaaring suportahan ng HKEYBIO ang iyong autoimmune diabetes na pananaliksik na may mga dalubhasang modelo ng mouse ng NOD, mangyaring Makipag -ugnay sa amin ngayon.
