ການທໍາລາຍ Beta-cell ແມ່ນລັກສະນະກໍານົດຂອງ ພະຍາດເບົາຫວານປະເພດ 1 (T1D) , ບ່ອນທີ່ລະບົບພູມຕ້ານທານຂອງຮ່າງກາຍເລືອກເປົ້າຫມາຍແລະທໍາລາຍຈຸລັງທີ່ຜະລິດ insulin ໃນ pancreas. ຄວາມເຂົ້າໃຈກ່ຽວກັບຂະບວນການທີ່ຢູ່ເບື້ອງຫລັງ autoimmunity T-cell-mediated ນີ້ແມ່ນສໍາຄັນສໍາລັບການພັດທະນາການປິ່ນປົວທີ່ມີປະສິດຕິຜົນເພື່ອຢຸດຫຼືກັບຄືນຄວາມຄືບຫນ້າຂອງພະຍາດ. ຢູ່ Hkeybio, ພວກເຮົາໃຊ້ຮູບແບບພະຍາດ autoimmune ຂັ້ນສູງເພື່ອສະຫນັບສະຫນູນການຄົ້ນຄວ້າກ່ຽວກັບກົນໄກການທໍາລາຍຈຸລັງແລະໂມເລກຸນຂອງ beta-cell, ເຮັດໃຫ້ການພັດທະນາຂອງການປິ່ນປົວຮຸ່ນຕໍ່ໄປສໍາລັບ T1D.
ການທໍາລາຍ Beta-Cell ຫມາຍຄວາມວ່າແນວໃດໃນພະຍາດເບົາຫວານປະເພດ 1?
ການກໍານົດຈຸດສິ້ນສຸດແລະຜົນສະທ້ອນທາງດ້ານຄລີນິກ
ການທໍາລາຍ Beta-cell ຫມາຍເຖິງການສູນເສຍທີ່ກ້າວຫນ້າຂອງຈຸລັງທີ່ຜະລິດ insulin ທີ່ເປັນປະໂຫຍດພາຍໃນຫມູ່ເກາະ pancreatic ຂອງ Langerhans. ຈຸລັງβເຫຼົ່ານີ້ມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການຮັກສາ homeostasis ຂອງ glucose ໃນເລືອດໂດຍການ secreting insulin ໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ລະດັບ glucose ເພີ່ມຂຶ້ນ.
ໃນ T1D, ຄວາມເສຍຫາຍຂອງລະບົບພູມຕ້ານທານຕໍ່ຈຸລັງ beta ນໍາໄປສູ່ການຂາດ insulin, ເຊິ່ງສະແດງອອກທາງຄລີນິກເປັນ hyperglycemia - ລະດັບນໍ້າຕານໃນເລືອດສູງ. ຖ້າບໍ່ມີອິນຊູລິນພຽງພໍ, ນ້ ຳ ຕານບໍ່ສາມາດເຂົ້າໄປໃນຈຸລັງຢ່າງມີປະສິດທິພາບໃນການເຜົາຜະຫລານພະລັງງານ, ເຊິ່ງກໍ່ໃຫ້ເກີດອາການຕ່າງໆເຊັ່ນ: ຫິວນໍ້າ, ຍ່ຽວເລື້ອຍໆ, ເມື່ອຍລ້າ, ແລະການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກ.
ສິ່ງສໍາຄັນ, ການວິນິດໄສທາງຄລີນິກຂອງ T1D ມັກຈະເກີດຂື້ນໃນເວລາທີ່ປະມານ 70-80% ຂອງມະຫາຊົນβ-cell ໄດ້ສູນເສຍ, ຊີ້ໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມຄືບຫນ້າຢ່າງງຽບໆຂອງການທໍາລາຍ beta-cell ກ່ອນທີ່ອາການຈະເກີດຂື້ນ. ນີ້ຊີ້ໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມຕ້ອງການທີ່ສໍາຄັນສໍາລັບການກວດພົບໄວແລະການແຊກແຊງການປິ່ນປົວເພື່ອຮັກສາຈຸລັງβ-cell ທີ່ຍັງເຫຼືອແລະປ້ອງກັນຫຼືຊັກຊ້າການເລີ່ມຕົ້ນຂອງພະຍາດ.
ກົນໄກຂອງເຊວລູລາທີ່ຢູ່ເບື້ອງຫຼັງການທຳລາຍເບຕ້າເຊລ: CD8+, CD4+ T Cells ແລະ ເສັ້ນທາງທີ່ເປັນພິດທາງໄຊໂຕ.
ກົນໄກ Cytotoxic ທີ່ສໍາຄັນ: Perforin/Granzyme, Fas-FasL, ແລະ Cytokines
ການໂຈມຕີທາງພູມຄຸ້ມກັນຂອງຈຸລັງ β-cell ແມ່ນຖືກຈັດລຽງເປັນຕົ້ນຕໍໂດຍຈຸລັງ T ທີ່ມີປະຕິກິລິຍາອັດຕະໂນມັດ, ໂດຍສະເພາະ CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs) ແລະ CD4+ helper T cells. CD8+ T cells ໄກ່ເກ່ຍການຂ້າ β-cell ໂດຍກົງຜ່ານຫຼາຍເສັ້ນທາງ:
Perforin/Granzyme Pathway: CTLs ປ່ອຍ perforin, ໂປຣຕີນທີ່ສ້າງຮູຂຸມຂົນ, ເຊິ່ງສ້າງຊ່ອງທາງໃນເຍື່ອβ-cell. ໂດຍຜ່ານຮູຂຸມຂົນເຫຼົ່ານີ້, granzymes - serine proteases - ເຂົ້າໄປໃນແລະເຮັດໃຫ້ເກີດ apoptosis, ຫຼືການເສຍຊີວິດຂອງຈຸລັງທີ່ມີໂຄງການ.
ການໂຕ້ຕອບ Fas-FasL: receptor Fas ໃນ β-cells ຜູກມັດກັບ Fas ligand (FasL) ສະແດງອອກໃນ T ຈຸລັງ, ກະຕຸ້ນສັນຍານການຕາຍຂອງ intracellular ສູງສຸດໃນ apoptosis.
ນອກເຫນືອໄປຈາກເສັ້ນທາງ cytotoxic ເຫຼົ່ານີ້, ຈຸລັງ CD4+ T ປະກອບສ່ວນໂດຍ secreting cytokines ສົ່ງເສີມການອັກເສບເຊັ່ນ interferon-gamma (IFN-γ), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), ແລະ interleukin-1 beta (IL-1β). cytokines ເຫຼົ່ານີ້ເຮັດໃຫ້ເກີດຄວາມຜິດປົກກະຕິໃນການເຮັດວຽກຂອງ β-cell, ຂັດຂວາງຄວາມລັບຂອງ insulin, ແລະ sensitize β-cells ໃນການຂ້າພູມຕ້ານທານ.
ຍິ່ງໄປກວ່ານັ້ນ, cytokines ເຫຼົ່ານີ້ສາມາດເຮັດໃຫ້ເກີດຄວາມກົດດັນຂອງ endoplasmic reticulum (ER) ພາຍໃນຈຸລັງβ, ເຮັດໃຫ້ຄວາມເສຍຫາຍຕໍ່ການຢູ່ລອດແລະການເຮັດວຽກຂອງມັນຕື່ມອີກ. ການໂຈມຕີພູມຕ້ານທານທີ່ຫຼາກຫຼາຍນີ້ບໍ່ພຽງແຕ່ທໍາລາຍເຊລβ, ແຕ່ຍັງ disrupts microenvironment ເກາະ, perpetuating ການອັກເສບ.
ຫຼັກຖານຈາກ Knockout ແລະການສຶກສາການຖ່າຍທອດການຮັບຮອງເອົາ
ແບບຈໍາລອງການທົດລອງແມ່ນບໍ່ມີຄ່າສໍາລັບການອະທິບາຍກົນໄກເຫຼົ່ານີ້. ໜູ Knockout ຂາດ perforin ຫຼື Fas ສະແດງໃຫ້ເຫັນການຊັກຊ້າຫຼືຫຼຸດຜ່ອນການເກີດພະຍາດເບົາຫວານ, ເນັ້ນຫນັກເຖິງບົດບາດຂອງພວກເຂົາໃນການທໍາລາຍβ-cell. ການທົດລອງການໂອນການຮັບຮອງເອົາ, ບ່ອນທີ່ຈຸລັງ T autoreactive ຖືກໂອນເຂົ້າໄປໃນຜູ້ຮັບ immunodeficient, replicate ການທໍາລາຍ beta-cell ແລະພະຍາດເບົາຫວານ, ຢືນຢັນບົດບາດສູນກາງຂອງ T cells.
ຮູບແບບດັ່ງກ່າວຍັງຊີ້ໃຫ້ເຫັນເຖິງບົດບາດການຮ່ວມມືຂອງ CD4+ ແລະ CD8+ T cells, ເນື່ອງຈາກວ່າການຍົກຍ້າຍຂອງປະຊາກອນຢ່າງດຽວມັກຈະເຮັດໃຫ້ເກີດພະຍາດເບົາບາງຫຼືຊັກຊ້າ. ການຄົ້ນພົບເຫຼົ່ານີ້ເນັ້ນຫນັກເຖິງຄວາມສັບສົນຂອງການຕອບສະຫນອງ autoimmune ໃນ T1D ແລະແຈ້ງການອອກແບບຂອງການປິ່ນປົວດ້ວຍພູມຕ້ານທານ.
Autoantigens ແລະ Antigen-Specific T Cell ຕອບສະ
Autoantigens ທົ່ວໄປທີ່ຖືກເປົ້າຫມາຍໂດຍ T Cells
T-cell-mediated autoimmunity ຮຽກຮ້ອງໃຫ້ມີການຮັບຮູ້ antigens β-cell ສະເພາະ. autoantigens ຫຼາຍຊະນິດໄດ້ຖືກລະບຸວ່າເປັນເປົ້າຫມາຍໃນ T1D:
Insulin ແລະ Proinsulin: Insulin ຕົວຂອງມັນເອງເປັນ autoantigen ທີ່ສໍາຄັນ, ມີ autoreactive T ຈຸລັງຮັບຮູ້ insulin peptides.
Glutamic Acid Decarboxylase 65 (GAD65): ເປັນ enzyme ທີ່ສໍາຄັນໃນການສັງເຄາະ neurotransmitter, GAD65 ຍັງເປັນ autoantigen ທີ່ໂດດເດັ່ນ.
Islet-Specific Glucose-6-Phosphatase Catalytic Subunit-Related Protein (IGRP): ແອນຕິເຈນ β-cell ອີກອັນໜຶ່ງທີ່ຮັບຮູ້ໂດຍ autoreactive T cells.
autoantibodies ມຸ້ງຕ້ານ antigens ເຫຼົ່ານີ້ມັກຈະເປັນພະຍາດທາງຄລີນິກໂດຍເດືອນຫຼືຫຼາຍປີ, ຮັບໃຊ້ເປັນຕົວຊີ້ບອກທາງຊີວະພາບທີ່ສໍາຄັນ.
ເຕັກນິກການກວດພົບ Antigen-Specific T Cells
ການກວດຫາແລະລັກສະນະຂອງຈຸລັງ T ສະເພາະ antigen ເປັນສິ່ງຈໍາເປັນສໍາລັບການເຂົ້າໃຈກົນໄກຂອງພະຍາດແລະການປະເມີນຜົນການຕອບສະຫນອງການປິ່ນປົວ. ເຕັກນິກທີ່ຊັບຊ້ອນຫຼາຍແມ່ນນຳໃຊ້:
Tetramer Staining: MHC-peptide tetramers ຜູກມັດໂດຍສະເພາະກັບ receptors T cell ຮັບຮູ້ antigen ໂດຍສະເພາະ, ອະນຸຍາດໃຫ້ການກໍານົດທີ່ຊັດເຈນໂດຍ flow cytometry.
ELISpot Assays: ວັດແທກຄວາມຖີ່ຂອງ T cells secreting cytokines (eg, IFN-γ) ໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ antigens ສະເພາະ, ສະຫນອງການປະເມີນການເຮັດວຽກ.
ຄວາມກ້າວຫນ້າໃນການຈັດລໍາດັບ RNA ເຊນດຽວແລະ cytometry ມະຫາຊົນເພີ່ມເຕີມເຮັດໃຫ້ profileing ເລິກຂອງຈຸລັງ T autoreactive, ເປີດເຜີຍ phenotypic ແລະການທໍາງານຂອງ heterogeneity ທີ່ມີອິດທິພົນຕໍ່ຄວາມຄືບຫນ້າຂອງພະຍາດແລະການຕອບສະຫນອງການປິ່ນປົວ.
ສະພາບແວດລ້ອມຈຸນລະພາກຂອງພູມຕ້ານທານ ແລະຄວາມອ່ອນໄຫວຕໍ່ກັບເບຕ້າ
ຄວາມຄຽດຂອງເບຕ້າ-ເຊລ, ການນຳສະເໜີແອນຕິເຈນ ແລະ Cytokine Milieu
ສະພາບແວດລ້ອມພູມຕ້ານທານທ້ອງຖິ່ນພາຍໃນຫມູ່ເກາະ pancreatic ມີອິດທິພົນຢ່າງຫຼວງຫຼາຍຕໍ່ຄວາມອ່ອນແອຂອງຈຸລັງβ. ເຊລ β-cells ທີ່ມີຄວາມກົດດັນປັບປຸງໂມເລກຸນຊັ້ນ I ຂອງ histocompatibility complex (MHC) ທີ່ສໍາຄັນແລະສັນຍານການກະຕຸ້ນຮ່ວມກັນ, ປັບປຸງການນໍາສະເຫນີ antigen ກັບ CD8+ T cells.
cytokine milieu—ອຸດົມໄປດ້ວຍ IFN-γ, IL-1β, ແລະ TNF-α—ຂະຫຍາຍການອັກເສບ ແລະຂັດຂວາງການເຮັດວຽກຂອງ β-cell, ສົ່ງເສີມ apoptosis. ການຕອບສະຫນອງຄວາມກົດດັນຂອງເຊນ, ລວມທັງຄວາມກົດດັນ ER ແລະຄວາມກົດດັນ oxidative, ເພີ່ມເຕີມ sensitize β-cells ການໂຈມຕີພູມຕ້ານທານ.
ຫຼັກຖານທີ່ພົ້ນເດັ່ນຂື້ນຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າຕົວກະຕຸ້ນການເຜົາຜະຫລານອາຫານ, ເຊັ່ນ glucose ສູງຫຼືອາຊິດໄຂມັນຟຣີ, ອາດຈະເຮັດໃຫ້ຄວາມອ່ອນໄຫວຕໍ່ກັບ β-cell, ການເຊື່ອມໂຍງປັດໃຈສິ່ງແວດລ້ອມໄປສູ່ການເກີດພະຍາດ autoimmune.
Heterogeneity Beta-Cell: ຄວາມອ່ອນໄຫວທີ່ແຕກຕ່າງ
ການສຶກສາທີ່ຜ່ານມາເປີດເຜີຍວ່າຈຸລັງ β-cell ມີຄວາມແຕກຕ່າງກັນ, ມີ subpopulations ແຕກຕ່າງກັນໃນໂປຣໄຟລ໌ການສະແດງອອກຂອງ gene ແລະຄວາມຕ້ານທານຕໍ່ການທໍາລາຍຂອງພູມຕ້ານທານ. ເຊລ β-ບາງອັນສະແດງວິທີການປັບຄວາມຄຽດທີ່ໃຫ້ການປົກປ້ອງທີ່ກ່ຽວຂ້ອງ ເຊັ່ນ: ຄວາມອາດສາມາດຂອງສານຕ້ານອະນຸມູນອິດສະລະ ຫຼືການປຸງແຕ່ງແອນຕິເຈນທີ່ປ່ຽນແປງ.
ຄວາມເຂົ້າໃຈກ່ຽວກັບຄວາມເສີຍເມີຍນີ້ເປີດຫົນທາງໃຫມ່ເພື່ອຮັກສາມະຫາຊົນ β-cell ໂດຍການກໍາຫນົດເປົ້າຫມາຍ subpopulations ທີ່ທົນທານຕໍ່ຫຼື modulating ເສັ້ນທາງຕອບສະຫນອງຄວາມກົດດັນເພື່ອປັບປຸງການຢູ່ລອດໃນລະຫວ່າງການໂຈມຕີ autoimmune.
ຜົນສະທ້ອນສໍາລັບການປິ່ນປົວ: ບ່ອນທີ່ຈະເປົ້າຫມາຍການໂຈມຕີຂອງພູມຕ້ານທານ
ວັກຊີນ Tolerogenic ແລະ Antigen-Specific Tolerance
ຍຸດທະສາດການປິ່ນປົວເພີ່ມຂຶ້ນສຸມໃສ່ການຟື້ນຟູຄວາມທົນທານຂອງພູມຕ້ານທານໂດຍສະເພາະຕໍ່ກັບ antigens β-cell, ຫຼຸດຜ່ອນການສະກັດກັ້ນລະບົບພູມຕ້ານທານ. ວັກຊີນ Tolerogenic ມີຈຸດປະສົງເພື່ອສຶກສາລະບົບພູມຕ້ານທານຄືນໃຫມ່ໂດຍການສົ່ງເສີມ T cells ທີ່ມີການຄວບຄຸມຫຼືອາການແພ້ໃນ T cells autoreactive.
ວິທີການສະເພາະຂອງ Antigen ປະກອບມີການບໍລິຫານຂອງ insulin peptides ຫຼືສູດ GAD65 ເພື່ອກະຕຸ້ນຄວາມທົນທານແລະປ້ອງກັນການທໍາລາຍβ-cell ຕື່ມອີກ. ຍຸດທະສາດດັ່ງກ່າວໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນຄໍາສັນຍາໃນຮູບແບບ preclinical ແລະການທົດລອງທາງດ້ານການຊ່ວຍເບື້ອງຕົ້ນ.
T Cell Modulation Strategies
ການດັດແປງທາງດ້ານການຢາຂອງຈຸລັງ T, ລວມທັງຕົວຍັບຍັ້ງຈຸດກວດກາ, ຕົວສະກັດກັ້ນ costimulatory, ແລະຕົວຍັບຍັ້ງສັນຍານ cytokine, ເປັນຕົວແທນຂອງເສັ້ນທາງທີ່ດີ. ວິທີການເຫຼົ່ານີ້ຊອກຫາວິທີເຮັດໃຫ້ກິດຈະກໍາ T cell ຫຼຸດລົງໃນຂະນະທີ່ຮັກສາຄວາມສາມາດຂອງພູມຕ້ານທານທົ່ວໄປ.
ການປິ່ນປົວແບບປະສົມປະສານທີ່ແນໃສ່ເສັ້ນທາງພູມຕ້ານທານຫຼາຍອັນພ້ອມກັບຕົວແທນທີ່ສົ່ງເສີມການເກີດໃຫມ່ຫຼືການປົກປ້ອງ β-cell ກໍາລັງປະກົດຕົວເປັນຮູບສັນຍາລັກການປິ່ນປົວທີ່ໂດດເດັ່ນ.
ສະຫຼຸບ
ຄວາມເຂົ້າໃຈການທໍາລາຍ beta-cell ຜ່ານເລນຂອງ T-cell-mediated autoimmunity ແມ່ນສໍາຄັນສໍາລັບການກ້າວຫນ້າການປິ່ນປົວພະຍາດເບົາຫວານປະເພດ 1. ຄວາມຊ່ຽວຊານຂອງ Hkeybio ໃນແບບຈໍາລອງພະຍາດ autoimmune ຊ່ວຍໃຫ້ການຂຸດຄົ້ນລາຍລະອຽດຂອງກົນໄກເຫຼົ່ານີ້, ສະຫນອງຂໍ້ມູນ preclinical ທີ່ຈໍາເປັນເພື່ອສະຫນັບສະຫນູນການພັດທະນາການປິ່ນປົວແບບໃຫມ່.
ໂດຍ unraveling ເສັ້ນທາງ cellular ແລະການຕອບສະຫນອງ antigen ສະເພາະທີ່ຂັບການສູນເສຍβ-cell, ນັກຄົ້ນຄວ້າສາມາດອອກແບບການປິ່ນປົວເປົ້າຫມາຍທີ່ປ້ອງກັນຫຼື reverse ຂະບວນການຂອງພະຍາດ. ສໍາລັບຂໍ້ມູນເພີ່ມເຕີມກ່ຽວກັບວິທີການ Hkeybio ສາມາດຊ່ວຍການຄົ້ນຄວ້າຂອງທ່ານດ້ວຍຕົວແບບ autoimmune ທີ່ທັນສະໄຫມ, ກະລຸນາ ຕິດຕໍ່ພວກເຮົາ.
