تخریب سلول های بتا یک ویژگی تعیین کننده از دیابت نوع 1 (T1D) ، جایی که سیستم ایمنی بدن بدن به طور انتخابی سلولهای تولید کننده انسولین را در لوزالمعده هدف قرار داده و از بین می برد. دانستن فرآیندهای موجود در این خود ایمنی با واسطه سلول T برای توسعه درمان های مؤثر برای متوقف کردن یا پیشرفت بیماری معکوس بسیار مهم است. در Hkeybio ، ما از مدل های پیشرفته بیماری خود ایمنی برای پشتیبانی از تحقیقات در مورد مکانیسم های سلولی و مولکولی تخریب سلول های بتا استفاده می کنیم و امکان توسعه روشهای درمانی نسل بعدی برای T1D را فراهم می کند.
تخریب بتا سلول در دیابت نوع 1 به چه معنی است؟
تعریف نقطه پایانی و پیامدهای بالینی
تخریب سلول های بتا به از دست دادن تدریجی سلولهای تولید کننده انسولین در جزایر لوزالمعده لانگره ها اشاره دارد. این سلول های β با ترشح انسولین در پاسخ به افزایش سطح گلوکز ، نقش اساسی در حفظ هموستاز قند خون دارند.
در T1D ، آسیب واسطه ایمنی به سلولهای β منجر به کمبود انسولین می شود ، که از نظر بالینی به عنوان قند خون-افزایش سطح قند خون-افزایش می یابد. بدون انسولین کافی ، گلوکز نمی تواند به طور مؤثر سلول ها را برای متابولیسم انرژی وارد کند و در نتیجه علائمی مانند افزایش تشنگی ، ادرار مکرر ، خستگی و کاهش وزن ایجاد می شود.
نکته مهم این است که تشخیص بالینی T1D معمولاً زمانی اتفاق می افتد که تقریباً 70-80 ٪ از توده سلول β از بین بروند ، و پیشرفت ساکت تخریب بتا سلول را قبل از ظهور بیماری علامت دار برجسته می کند. این امر حاکی از نیاز اساسی به تشخیص زودرس و مداخله درمانی برای حفظ سلولهای β باقی مانده و جلوگیری یا تأخیر در شروع بیماری است.
مکانیسم های سلولی در پشت تخریب بتا سلول: سلولهای CD8 ، CD4+ T و مسیرهای سمیت سلولی
مکانیسم های سیتوتوکسیک کلیدی: پرفورین/گرانزیم ، FAS-FASL و سیتوکین ها
حمله ایمنی به سلولهای β در درجه اول توسط سلولهای T autoreactive ، به ویژه لنفوسیتهای T سمیت سمی CD8+ (CTL) و سلولهای T یاور CD4+ انجام می شود. سلولهای CD8+ T واسطه کشتار مستقیم سلول β از طریق چندین مسیر:
مسیر Perforin/Granzyme: CTLs Perforin ، یک پروتئین منافذ تشکیل دهنده ، که کانالهایی را در غشای سلول β ایجاد می کند. از طریق این منافذ ، گرانزیم ها - پروتئازهای سس - آپوپتوز را وارد و تحریک می کنند یا مرگ سلولی برنامه ریزی شده.
تعامل FAS-FASL: گیرنده FAS روی سلول های β به لیگاند FAS (FASL) بیان شده بر روی سلولهای T متصل می شود و سیگنال های مرگ داخل سلولی را فعال می کند که در آپوپتوز به اوج می رسد.
علاوه بر این مسیرهای سمیت سلولی ، سلولهای CD4+ T با ترشح سیتوکین های التهابی مانند اینترفرون گاما (IFN-γ) ، فاکتور نکروز تومور-آلفا (TNF-α) و بتا اینترلوکین -1 (IL-1β) کمک می کنند. این سایتوکاین ها باعث اختلال عملکرد سلول β ، اختلال در ترشح انسولین می شوند و سلول های β را به کشتار با واسطه ایمنی حساس می کنند.
علاوه بر این ، این سایتوکاین ها می توانند استرس آندوپلاسمی (ER) را در سلول های β ایجاد کنند و بیشتر بقا و عملکرد آنها را مختل کنند. این حمله ایمنی چند جانبه نه تنها سلولهای β را از بین می برد بلکه ریز محیط زیست جزایر را مختل می کند و التهاب را تحریک می کند.
شواهدی از مطالعات حذفی و انتقال فرزندخواندگی
مدل های آزمایشی برای روشن کردن این مکانیسم ها بسیار ارزشمند بوده اند. موش های حذفی کمبود در پرفورین یا FA نشان می دهند که بروز دیابت با تأخیر یا کاهش یافته است ، و نقش آنها را در تخریب سلول β تأکید می کند. آزمایش های انتقال فرزندخوانده ، که در آن سلولهای T اتوراتیو به گیرندگان نقص ایمنی منتقل می شوند ، تخریب سلول β و دیابت را تکرار می کنند و نقش اصلی سلولهای T را تأیید می کنند.
چنین مدلهایی همچنین نقش تعاونی سلولهای CD4+ و CD8+ T را برجسته می کنند ، زیرا انتقال هر یک از جمعیت به تنهایی اغلب منجر به بیماری خفیف تر یا تاخیر می شود. این یافته ها بر پیچیدگی پاسخ خود ایمنی در T1D تأکید می کند و از طراحی روشهای درمانی ایمنی مطلع می شود.
پاسخهای سلولهای T خاص آنتی ژن و آنتی ژن
آنتی ژن های متداول که توسط سلولهای T هدف قرار گرفته اند
خود ایمنی سلول T واسطه نیاز به شناخت آنتی ژن های خاص سلول β دارد. چندین آنتیژن به عنوان هدف در T1D مشخص شده است:
انسولین و پروینسولین: انسولین خود یک اتوآنژن اصلی است ، با سلولهای T اتوراکتور که پپتیدهای انسولین را تشخیص می دهند.
اسید گلوتامیک دکربوکسیلاز 65 (GAD65): یک آنزیم کلیدی در سنتز انتقال دهنده عصبی ، GAD65 همچنین یک اتوآنتیژن برجسته است.
پروتئین مربوط به زیر واحد کاتالیزوری گلوکز-6 فسفاتاز خاص جزایر (IGRP): یکی دیگر از آنتی ژن های β β که توسط سلولهای T اتوراکتور شناخته می شود.
آنتی بادی های مربوط به این آنتی ژن ها اغلب در ماه ها یا سالها از بیماری بالینی پیش می روند و به عنوان نشانگرهای مهم پیش بینی کننده خدمت می کنند.
تکنیک هایی برای تشخیص سلولهای T خاص آنتی ژن
تشخیص و توصیف سلولهای T خاص آنتی ژن برای درک مکانیسم های بیماری و ارزیابی پاسخ های درمانی ضروری است. چندین تکنیک پیشرفته استفاده می شود:
رنگ آمیزی تترامر: تترامرهای MHC-پپتید به طور خاص به گیرنده های سلول T که یک آنتی ژن خاص را می شناسند متصل می شوند و امکان شناسایی دقیق توسط فلوسیتومتری جریان را فراهم می کنند.
سنجش ELISPOT: فرکانس سلولهای T ترشح سیتوکین ها (به عنوان مثال ، IFN-γ) را در پاسخ به آنتی ژن های خاص اندازه گیری می کند و ارزیابی عملکردی را ارائه می دهد.
پیشرفت در توالی RNA تک سلولی و فلوسیتومتری جرم بیشتر باعث می شود که پروفایل عمیق سلولهای T اتوراکتور را نشان دهد ، ناهمگونی فنوتیپی و عملکردی را نشان می دهد که بر پیشرفت بیماری و پاسخ درمانی تأثیر می گذارد.
ریز محیط زیست و حساسیت به بتا سلول
استرس سلول بتا ، ارائه آنتی ژن و محیط سیتوکین
محیط ایمنی محلی در جزایر لوزالمعده به طور قابل توجهی آسیب پذیری سلول β را تحت تأثیر قرار می دهد. سلولهای β استرس ، مولکول های اصلی سازگاری بافتی (MHC) کلاس I و سیگنال های تحریک آمیز را تنظیم می کنند و ارائه آنتی ژن به سلولهای CD8+ T را تقویت می کنند.
milieu سایتوکاین-غنی از IFN-γ ، IL-1β و TNF-α-التهاب را تقویت می کند و عملکرد سلول β را مختل می کند و آپوپتوز را ترویج می کند. پاسخ های استرس سلولی ، از جمله استرس ER و استرس اکسیداتیو ، سلولهای β را به حمله ایمنی بیشتر حساس می کنند.
شواهد در حال ظهور نشان می دهد که عوامل استرس زا متابولیک ، مانند گلوکز بالا یا اسیدهای چرب آزاد ، ممکن است حساسیت سلول β را تشدید کنند و عوامل محیطی را به پاتوژنز خود ایمنی پیوند دهند.
ناهمگونی بتا سلول: حساسیت دیفرانسیل
مطالعات اخیر نشان می دهد که سلولهای β ناهمگن هستند ، با زیرمجموعهای مختلف در پروفایل بیان ژن و مقاومت در برابر تخریب واسطه ایمنی متفاوت است. برخی از سلولهای β مسیرهای سازگار با استرس را نشان می دهند که حفاظت نسبی را به دست می آورند ، مانند افزایش ظرفیت آنتی اکسیدانی یا پردازش آنتی ژن تغییر یافته.
درک این ناهمگونی راه های جدیدی را برای حفظ توده سلولهای β با هدف قرار دادن زیرمجموعه های انعطاف پذیر یا تعدیل مسیرهای پاسخ به استرس برای بهبود بقا در هنگام حمله خود ایمنی باز می کند.
پیامدهای مربوط به درمان: از کجا می توان حمله ایمنی را هدف قرار داد
واکسن های مدارا و تحمل خاص آنتی ژن
استراتژی های درمانی به طور فزاینده ای بر بازگرداندن تحمل ایمنی به طور خاص نسبت به آنتی ژن های سلول β متمرکز شده و به حداقل رساندن سرکوب سیستم ایمنی سیستمیک. واکسن های تحمل زا با هدف تقویت مجدد سیستم ایمنی بدن با ترویج سلولهای T تنظیم کننده یا حساسیت در سلولهای T اتوراکتور.
رویکردهای خاص آنتی ژن شامل تجویز پپتیدهای انسولین یا فرمولاسیون GAD65 برای القای تحمل و جلوگیری از تخریب بیشتر سلول های β است. چنین استراتژی هایی در مدلهای بالینی و آزمایشات بالینی اولیه نوید نشان داده است.
استراتژی های مدولاسیون سلول T
مدولاسیون دارویی سلولهای T ، از جمله مهار کننده های ایست بازرسی ، مسدود کننده های تحریک کننده و مهار کننده های سیگنالینگ سیتوکین ، راه های امیدوارکننده را نشان می دهد. این رویکردها به دنبال تضعیف فعالیت سلولهای T اتوراتیو ضمن حفظ صلاحیت ایمنی کلی هستند.
روشهای درمانی ترکیبی که مسیرهای ایمنی متعدد را در کنار عوامل ترویج بازسازی سلول β یا محافظت از آنها هدف قرار می دهند ، به عنوان پارادایم های درمانی امیدوار کننده ظاهر می شوند.
پایان
درک تخریب سلول های بتا از طریق لنزهای خود ایمنی سلول T واسطه برای پیشبرد درمان دیابت نوع 1 محوری است. تخصص Hkeybio در مدل های بیماری خود ایمنی ، اکتشاف دقیق این مکانیسم ها را امکان پذیر می کند و داده های بالینی اساسی را برای پشتیبانی از توسعه درمانی جدید فراهم می کند.
محققان با پرده برداری از مسیرهای سلولی و پاسخهای خاص آنتی ژن که باعث از بین رفتن سلول β می شوند ، می توانند روشهای درمانی هدفمند را طراحی کنند که از پیشرفت بیماری جلوگیری یا معکوس می کند. برای اطلاعات بیشتر در مورد چگونگی HkeyBio می تواند به تحقیقات شما در مدل های خود ایمنی برش کمک کند ، لطفا با ما تماس بگیرید.
