ជំងឺទឹកនោមផ្អែមប្រភេទទី 1 (T1D) គឺជាជំងឺអូតូអ៊ុយមីនស្មុគ្រស្មាញដែលត្រូវបានកំណត់ដោយការបំផ្លាញប្រព័ន្ធភាពស៊ាំនៃកោសិកាបេតាដែលផលិតអាំងស៊ុយលីននៅក្នុងលំពែង។ ការយល់ដឹងអំពីយន្តការមូលដ្ឋាននៃ T1D គឺមានសារៈសំខាន់សម្រាប់ការអភិវឌ្ឍការព្យាបាលប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាព ហើយគំរូ T1D ដោយប្រើកណ្តុរដែលមិនធាត់ដោយសារជំងឺទឹកនោមផ្អែម (NOD) បានក្លាយជាឧបករណ៍ដែលមិនអាចខ្វះបានក្នុងការស្រាវជ្រាវបឋម។ នៅ Hkeybio ដែលជាអ្នកនាំមុខគេក្នុងគំរូជំងឺអូតូអ៊ុយមីន យើងប្រើប្រាស់កណ្តុរ NOD ដើម្បីជំរុញការយល់ដឹង និងការអភិវឌ្ឍន៍ការព្យាបាលនៅក្នុង T1D ដោយគាំទ្រអតិថិជនជាមួយនឹងទិន្នន័យ preclinical រឹងមាំ និងមានលក្ខណៈល្អ។
ហេតុអ្វីបានជាប្រើគំរូ NOD Mouse ក្នុងការស្រាវជ្រាវ T1D?
តើម៉ូដែល NOD Mouse តំណាងឱ្យអ្វី?
គំរូកណ្ដុរ NOD គឺជាប្រភេទហ្សែនដែលកំណត់ទុកជាមុនដែលបង្កើតជំងឺទឹកនោមផ្អែមអូតូអ៊ុយមីនដោយឯកឯងស្រដៀងនឹង T1D របស់មនុស្ស។ មិនដូចគំរូដែលបង្កឡើងទេ សត្វកណ្ដុរ NOD ធ្វើត្រាប់តាមការវិវត្តនៃជំងឺធម្មជាតិ ដោយផ្តល់នូវវេទិកាដ៏មានអានុភាពសម្រាប់សិក្សាកត្តាហ្សែន និងភាពស៊ាំដែលពាក់ព័ន្ធនឹងការបំផ្លាញកោសិកាβ។
ចំណុចខ្លាំងតែមួយគត់នៃគំរូ NOD ស្ថិតនៅក្នុងការចាប់ផ្តើមនៃជំងឺទឹកនោមផ្អែមដោយឯកឯងដោយមិនមានការបង្កើតសិប្បនិម្មិត ដែលធ្វើឱ្យវាក្លាយជាប្រព័ន្ធដែលពាក់ព័ន្ធខាងសរីរវិទ្យា។ គំរូនេះបង្កើតឡើងវិញដោយស្មោះត្រង់នូវលក្ខណៈពិសេស immunopathological ជាច្រើនដែលឃើញនៅក្នុងអ្នកជំងឺ រួមទាំងការជ្រៀតចូលកូនកោះលំពែងដែលបានជ្រើសរើស និងការផលិតអង្គបដិប្រាណ autoantibody ទិដ្ឋភាពដែលមានសារៈសំខាន់សម្រាប់ការវាយតម្លៃអន្តរាគមន៍ប្រលោមលោកដែលសំដៅទៅលើការកែប្រែភាពស៊ាំ។
សមត្ថភាពរបស់គំរូក្នុងការចម្លងលក្ខណៈសំខាន់ៗនៃ T1D របស់មនុស្ស រួមទាំងការរលាកអាំងស៊ុយលីន (ការរលាកនៃកូនកោះលំពែង) និង hyperglycemia ជាបន្តបន្ទាប់ ធ្វើឱ្យវាក្លាយជាមូលដ្ឋានគ្រឹះក្នុងការស្រាវជ្រាវជំងឺទឹកនោមផ្អែម។
លក្ខណៈហ្សែន និងភាពស៊ាំសំខាន់ៗរបស់កណ្តុរ NOD
ភាពងាយរងគ្រោះសំខាន់ Loci និងភាពខុសគ្នានៃការរួមភេទ
សត្វកណ្ដុរ NOD ផ្ទុកទីតាំងហ្សែនជាច្រើនដែលរួមចំណែកដល់ភាពងាយរងគ្រោះរបស់ពួកគេចំពោះ T1D ។ ក្នុងចំណោមហ្សែនទាំងនេះ ហ្សែនដែលស្មុគស្មាញ histocompatibility (MHC) ពិសេស H2^g7 haplotype ដើរតួយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការរៀបចំការឆ្លើយតបនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ។ កត្តាកំណត់ហ្សែនទាំងនេះមានឥទ្ធិពលលើការបង្ហាញអង់ទីហ្សែន ការធ្វើឱ្យកោសិកា T សកម្មដោយស្វ័យប្រវត្តិ និងយន្តការអត់ធ្មត់។
លើសពីនេះ អត្រាកើតជំងឺទឹកនោមផ្អែមគឺខ្ពស់គួរឱ្យកត់សម្គាល់ចំពោះសត្វកណ្តុរ NOD ភេទស្រី (ប្រហែល 70-80% នៅអាយុ 20 សប្តាហ៍) បើប្រៀបធៀបទៅនឹងបុរស (40-50% ដោយ 30 សប្តាហ៍)។ ភាពលំអៀងនៃការរួមភេទដ៏ច្បាស់លាស់នេះត្រូវបានសន្មតថាជាឥទ្ធិពលនៃអរម៉ូនលើការគ្រប់គ្រងប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ ជាមួយនឹងអរម៉ូនអ៊ឹស្ត្រូសែនជួយបង្កើនការឆ្លើយតបនៃកោសិកា T ដោយស្វ័យប្រវត្តិ។ ភាពខុសគ្នានៃភេទជាក់លាក់ទាំងនេះផ្តល់នូវការយល់ដឹងអំពីភាពងាយនឹងកើតជំងឺផ្សេងៗគ្នាដែលសង្កេតឃើញនៅក្នុងមនុស្ស និងអនុញ្ញាតឱ្យអ្នកស្រាវជ្រាវស្វែងរកយន្តការភាពស៊ាំទាក់ទងនឹងយេនឌ័រ។
ការយល់ដឹងអំពីកត្តាហ្សែន និងអរម៉ូនទាំងនេះជួយក្នុងការបំបែកអន្តរកម្មស្មុគស្មាញដែលជំរុញឱ្យមានជំងឺទឹកនោមផ្អែមអូតូអ៊ុយមីន ដែលអនុញ្ញាតឱ្យកំណត់អត្តសញ្ញាណគោលដៅព្យាបាលដែលមានសក្តានុពល។
តារាងពេលវេលាជំងឺធម្មតានៅក្នុងកណ្តុរ NOD
ការអភិវឌ្ឍន៍រោគសាស្ត្រនៅក្នុងសត្វកណ្ដុរ NOD ធ្វើតាមការកំណត់ពេលវេលាដែលអាចព្យាករណ៍បាន៖
ការរលាកអាំងស៊ុយលីនដំបូងចាប់ផ្តើមនៅអាយុពី 4 ទៅ 6 សប្តាហ៍ ដែលត្រូវបានកំណត់ដោយការជ្រៀតចូលនៃកោសិកាភាពស៊ាំចូលទៅក្នុងកូនកោះលំពែង។ ដំបៅដំបូងភាគច្រើនមាន macrophages និងកោសិកា dendritic ដែលបង្ហាញ antigens កូនកោះទៅកោសិកា T ។
នេះវិវត្តទៅជាការបាត់បង់កោសិកាបេតាបន្តិចម្តងៗ កាត់បន្ថយសមត្ថភាពផលិតអាំងស៊ុយលីន។ ចន្លោះពី 8 ទៅ 12 សប្តាហ៍ ការបំផ្លិចបំផ្លាញដែលសម្របសម្រួលដោយកោសិកា T កាន់តែខ្លាំង ដែលនាំឱ្យរលាកកូនកោះកាន់តែអាក្រក់ទៅៗ។
ត្រឹម 12-20 សប្តាហ៍ សត្វកណ្ដុរជាច្រើនវិវត្តន៍ទៅជាជំងឺលើសជាតិស្ករក្នុងឈាម ដែលបង្ហាញពីការចាប់ផ្តើមនៃជំងឺទឹកនោមផ្អែម។ ដំណាក់កាល hyperglycemic ឆ្លុះបញ្ចាំងពីការថយចុះដ៏ធំនៃកោសិកាβ-cell ដែលបណ្តាលឱ្យកង្វះអាំងស៊ុយលីននិងការថយចុះជាតិស្ករក្នុងឈាម។
ការកំណត់ពេលវេលានេះអនុញ្ញាតឱ្យអ្នកស្រាវជ្រាវសិក្សាពីដំណាក់កាលផ្សេងៗគ្នានៃជំងឺ ដោយអនុញ្ញាតឱ្យមានអន្តរាគមន៍គោលដៅ និងការយល់ដឹងអំពីយន្តការ។ ជាឧទាហរណ៍ យុទ្ធសាស្ត្រការពារអាចត្រូវបានសាកល្បងក្នុងអំឡុងពេលរលាកអាំងស៊ុយលីនដំបូង ខណៈដែលវិធីសាស្ត្រព្យាបាលមានគោលបំណងរក្សាមុខងារ β-cell ក្នុងដំណាក់កាលក្រោយៗទៀត។
របៀបដែលកោសិកាភាពស៊ាំបណ្តាលឱ្យរលាក Islet នៅក្នុងកណ្តុរ NOD
តួនាទីនៃកោសិកា CD4+ និង CD8+ ដែលប្រតិកម្មដោយស្វ័យប្រវត្តិ
ការបំផ្លិចបំផ្លាញនៃកោសិកាបេតានៅក្នុងសត្វកណ្តុរ NOD ត្រូវបានជំរុញជាចម្បងដោយ T lymphocytes ប្រតិកម្មស្វ័យប្រវត្តិ។ កោសិកា T ជំនួយ CD4+ រៀបចំការវាយប្រហារដោយប្រព័ន្ធភាពស៊ាំដោយផលិត cytokines រលាកដូចជា IFN-γ និង IL-17 ដែលពង្រីកការរលាកក្នុងតំបន់ និងជ្រើសរើសកោសិកាភាពស៊ាំបន្ថែម។ កោសិកា T ជំនួយទាំងនេះក៏ផ្តល់សញ្ញាចាំបាច់ដល់កោសិកា cytotoxic CD8+ T ដែលទទួលស្គាល់ដោយផ្ទាល់ និងសម្លាប់កោសិកា β តាមរយៈការបញ្ចេញ perforin និង granzyme ។
អន្តរកម្មរវាងកោសិការង T ទាំងនេះគឺមានសារៈសំខាន់សម្រាប់ដំណើរការអូតូអ៊ុយមីន ដោយផ្តល់នូវគោលដៅសម្រាប់ការព្យាបាលដោយ immunomodulatory ។ កោសិកា T និយតកម្ម (Tregs) ដែលជាធម្មតាទប់ស្កាត់សកម្មភាពកោសិកា T ប្រតិកម្មដោយស្វ័យប្រវត្តិត្រូវបានចុះខ្សោយមុខងារនៅក្នុងកណ្តុរ NOD ដែលរួមចំណែកដល់ការបំផ្លាញកោសិកាβ-cell ដែលមិនបានត្រួតពិនិត្យ។
ការរួមចំណែកពីកោសិកា B, កោសិកា Dendritic និងសញ្ញានៃភាពស៊ាំពីខាងក្នុង
លើសពីកោសិកា T កោសិកា B រួមចំណែកដោយការបង្ហាញអង់ទីហ្សែនទៅកោសិកា T និងផលិត autoantibodies ផ្តោតលើអង់ទីករកូនកោះដូចជាអាំងស៊ុយលីននិងអាស៊ីត glutamic decarboxylase (GAD) ។ អូតូអង់ទីប៊ីយ៉ូតទាំងនេះបម្រើជាជីវៈសំខាន់នៃការវិវត្តន៍ជំងឺទាំងនៅក្នុងសត្វកណ្តុរ និងមនុស្ស។
កោសិកា Dendritic (DCs) ដើរតួជាកោសិកាសំខាន់ដែលបង្ហាញអង់ទីហ្សែន ចាប់យក peptides ចេញមកពីកោះតូចៗ និងធ្វើឱ្យកោសិកា T naïve សកម្មនៅក្នុងកូនកណ្តុរលំពែង។ ស្ថានភាពនៃភាពចាស់ទុំ និង cytokine milieu នៃ DCs មានឥទ្ធិពលយ៉ាងខ្លាំងទៅលើតុល្យភាពរវាងការធ្វើឱ្យប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ និងការអត់ធ្មត់។
សញ្ញានៃភាពស៊ាំពីខាងក្នុង រួមទាំងការបញ្ចេញសារធាតុ cytokines រលាក (ឧ. IL-1β, TNF-α) និងការចូលរួមរបស់អ្នកទទួលការទទួលស្គាល់គំរូដូចជា Toll-like receptors (TLRs) ធ្វើឱ្យរលាកកូនកោះកាន់តែខ្លាំង។ ផ្លូវពីកំណើតទាំងនេះអាចត្រូវបានបង្កឡើងដោយភាពតានតឹងនៃកោសិកា ឬកត្តាបរិស្ថាន ដែលភ្ជាប់ភាពស៊ាំពីកំណើតទៅនឹងការចាប់ផ្តើម និងការបន្តនៃជំងឺទឹកនោមផ្អែមអូតូអ៊ុយមីន។
រួមគ្នា សមាសធាតុភាពស៊ាំទាំងនេះបង្កើតបណ្តាញស្មុគ្រស្មាញដែលជំរុញការបង្ករោគ T1D នៅក្នុងសត្វកណ្តុរ NOD ។
ការអានពិសោធន៍នៅក្នុងការសិក្សារបស់ NOD Mouse
ការត្រួតពិនិត្យគ្លុយកូស និងកម្រិតកំណត់
នៅក្នុងការពិសោធន៍របស់កណ្តុរ NOD ការតមអាហារ និងកម្រិតជាតិស្ករក្នុងឈាមដោយចៃដន្យ គឺជាវិធានការស្ដង់ដារដើម្បីធ្វើរោគវិនិច្ឆ័យការចាប់ផ្តើមជំងឺទឹកនោមផ្អែម។ កំរិតប្រើជាទូទៅគឺ៖
គ្លុយកូសតម > 250 mg/dL (ប្រហែល 13.9 mmol/L)
គ្លុយកូសចៃដន្យ > 300 mg/dL (ប្រហែល 16.7 mmol/L)
ការត្រួតពិនិត្យជាតិស្ករញឹកញាប់អនុញ្ញាតឱ្យអ្នកស្រាវជ្រាវតាមដានការវិវត្តនៃជំងឺ និងវាយតម្លៃប្រសិទ្ធភាពព្យាបាល។ បច្ចេកវិជ្ជាត្រួតពិនិត្យជាតិស្ករជាបន្តបន្ទាប់ (CGM) ដែលប្រែប្រួលសម្រាប់សត្វតូចៗ ផ្តល់នូវទម្រង់មេតាបូលីសលម្អិតបន្ថែមទៀត។
Histology និង Phenotyping ភាពស៊ាំ
ការពិនិត្យ Histological នៅតែជាស្តង់ដារមាស ដើម្បីវាយតម្លៃរោគសាស្ត្រនៃលំពែង។ ការដាក់ពិន្ទុអាំងស៊ុយលីនកំណត់កម្រិតនៃការជ្រៀតចូលនៃកោសិកាភាពស៊ាំនៅក្នុងកូនកោះ ចាប់ពីការរលាក peri-insulitis (កោសិកាភាពស៊ាំជុំវិញកោះតូចៗ) ដល់ការរលាកអាំងស៊ុយលីនធ្ងន់ធ្ងរ (ការជ្រៀតចូលក្រាស់ និងការបំផ្លាញកោសិកាបេតា)។
ការធ្វើកោសល្យវិច័យនៃភាពស៊ាំដោយប្រើ cytometry លំហូរអនុញ្ញាតឱ្យកំណត់អត្តសញ្ញាណជាក់លាក់នៃសំណុំរងនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំដែលពាក់ព័ន្ធនឹងជំងឺ រួមទាំងកោសិកា T កោសិកា B កោសិកា dendritic និងចំនួនប្រជាជនដែលគ្រប់គ្រង។ ការរួមបញ្ចូលគ្នានៃ phenotyping ជាមួយនឹងការវិភាគមុខងារដូចជា cytokine profileing និង proliferation assay ផ្តល់នូវការយល់ដឹងទូលំទូលាយអំពីទិដ្ឋភាពនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ។
វិធីសាស្រ្តទាំងនេះធានាបាននូវការវាយតម្លៃដ៏រឹងមាំនៃការព្យាបាលដោយបេក្ខជនដែលផ្តោតលើការកែប្រែភាពស៊ាំ និងការរក្សាកោសិកាបេតា។
ភាពខ្លាំង និងដែនកំណត់នៃគំរូ NOD ក្នុងការស្រាវជ្រាវការបកប្រែ
អ្វីដែល NOD កណ្ដុរសរសេរឡើងវិញឱ្យបានត្រឹមត្រូវ
សត្វកណ្ដុរ NOD ធ្វើគំរូយ៉ាងមានប្រសិទ្ធភាពនូវធម្មជាតិអូតូអ៊ុយមីននៃ T1D រួមទាំងភាពងាយនឹងហ្សែន ការបំផ្លាញកោសិកា β-cell ដែលសម្របសម្រួលដោយប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ និងការវិវត្តន៍ពីអាំងស៊ុយលីនទៅជា hyperglycemia ។ ការចាប់ផ្តើមនៃជំងឺដោយឯកឯងដោយគ្មានការបញ្ចូលពីខាងក្រៅផ្តល់នូវបរិបទដែលពាក់ព័ន្ធខាងសរីរវិទ្យាសម្រាប់ការធ្វើតេស្តការព្យាបាលដោយភាពស៊ាំ វ៉ាក់សាំង និងយុទ្ធសាស្រ្តបង្កើតកោសិកាបេតា។
លើសពីនេះ គំរូបានដើរតួយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការបកស្រាយផ្លូវសំខាន់ៗក្នុងការបំបែកភាពអត់ធ្មត់នៃកោសិកា T ភាពមិនដំណើរការនៃកោសិកានិយតកម្ម និងការបង្ហាញអង់ទីហ្សែន ដែលរួមចំណែកយ៉ាងសំខាន់ដល់ការយល់ដឹងនាពេលបច្ចុប្បន្នរបស់យើងអំពីការបង្កើតរោគ T1D ។
ដែនកំណត់ដែលគេស្គាល់
ទោះយ៉ាងណាក៏ដោយមានដែនកំណត់ដែលត្រូវពិចារណា។ ផ្លូវគ្រប់គ្រងភាពស៊ាំមួយចំនួន និងទម្រង់ cytokine ខុសគ្នារវាងសត្វកណ្តុរ NOD និងអ្នកជំងឺរបស់មនុស្ស។ ជាឧទាហរណ៍ ភាពលេចធ្លោនៃផ្នែករងនៃកោសិកា T ជាក់លាក់ និងតួនាទីនៃភាពស៊ាំពីខាងក្នុង ប្រហែលជាមិនត្រូវគ្នានឹងជំងឺរបស់មនុស្សទាំងស្រុងនោះទេ។
ការចាប់ផ្តើមនៃជំងឺយ៉ាងឆាប់រហ័ស និងអត្រាខ្ពស់នៅក្នុងសត្វកណ្តុរ NOD ផ្ទុយទៅនឹងការវិវត្តន៍យឺត និងអថេរច្រើនចំពោះមនុស្ស។ លើសពីនេះ ភាពខុសគ្នានៃបរិស្ថាន និងមីក្រូជីវសាស្រ្តប៉ះពាល់ដល់ការជ្រៀតចូលជំងឺនៅក្នុងគំរូ។
ដូច្នេះ លទ្ធផលពីការសិក្សាលើកណ្ដុរ NOD គួរតែត្រូវបានរួមបញ្ចូលជាមួយទិន្នន័យគ្លីនិករបស់មនុស្ស និងគំរូបំពេញបន្ថែម ដើម្បីបញ្ជាក់ការរកឃើញ។
គន្លឹះជាក់ស្តែងសម្រាប់ការបកស្រាយលទ្ធផល Preclinical
នៅពេលប្រើគំរូ NOD ពិធីការពិសោធន៍ និងការត្រួតពិនិត្យជាប់លាប់គឺចាំបាច់សម្រាប់ការបន្តពូជ។ អ្នកស្រាវជ្រាវគួរតែបកស្រាយ phenotyping ភាពស៊ាំ និងទិន្នន័យ histological ជាមួយនឹងការយល់ដឹងអំពីលក្ខណៈពិសេសរបស់គំរូ។
ការរកឃើញមុនគ្លីនិកគួរតែត្រូវបានបញ្ជាក់ជាមួយនឹងទម្រង់ភាពស៊ាំរបស់មនុស្សដើម្បីបង្កើនសក្តានុពលនៃការបកប្រែ។ ការជ្រើសរើសចំណុចបញ្ចប់សមស្រប និងរួមបញ្ចូលគ្នានូវការអានច្រើន (គ្លុយកូស ជីវវិទ្យា ការវិភាគភាពស៊ាំ) ពង្រឹងការសន្និដ្ឋានអំពីប្រសិទ្ធភាពព្យាបាល។
សេចក្តីសន្និដ្ឋាន
គំរូ T1D ដោយប្រើកណ្តុរ NOD នៅតែជាមូលដ្ឋានគ្រឹះនៃការស្រាវជ្រាវជំងឺទឹកនោមផ្អែមអូតូអ៊ុយមីន។ សមត្ថភាពរបស់វាក្នុងការបង្កើតឡើងវិញនូវទិដ្ឋភាពសំខាន់ៗនៃជំងឺមនុស្សផ្តល់នូវការយល់ដឹងដ៏មានតម្លៃទៅក្នុងការបង្កើតរោគ និងជាវេទិកាដែលអាចទុកចិត្តបានសម្រាប់ការធ្វើតេស្តថ្នាំ preclinical ។ ជំនាញរបស់ Hkeybio ក្នុងការគ្រប់គ្រង និងកំណត់លក្ខណៈគំរូ NOD ធានាថា អតិថិជនទទួលបានទិន្នន័យដែលមានគុណភាពខ្ពស់ និងអាចផលិតឡើងវិញបាន ដើម្បីពន្លឿនការអភិវឌ្ឍន៍ការព្យាបាល T1D ។
ខណៈពេលដែលការទទួលស្គាល់ដែនកំណត់របស់គំរូ ការរួមបញ្ចូលការសិក្សាលើកណ្ដុរ NOD ជាមួយនឹងការស្រាវជ្រាវគ្លីនិកជំរុញឱ្យមានវិធីសាស្រ្តដ៏ទូលំទូលាយមួយក្នុងការប្រយុទ្ធប្រឆាំងនឹង T1D ។ សម្រាប់ព័ត៌មានបន្ថែមអំពីរបៀបដែល Hkeybio អាចគាំទ្រការស្រាវជ្រាវជំងឺទឹកនោមផ្អែមអូតូអ៊ុយមីនរបស់អ្នកជាមួយនឹងគំរូកណ្តុរ NOD ឯកទេស សូម ទាក់ទងមកយើង ថ្ងៃនេះ។
