Ko te mate pukupuku o te whekau (IBD) kua waiho hei raruraru hauora nui o te ao, a, ko te ahua o te mumura tawhito o te waahanga gastrointestinal. Ko te pathogenesis o te IBD he uaua me te whakauru i nga urupare aukati me te maha o nga huarahi tohu cytokine. Ko te ara JAK-STAT tetahi o nga huarahi tohu matua e uru ana ki te IBD. Kua puta mai nga kai-whakahoki a JAK hei karaehe pai mo nga rongoa rongoa hei rongoa i te IBD ma te aro ki nga tikanga mumura motuhake. Ko te tauira TNBS-induced colitis tetahi o nga tauira kararehe e tino whakamahia ana i roto i nga rangahau o mua ki te mohio ki nga tikanga mate me te whakamatautau i nga maimoatanga hou. Ka tirotirohia e tenei tuhinga te hiranga o te whakaurunga TNBS, e aro ana ki nga painga o tenei tauira me tana tono ki te rangahau rongoa. Ko nga tauira IBD i roto i te whanaketanga aukati JAK

ara JAK-STAT me IBD

Ko te whanau Janus kinase (JAK) e wha nga mema: JAK1, JAK2, JAK3, me TYK2, e whai waahi nui ana ki te tohu mai i nga kaiwhakawhiwhi cytokine ki te karihi. Ko te ara JAK-STAT he kaiwhakahaere matua mo nga urupare aukati, te tipu o te pūtau, te oranga, me te rereketanga. I roto i te IBD, ko te whakahekenga o te tohu JAK-STAT ka arahi ki te whakahohenga koretake o nga pūtau aukati, ka puta te mumura mau tonu i roto i te whekau.

Ko te huarahi JAK-STAT he mea tino nui ki te whakahaere i nga cytokines pro-inflammatory penei i te interleukin (IL) -6, te tumor necrosis factor (TNF) -α, me te interferon (IFN) -γ, e mohiotia ana ki te mahi i nga mahi matua i roto i te pathogenesis o te IBD. Ko te whakakore i nga mema o te whanau JAK motuhake, i o raatau tohu tohu o raro ranei kua whakaatuhia he rautaki whai hua hei whakahaere i te urupare mumura e pa ana ki te IBD.

Te mahi matua i roto i te whakawhitinga tohu tohu cytokine

Ko nga Cytokines he pūmua iti ka hunahia e nga pūtau aukati e mahi ana hei takawaenga o te mumura. Ka tukuna e te ara JAK-STAT nga tohu mai i nga kaiwhakawhiwhi cytokine i te mata o te pūtau ki te karihi, e pa ana ki te whakaaturanga ira. I roto i te IBD, ko nga cytokines penei i te IL-6, IL-12, me te IFN-γ te taraiwa i nga tukanga inflammatory e arahi ana ki te kino o te kiko. Ka aukatihia e te hunga aukati JAK te mahi a JAK, na reira ka aukati i te whakahohenga o nga pūmua STAT me nga paanga mumura o raro. Na tenei ka waiho nga kaiwawao JAK hei maimoatanga pai mo te whakahaere i te mumura i roto i te IBD.

Ko nga aukati JAK hei rongoa ka puta

Ko nga kaitautoko JAK, ina koa ko nga kaitautoko whiriwhiri o JAK1, JAK2, me JAK3, e whakaatu ana i te oati pai mo te maimoatanga o te IBD. Ko te whakaaetanga a te ture mo nga raau taero penei i te tofacitinib, he aukati JAK1/3, e whakaatu ana i te kaha o te aukati JAK ki te rongoa i nga tikanga mumura roa penei i te ulcerative colitis me te mate a Crohn. Ko te painga o te hunga aukati JAK ko to raatau kaha ki te aro ki nga huarahi mumura motuhake, e whakarato ana i te whainga ake me te iti ake te paitini ki nga rongoa tuku iho immunosuppressive.

Heoi, i mua i te whakawhanaketanga ake o nga aukati JAK, he mea tino nui te whakamatautau a-mua mo enei puhui i roto i nga tauira mate e tika ana. He mahi nui te tauira colitis a TNBS ki te arotake i te whaihua me te haumaru o nga kai-whakahoki JAK hou.

Ko nga painga ahurei o te tauira IBD-a-TNBS

Ko te TNBS (2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid) he puhui e whakapouri ana i te mumura o te koroni ma te whakaihiihi i te urupare aukati, te peehi i nga ahuatanga o te IBD tangata. He tino pai tenei tauira mo te whakamatautau i nga rongoa i hangaia hei whakarereke i nga urupare aukati, tae atu ki nga aukati JAK.

Ko te tikanga a TNBS he rite ki te colitis a Th1

He tino rite te tauira colitis-induced colitis ki te Th1-driven colitis, he momo iti o te IBD e tohuhia ana e te urupare aukati tino kaha e uru ana ki nga pūtau T kaiawhina 1 (Th1). Ko tenei tauira ka akiaki i te urupare inflammatory kaha i roto i te koroni, he rite ki nga mea e kitea ana i roto i te tangata me te mate o Crohn, tetahi o nga ahua nui o te IBD. Na tenei ka waiho e te TNBS-induced colitis he taputapu utu nui mo te whakamatautau i nga aukati JAK, e aro nui ana ki nga huarahi tohu e uru ana ki te whakahohe aukati.

Te whakataurite ki te DSS me etahi atu tauira

Ahakoa ko etahi atu tauira penei i te tauira dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis model e whakamahia ana ki te ako i te IBD, TNBS-induced colitis etahi painga. Ko te DSS te whakararu i te mumura i te tuatahi ma te kino o te epithelial tika, ka nui ake te mate o te colitis. Engari, ko te TNBS te whakararu i te mumura-a-mate-a-mate, he pai ake mo te whakatauira i nga mate penei i te mate a Crohn e uru ana ki te whakahohenga parepare.

Hei taapiri, ko te tauira TNBS ka taea te tuku i nga kawa whakauru, he pai mo te ako mo te mumura mau tonu. He mea nui tenei mo te aromatawai i nga paanga mo te wa roa o te hunga aukati JAK, tera pea ka hiahiatia he maimoatanga mo te wa roa ki te whakatutuki i nga paanga rongoa.

Te whakatu i tetahi tauira mumura mau tonu mo nga rangahau JAK

Ko te mumura mau tonu he mahi nui ki te pathophysiology o IBD. Ko te tauira colitis-induced TNBS ka taea e nga kairangahau te ako i te haere whakamua o te mumura i roto i te waa, me te peehi i te ahua mau tonu o te IBD tangata.

Ko te tikanga whakauru tukurua

Ko tetahi o nga painga nui o te tauira TNBS ko te kaha ki te whakauru i te colitis i nga wa maha. Ko te rongo tonu ki te TNBS ka hua te mumura tonu, e whakaatu ana i te ahua mau tonu o te IBD. Ka tino whai hua tenei mo te aromatawai i te whai huatanga mo te wa roa o nga aukati JAK ki te whakahaere i te mumura tonu.

He rite ki te mate o Crohn

Ko nga ahuatanga histopathological o te TNBS-induced colitis he tino rite ki te mate o te tangata Crohn's disease, me te aroaro o nga whewhe, te kino o te mucosal, me te whakaurunga o nga pūtau aukati. Na tenei ka tino whai hua tenei tauira mo te whakamatautau i nga aukati JAK, na te mea ka taea e nga kairangahau te arotake i nga hua haumanu me te hitori o te maimoatanga.

Tawhā Aromātai i roto i te JAK Inhibitor Testing

Hei arotake i te kaha o te aukati JAK i roto i nga tauira TNBS, i whakamahia nga momo tawhā haumanu me te ngota ngota. Kei roto i enei ko nga punaha tohu haumanu, te tātari histological, me nga tohu koiora.

Te kaute haumanu: DAI, te roa o te koroni, te taumaha

Ko te taurangi ngohe mate (DAI) he punaha kaute e whakamahia nuitia ana hei aromatawai i te kaha o te colitis i roto i nga tauira kararehe. Ka whai whakaaro te DAI ki nga mea penei i te mate taimaha, te rite o te kuemu, me te whakaheke toto. I tua atu, i inehia te roa o te koroni me te taumaha o te tinana ki te aromatawai i te nui o te mumura me te pakaru o te kiko. Ka taea te whakamahi i enei tawhā ki te whakatau i te kaha o te rongoa o nga aukati JAK.

Nga tohu mole: pSTAT3, IL-6, IFN-γ

Ko nga tohu molecular penei i te pSTAT3 (phosphorylated STAT3), IL-6, me IFN-γ i whakamahia hei aromatawai i te whakahohenga o nga huarahi inflammatory i roto i te koroni. Ko te whakahohenga STAT3 he kaupapa matua i te ara JAK-STAT, a ko tana phosphorylation he tohu o te mumura tonu. Ma te aro turuki i enei tohu, ka taea e nga kairangahau te arotake i te whai huatanga o nga aukati JAK ki te aukati i nga huarahi tohu inflammatory e hono ana ki te IBD.

Te tirotiro me te whakamana i nga puhui JAK hou

Ko te tauira colitis-induced TNBS he punaha tino pai mo te tirotiro me te whakamana i nga kaitarai JAK pukapuka. I roto i enei tauira, ka taea e nga kairangahau te whakahaere rangahau inenga-awhe ki te whakatau i nga pota tino whai hua me te haumaru o nga puhui hou.

mo nga rangahau inenga

He mea nui nga rangahau inenga ki te whakatau i te horopeta tino pai o nga aukati JAK e whai hua ana ki te rongoa me te kore e pa he kino. Ko te tauira TNBS ka taea te whakamatautau i nga pota rereke mo nga wa roa, ka taea e nga kairangahau te whakatika i nga pota mo te tono haumanu.

In vivo-in vitro hononga

Ko nga tauira TNBS hoki e whakahaere ana i te honohono o nga raraunga in vivo me nga kitenga in vitro, me te whakarite ko nga paanga e kitea ana i roto i nga tauira kararehe he matapae mo nga hua i roto i nga whakamatautau haumanu tangata.

hei whakatau

Ko te tauira TNBS-induced colitis e whakarato ana i te papaa kaha me te pono mo te whakawhanaketanga o nga aukati JAK hei rongoa mo te IBD. Ko tana kaha ki te peehi i te mumura-a-mate-a-mate-a-mate he taputapu whai hua mo te rangahau o mua. Ma te arotau i te hoahoa o enei tauira, ka taea e nga kairangahau te whakapai ake i te mana matapae o a raatau rangahau me te mutunga ka whakarato i nga maimoatanga whai hua ake mo nga turoro IBD.

I Hkeybio , ka arotahi matou ki te rangahau preclinical me te whakarato nga ratonga tohunga i roto i nga tauira mate autoimmune, tae atu ki nga tauira IBD-a TNBS . Ko o maatau taiwhanga taiwhanga me o maatau tohungatanga ki te rangahau tohu tohu cytokine ka taea e matou te tautoko i te whanaketanga o nga aukati JAK tapahi-mata mo te IBD me etahi atu mate mumura. Mo etahi atu korero, ki te matapaki ranei me pehea e awhina ai a maatau ratonga i to rangahau, whakapaa mai ki a matou i tenei ra !