ພະຍາດກະເພາະລໍາໃສ້ອັກເສບ (IBD) ໄດ້ກາຍເປັນບັນຫາສຸຂະພາບທີ່ສໍາຄັນຂອງໂລກແລະມີລັກສະນະການອັກເສບຊໍາເຮື້ອຂອງກະເພາະລໍາໄສ້. ການສ້າງພະຍາດຂອງ IBD ແມ່ນສະລັບສັບຊ້ອນແລະກ່ຽວຂ້ອງກັບການຕອບສະຫນອງຂອງພູມຕ້ານທານ dysregulated ແລະເສັ້ນທາງສັນຍານ cytokine ຫຼາຍ. ເສັ້ນທາງ JAK-STAT ແມ່ນຫນຶ່ງໃນເສັ້ນທາງສັນຍານທີ່ສໍາຄັນທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ IBD. ຢາຍັບຍັ້ງ JAK ໄດ້ອອກມາເປັນປະເພດຢາປິ່ນປົວທີ່ໂດດເດັ່ນໃນການປິ່ນປົວ IBD ໂດຍເປົ້າຫມາຍຂະບວນການອັກເສບສະເພາະ. ຮູບແບບ TNBS-induced colitis ແມ່ນຫນຶ່ງໃນຕົວແບບສັດທີ່ໃຊ້ກັນຢ່າງກວ້າງຂວາງທີ່ສຸດໃນການຄົ້ນຄວ້າທາງດ້ານການຊ່ວຍເພື່ອເຂົ້າໃຈກົນໄກຂອງພະຍາດແລະທົດສອບການປິ່ນປົວໃຫມ່. ບົດຄວາມນີ້ຈະຄົ້ນຫາຄວາມສໍາຄັນຂອງ induction TNBS, ສຸມໃສ່ຂໍ້ໄດ້ປຽບຂອງຮູບແບບນີ້ແລະການນໍາໃຊ້ໃນການຄົ້ນຄວ້າການປິ່ນປົວ. ແບບ IBD ໃນການພັດທະນາ JAK inhibitor

ເສັ້ນທາງ JAK-STAT ແລະ IBD

ຄອບຄົວ Janus kinase (JAK) ປະກອບດ້ວຍສີ່ສະມາຊິກ: JAK1, JAK2, JAK3, ແລະ TYK2, ເຊິ່ງມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການສົ່ງສັນຍານຈາກ cytokine receptors ໄປຫາແກນ. ເສັ້ນທາງ JAK-STAT ແມ່ນຕົວຄວບຄຸມທີ່ສໍາຄັນຂອງການຕອບສະຫນອງຂອງພູມຕ້ານທານ, ການຂະຫຍາຍຕົວຂອງເຊນ, ການຢູ່ລອດ, ແລະຄວາມແຕກຕ່າງ. ໃນ IBD, dysregulation ຂອງສັນຍານ JAK-STAT ນໍາໄປສູ່ການກະຕຸ້ນຂອງຈຸລັງພູມຕ້ານທານທີ່ບໍ່ເຫມາະສົມ, ເຮັດໃຫ້ເກີດການອັກເສບຊໍາເຮື້ອໃນລໍາໄສ້.

ເສັ້ນທາງ JAK-STAT ແມ່ນມີຄວາມສໍາຄັນໂດຍສະເພາະໃນລະບຽບການຂອງ cytokines ອັກເສບເຊັ່ນ interleukin (IL)-6, tumor necrosis factor (TNF)-α, ແລະ interferon (IFN)-γ, ເຊິ່ງເປັນທີ່ຮູ້ຈັກທີ່ຈະມີບົດບາດສໍາຄັນໃນຂະບວນການເກີດຂອງ IBD. ການຍັບຍັ້ງສະມາຊິກຄອບຄົວ JAK ສະເພາະຫຼືເສັ້ນທາງສັນຍານລົງລຸ່ມຂອງພວກເຂົາໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າເປັນຍຸດທະສາດທີ່ມີປະສິດທິພາບໃນການຄວບຄຸມການຕອບສະຫນອງອັກເສບທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ IBD.

ບົດບາດສູນກາງໃນການສົ່ງສັນຍານ cytokine

Cytokines ແມ່ນທາດໂປຼຕີນຂະຫນາດນ້ອຍ secreted ໂດຍຈຸລັງພູມຕ້ານທານທີ່ເຮັດຫນ້າທີ່ໄກ່ເກ່ຍຂອງການອັກເສບ. ເສັ້ນທາງ JAK-STAT ສົ່ງສັນຍານຈາກ cytokine receptors ຢູ່ດ້ານຂອງເຊນໄປສູ່ແກນ, ຜົນກະທົບຕໍ່ການສະແດງອອກຂອງ gene. ໃນ IBD, cytokines ເຊັ່ນ IL-6, IL-12, ແລະ IFN-γ ຂັບຂະບວນການອັກເສບທີ່ນໍາໄປສູ່ຄວາມເສຍຫາຍຂອງເນື້ອເຍື່ອ. ຢາຍັບຍັ້ງ JAK ຂັດຂວາງກິດຈະກໍາຂອງ JAK, ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງປ້ອງກັນການກະຕຸ້ນຂອງໂປຣຕີນ STAT ແລະຜົນກະທົບອັກເສບທາງລຸ່ມ. ນີ້ເຮັດໃຫ້ຢາຍັບຍັ້ງ JAK ເປັນການປິ່ນປົວທີ່ດີສໍາລັບການຄວບຄຸມການອັກເສບໃນ IBD.

JAK inhibitors ເປັນການປິ່ນປົວທີ່ພົ້ນເດັ່ນຂື້ນ

JAK inhibitors, ໂດຍສະເພາະແມ່ນ inhibitors ເລືອກຂອງ JAK1, JAK2, ແລະ JAK3, ສະແດງໃຫ້ເຫັນຄໍາສັນຍາທີ່ດີໃນການປິ່ນປົວ IBD. ການອະນຸມັດຕາມລະບຽບຂອງຢາເຊັ່ນ tofacitinib, ຢາຍັບຍັ້ງ JAK1/3, ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງທ່າແຮງຂອງການຍັບຍັ້ງ JAK ໃນການປິ່ນປົວອາການອັກເສບຊໍາເຮື້ອເຊັ່ນ ulcerative colitis ແລະພະຍາດ Crohn. ປະໂຫຍດຂອງຢາຍັບຍັ້ງ JAK ແມ່ນຄວາມສາມາດຂອງພວກເຂົາເພື່ອກໍານົດເສັ້ນທາງອັກເສບສະເພາະ, ສະຫນອງທາງເລືອກທີ່ມີເປົ້າຫມາຍຫຼາຍແລະມີທ່າແຮງຫນ້ອຍທີ່ເປັນພິດຕໍ່ການປິ່ນປົວດ້ວຍພູມຕ້ານທານແບບດັ້ງເດີມ.

ຢ່າງໃດກໍ່ຕາມ, ກ່ອນທີ່ຈະພັດທະນາຢາຍັບຍັ້ງ JAK ຕື່ມອີກ, ການທົດສອບ preclinical ຂອງທາດປະສົມເຫຼົ່ານີ້ໃນຮູບແບບພະຍາດທີ່ກ່ຽວຂ້ອງແມ່ນສໍາຄັນ. ຮູບແບບ colitis ທີ່ເກີດຈາກ TNBS ມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການປະເມີນປະສິດທິພາບແລະຄວາມປອດໄພຂອງຢາຍັບຍັ້ງ JAK ໃຫມ່.

ຂໍ້ໄດ້ປຽບທີ່ເປັນເອກະລັກຂອງຮູບແບບ IBD ທີ່ກະຕຸ້ນ TNBS

TNBS (2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid) ແມ່ນສານປະສົມທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດການອັກເສບຂອງລໍາໄສ້ໂດຍການກະຕຸ້ນການຕອບສະຫນອງຂອງພູມຕ້ານທານ, mimicing ລັກສະນະຂອງ IBD ຂອງມະນຸດ. ຮູບແບບນີ້ແມ່ນເປັນປະໂຫຍດໂດຍສະເພາະສໍາລັບການທົດສອບການປິ່ນປົວທີ່ຖືກອອກແບບມາເພື່ອ modulate ການຕອບສະຫນອງຂອງພູມຕ້ານທານ, ລວມທັງ JAK inhibitors.

ກົນໄກຂອງ TNBS mimics Th1-driven colitis

ຮູບແບບ TNBS-induced colitis ແມ່ນຄ້າຍຄືກັນກັບ Th1-driven colitis, ເປັນປະເພດຍ່ອຍຂອງ IBD ທີ່ມີລັກສະນະການຕອບສະຫນອງຂອງພູມຕ້ານທານຫຼາຍເກີນໄປທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບຈຸລັງ T helper 1 (Th1). ຮູບແບບນີ້ເຮັດໃຫ້ເກີດການຕອບສະຫນອງອັກເສບທີ່ເຂັ້ມແຂງໃນລໍາໄສ້, ຄ້າຍຄືກັບສິ່ງທີ່ສັງເກດເຫັນຢູ່ໃນຄົນທີ່ມີພະຍາດ Crohn, ຫນຶ່ງໃນຮູບແບບທີ່ສໍາຄັນຂອງ IBD. ນີ້ເຮັດໃຫ້ TNBS-induced colitis ເປັນເຄື່ອງມືທີ່ມີຄຸນຄ່າສໍາລັບການທົດສອບຢາຍັບຍັ້ງ JAK, ເຊິ່ງໂດຍສະເພາະເປົ້າຫມາຍເສັ້ນທາງສັນຍານທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການກະຕຸ້ນພູມຕ້ານທານ.

ການປຽບທຽບກັບ DSS ແລະຮູບແບບອື່ນໆ

ເຖິງແມ່ນວ່າຕົວແບບອື່ນໆເຊັ່ນ dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis model ຍັງຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອສຶກສາ IBD, TNBS-induced colitis ມີຂໍ້ດີທີ່ແນ່ນອນ. DSS ເຮັດໃຫ້ເກີດການອັກເສບຕົ້ນຕໍໂດຍຜ່ານຄວາມເສຍຫາຍຂອງ epithelial ໂດຍກົງ, ນໍາໄປສູ່ການອັກເສບສ້ວຍແຫຼມຫຼາຍ. ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, TNBS ເຮັດໃຫ້ເກີດການອັກເສບທີ່ມີພູມຕ້ານທານຊໍາເຮື້ອຫຼາຍ, ເຮັດໃຫ້ມັນເຫມາະສົມສໍາລັບການສ້າງແບບຈໍາລອງພະຍາດເຊັ່ນ: ພະຍາດ Crohn ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການກະຕຸ້ນພູມຕ້ານທານແບບຍືນຍົງ.

ນອກຈາກນັ້ນ, ຮູບແບບ TNBS ອະນຸຍາດໃຫ້ມີການກະຕຸ້ນແບບຊ້ໍາຊ້ອນ, ເຮັດໃຫ້ມັນເຫມາະສົມສໍາລັບການສຶກສາການອັກເສບຊໍາເຮື້ອ. ນີ້ແມ່ນສິ່ງສໍາຄັນສໍາລັບການປະເມີນຜົນກະທົບໃນໄລຍະຍາວຂອງ JAK inhibitors, ເຊິ່ງອາດຈະຕ້ອງການການປິ່ນປົວໃນໄລຍະຍາວເພື່ອບັນລຸຜົນກະທົບດ້ານການປິ່ນປົວ.

ການສ້າງຮູບແບບການອັກເສບຊໍາເຮື້ອສໍາລັບການສຶກສາ JAK

ການອັກເສບຊໍາເຮື້ອມີບົດບາດສໍາຄັນໃນ pathophysiology ຂອງ IBD. ຮູບແບບ TNBS-induced colitis ຊ່ວຍໃຫ້ນັກຄົ້ນຄວ້າສຶກສາຄວາມຄືບຫນ້າຂອງການອັກເສບໃນໄລຍະເວລາ, mimicing ລັກສະນະຊໍາເຮື້ອຂອງ IBD ຂອງມະນຸດ.

ລະບອບ induction ຊ້ໍາຊ້ອນ

ຫນຶ່ງໃນຂໍ້ໄດ້ປຽບທີ່ສໍາຄັນຂອງຮູບແບບ TNBS ແມ່ນຄວາມສາມາດໃນການເຮັດໃຫ້ເກີດ colitis ຫຼາຍຄັ້ງ. ການສໍາຜັດກັບ TNBS ຊ້ໍາຊ້ອນເຮັດໃຫ້ການອັກເສບຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງ, ສະທ້ອນໃຫ້ເຫັນເຖິງລັກສະນະຊໍາເຮື້ອຂອງ IBD. ນີ້ຈະເປັນປະໂຫຍດໂດຍສະເພາະສໍາລັບການປະເມີນປະສິດທິພາບໃນໄລຍະຍາວຂອງ JAK inhibitors ໃນການຄວບຄຸມການອັກເສບຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງ.

ຄວາມຄ້າຍຄືກັນທາງປະຫວັດສາດກັບພະຍາດ Crohn

ລັກສະນະທາງຊີວະວິທະຍາຂອງ TNBS-induced colitis ແມ່ນຄ້າຍຄືກັນກັບພະຍາດ Crohn ຂອງມະນຸດ, ໂດຍມີບາດແຜ, ຄວາມເສຍຫາຍຂອງເຍື່ອເມືອກ, ແລະການຊຶມເຊື້ອຂອງຈຸລັງພູມຕ້ານທານ. ນີ້ເຮັດໃຫ້ຮູບແບບນີ້ມີຄຸນຄ່າໂດຍສະເພາະສໍາລັບການທົດສອບ JAK inhibitors, ຍ້ອນວ່າມັນຊ່ວຍໃຫ້ນັກຄົ້ນຄວ້າປະເມີນຜົນໄດ້ຮັບທາງດ້ານຄລີນິກແລະ histological ຂອງການປິ່ນປົວ.

ຕົວກໍານົດການປະເມີນຜົນໃນ JAK Inhibitor Testing

ເພື່ອປະເມີນປະສິດທິພາບຂອງ JAK inhibitors ໃນຮູບແບບ TNBS, ຕົວກໍານົດການທາງດ້ານຄລີນິກແລະໂມເລກຸນຕ່າງໆໄດ້ຖືກນໍາໃຊ້. ເຫຼົ່ານີ້ລວມມີລະບົບການໃຫ້ຄະແນນທາງດ້ານຄລີນິກ, ການວິເຄາະທາງຊີວະວິທະຍາ, ແລະເຄື່ອງໝາຍຊີວະພາບໂມເລກຸນ.

ຄະແນນທາງຄລີນິກ: DAI, ຄວາມຍາວຂອງຈໍ້າສອງເມັດ, ນ້ໍາຫນັກ

ດັດຊະນີກິດຈະກໍາຂອງພະຍາດ (DAI) ແມ່ນລະບົບການໃຫ້ຄະແນນທີ່ໃຊ້ທົ່ວໄປເພື່ອປະເມີນຄວາມຮຸນແຮງຂອງ colitis ໃນຮູບແບບສັດ. DAI ພິຈາລະນາປັດໃຈຕ່າງໆເຊັ່ນ: ການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກ, ຄວາມສອດຄ່ອງຂອງອາຈົມ, ແລະເລືອດອອກທາງຮູທະວານ. ນອກຈາກນັ້ນ, ຄວາມຍາວຂອງລໍາໄສ້ແລະນ້ໍາຫນັກຂອງຮ່າງກາຍໄດ້ຖືກວັດແທກເພື່ອປະເມີນຂອບເຂດຂອງການອັກເສບແລະຄວາມເສຍຫາຍຂອງເນື້ອເຍື່ອ. ຕົວກໍານົດການເຫຼົ່ານີ້ສາມາດຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອກໍານົດປະສິດທິພາບການປິ່ນປົວຂອງ JAK inhibitors.

ເຄື່ອງໝາຍໂມເລກຸນ: pSTAT3, IL-6, IFN-γ

ເຄື່ອງໝາຍໂມເລກຸນເຊັ່ນ pSTAT3 (phosphorylated STAT3), IL-6, ແລະ IFN-γ ຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອປະເມີນການກະຕຸ້ນຂອງເສັ້ນທາງອັກເສບໃນຈໍ້າສອງເມັດ. ການເປີດໃຊ້ STAT3 ແມ່ນເຫດການສໍາຄັນໃນເສັ້ນທາງ JAK-STAT, ແລະ phosphorylation ຂອງມັນແມ່ນເຄື່ອງຫມາຍຂອງການອັກເສບຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງ. ໂດຍການຕິດຕາມເຄື່ອງຫມາຍເຫຼົ່ານີ້, ນັກຄົ້ນຄວ້າສາມາດປະເມີນປະສິດທິພາບຂອງຢາຍັບຍັ້ງ JAK ໃນການສະກັດກັ້ນເສັ້ນທາງສັນຍານອັກເສບທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ IBD.

ການກວດສອບ ແລະກວດສອບສານປະກອບ JAK ໃໝ່

ຮູບແບບ TNBS-induced colitis ແມ່ນລະບົບທີ່ເຫມາະສົມສໍາລັບການກວດກາແລະການກວດສອບໃຫມ່ JAK inhibitors. ໃນຮູບແບບເຫຼົ່ານີ້, ນັກຄົ້ນຄວ້າສາມາດດໍາເນີນການສຶກສາລະດັບປະລິມານເພື່ອກໍານົດປະລິມານປະສິດທິພາບແລະປອດໄພທີ່ສຸດຂອງທາດປະສົມໃຫມ່.

ສໍາລັບການສຶກສາລະດັບປະລິມານ

ການສຶກສາປະລິມານຢາແມ່ນສໍາຄັນເພື່ອກໍານົດປະລິມານທີ່ດີທີ່ສຸດຂອງຢາຍັບຍັ້ງ JAK ທີ່ໃຫ້ຜົນປະໂຫຍດດ້ານການປິ່ນປົວໂດຍບໍ່ກໍ່ໃຫ້ເກີດຜົນກະທົບທາງລົບ. ຮູບແບບ TNBS ອະນຸຍາດໃຫ້ທົດສອບປະລິມານທີ່ແຕກຕ່າງກັນໃນໄລຍະເວລາທີ່ຍາວກວ່າ, ຊ່ວຍໃຫ້ນັກຄົ້ນຄວ້າສາມາດປັບປະລິມານສໍາລັບການນໍາໃຊ້ທາງດ້ານການຊ່ວຍ.

ຄວາມສໍາພັນໃນ vivo-in vitro

ແບບຈໍາລອງ TNBS ຍັງອໍານວຍຄວາມສະດວກໃນການພົວພັນຂອງຂໍ້ມູນໃນ vivo ກັບການຄົ້ນພົບໃນ vitro, ໃຫ້ແນ່ໃຈວ່າຜົນກະທົບທີ່ສັງເກດເຫັນຢູ່ໃນຕົວແບບສັດແມ່ນຄາດຄະເນຜົນໄດ້ຮັບໃນການທົດລອງທາງດ້ານການຊ່ວຍຂອງມະນຸດ.

ສະຫຼຸບ

ຮູບແບບ TNBS-induced colitis ສະຫນອງເວທີທີ່ມີປະສິດທິພາບແລະເຊື່ອຖືໄດ້ສໍາລັບການພັດທະນາ JAK inhibitors ເປັນການປິ່ນປົວສໍາລັບ IBD. ຄວາມສາມາດໃນການຈໍາລອງການອັກເສບຂອງພູມຕ້ານທານຊໍາເຮື້ອເຮັດໃຫ້ມັນເປັນເຄື່ອງມືທີ່ມີຄຸນຄ່າໃນການຄົ້ນຄວ້າທາງດ້ານການຊ່ວຍ. ໂດຍການເພີ່ມປະສິດທິພາບການອອກແບບຂອງຕົວແບບເຫຼົ່ານີ້, ນັກຄົ້ນຄວ້າສາມາດປັບປຸງການຄາດເດົາຂອງການສຶກສາຂອງພວກເຂົາແລະໃນທີ່ສຸດກໍ່ໃຫ້ການປິ່ນປົວເປົ້າຫມາຍທີ່ມີປະສິດທິພາບຫຼາຍຂຶ້ນສໍາລັບຄົນເຈັບ IBD.

ທີ່ Hkeybio , ພວກເຮົາສຸມໃສ່ການຄົ້ນຄວ້າທາງດ້ານການຊ່ວຍແລະການສະຫນອງ ການບໍລິການຊ່ຽວຊານໃນຮູບແບບພະຍາດ autoimmune, ລວມທັງ TNBS-induced IBD ແບບ . ສິ່ງອໍານວຍຄວາມສະດວກໃນຫ້ອງທົດລອງຂອງພວກເຮົາແລະຄວາມຊໍານານໃນການຄົ້ນຄວ້າສັນຍານ cytokine ຊ່ວຍໃຫ້ພວກເຮົາສະຫນັບສະຫນູນການພັດທະນາຂອງ JAK inhibitors ທີ່ທັນສະໄຫມສໍາລັບ IBD ແລະພະຍາດອັກເສບອື່ນໆ. ສໍາ​ລັບ​ຂໍ້​ມູນ​ເພີ່ມ​ເຕີມ​ຫຼື​ເພື່ອ​ປຶກ​ສາ​ຫາ​ລື​ວິ​ທີ​ການ​ບໍ​ລິ​ການ​ຂອງ​ພວກ​ເຮົາ​ສາ​ມາດ​ຊ່ວຍ​ໃຫ້​ການ​ຄົ້ນ​ຄວ້າ​ຂອງ​ທ່ານ​, ຕິດ​ຕໍ່​ພວກ​ເຮົາ​ໃນ​ມື້​ນີ້ ​!