Ulasan Industri HKeyBio

Tikus Bermanusia atau Model NHP: Bagaimana Anda Harus Memilih?

Soal Jawab HKeyBio 51 | Memilih Model Sekitar Bukti yang Diperlukan

Asalnya diterbitkan dalam bahasa Cina pada 8 September 2026. Ulasan ini menggambarkan maklumat yang tersedia pada 8 September 2026.

S1. Jika calon tidak mengikat sasaran tetikus, patutkah kita memilih tikus yang dimanusiakan atau NHP?

A1. Pilih mengikut bukti yang tiada daripada keputusan semasa, dan bukannya hierarki model.

Tikus yang dimanusiakan terutamanya menangani mekanisme keberkesanan dan heterogeniti pesakit dalam konteks sasaran manusia atau sel imun manusia. Model primat bukan manusia (NHP) terutamanya menangani pendedahan sistemik, pengedaran tisu, farmakodinamik sistemik (PD) dan keselamatan dalam spesies berkaitan farmakologi. Kedua-duanya boleh saling melengkapi, tetapi mereka tidak boleh ditukar ganti dalam beberapa tetapan kritikal.

S2. Bolehkah calon melibatkan sasaran manusia dan mengubah litar imun manusia tertentu?

A2. Utamakan model tetikus manusia yang dipadankan dengan mekanisme, seperti model sel stem hematopoietik (HSC), model sel mononuklear darah periferal (PBMC) atau model yang menggabungkan tisu manusia atau sasaran manusia. Kuncinya bukan sekadar kehadiran sel manusia: sel sasaran, tapak tisu, sumber penderma, dan kaedah induksi penyakit mesti menyokong mekanisme yang diukur. Perbezaan antara model yang dimanusiakan juga penting.

Model Hu-PBMC boleh diwujudkan dengan agak cepat dan kebanyakannya menyokong tindak balas imun periferi matang, terutamanya tindak balas sel T. Walau bagaimanapun, penyakit graft-versus-host xenogeneic (xeno-GVHD) boleh mengehadkan tetingkap eksperimen, menjadikan model ini tidak sesuai untuk beberapa kajian keberkesanan atau keselamatan jangka panjang.

Model Hu-HSC boleh menjana sel T, sel B, dan beberapa sel myeloid. Penyusunan semula myeloid manusia, sokongan sitokin, pematangan imun, dan sekatan antigen leukosit manusia (HLA) bagaimanapun bergantung pada strain perumah dan kaedah pemanusiaan. Model Hu-BLT (sumsum tulang–hati–timus) menggabungkan hati manusia dan tisu timus bersama-sama dengan HSC, menyediakan persekitaran perkembangan sel T dengan sekatan HLA manusia. Pembinaannya lebih kompleks, dengan kekangan tambahan yang melibatkan sumber tisu, kebolehulangan dan garis masa kajian.

 Rajah 1. Pembinaan model tetikus Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC dan Hu-BLT. PBMC, sel mononuklear darah periferi; PBL, limfosit darah periferi. Dihasilkan semula daripada Chen et al. [1], Rajah 2, di bawah CC BY. © 2022 Chen et al.

S3. Bolehkah spesies yang berkaitan mewujudkan hubungan pendedahan-tindak balas yang memaklumkan pemilihan dos, PK/PD, dan toksikologi sistemik?

A3. Menilai kaitan spesies NHP melalui pengikatan, aktiviti berfungsi, profil ekspresi, kereaktifan silang, farmakokinetik (PK) dan risiko imunogenik. Di mana perlu, sertakan penghunian reseptor, pengedaran tisu dan kesan antibodi anti-dadah (ADA) atau imunogenisitas pada tafsiran. Penggunaan NHP adalah wajar secara saintifik apabila spesies mempunyai sasaran yang mencukupi dan kaitan farmakologi berfungsi dengan calon dan soalan kajian memerlukan fisiologi sistemik yang utuh.

S4. Bolehkah tikus yang dimanusiakan atau model NHP secara langsung mewujudkan keselamatan klinikal?

A4. Kedua-duanya tidak boleh menjawab soalan itu secara bebas.

Bukti keselamatan harus menyepadukan kajian tisu atau sel manusia secara in vitro, kaitan spesies, model in vivo, pendedahan dan pengetahuan sedia ada tentang mekanisme atau kelas terapeutik. Ini adalah rangka kerja saintifik untuk menggabungkan bukti; ia tidak bermakna setiap program mesti mengikuti pakej kajian haiwan yang sama. Untuk farmaseutikal terbitan bioteknologi, pemilihan spesies pengawalseliaan dan pakej bukan klinikal harus dipertimbangkan berdasarkan ICH S6(R1), sifat calon dan peringkat pembangunan. [2]

Jadual 1. Tikus yang dimanusiakan dan NHP: kekuatan pelengkap dan sempadan bukti.

S5. Bilakah tikus yang dimanusiakan dan NHP tidak boleh menggantikan satu sama lain?

A5. Lima situasi menggambarkan mengapa pemilihan model mesti mengikut soalan dan mekanisme.

1. Calon mengikat sasaran manusia tetapi bukan rakan sejawat NHP

Jika calon mengikat sasaran manusia tetapi bukan rakan NHPnya, NHP secara amnya tidak boleh menilai keberkesanan, perubahan PD, atau ketoksikan yang dimediasi oleh sasaran tersebut dengan pasti. Oleh itu, keputusan NHP negatif tidak menunjukkan ketiadaan aktiviti farmakologi atau risiko pada sasaran pada manusia. Bukti yang lebih sesuai mungkin datang daripada sistem in vitro manusia, tikus buatan manusia yang dipadankan dengan mekanisme atau tikus sasaran manusia, dan molekul pengganti atau model alternatif yang disokong oleh penyambungan farmakologi yang mencukupi.

Objektif utama adalah untuk menyepadukan bukti yang menunjukkan sama ada calon mempunyai aktiviti farmakologi yang dimaksudkan dan potensi risiko dalam konteks sasaran manusia.

2. Calon mengikat sasaran NHP, tetapi aktiviti fungsian berbeza dengan ketara

Pengikatan kepada sasaran NHP tidak, dengan sendirinya, menetapkan bahawa NHP adalah spesies yang berkaitan dari segi farmakologi. Walaupun pertalian mengikat adalah serupa untuk sasaran manusia dan NHP, perbezaan yang ketara dalam aktiviti fungsi selular, hubungan antara penghunian dan kesan reseptor, atau tindak balas PD hiliran boleh mengubah tafsiran dos in vivo, keberkesanan dan margin keselamatan.

Oleh itu, pengikatan adalah langkah pertama dalam menilai perkaitan spesies. Ia juga perlu untuk menentukan sama ada pengikatan itu menghasilkan farmakologi berfungsi yang cukup setanding dengan manusia. Apabila perkaitan fungsi masih tidak pasti, penilaian penyambung fungsi yang terfokus boleh menjelaskan sama ada kajian NHP yang lebih besar adalah langkah seterusnya yang paling bermaklumat. [2]

3. Tikus yang dimanusiakan tidak mempunyai sel imun atau komponen tisu utama

Kemanusiaan tidak bermakna keseluruhan sistem imun manusia telah dibina semula. Jika calon bergantung pada sel myeloid manusia, sel imun pemastautin tisu, atau persekitaran mikro tisu berkaitan penyakit tertentu, model yang dipilih mesti menghasilkan semula komponen tersebut dengan secukupnya. Engraftment sel imun manusia keseluruhan yang tinggi sahaja tidak membenarkan mentafsir fenotip yang diperhatikan sebagai bukti mekanisme klinikal.

Mula-mula tentukan sama ada sel, tisu dan laluan isyarat yang menentukan tindakan dadah hadir dan berfungsi dalam model. Ini adalah asas untuk tafsiran mekanistik yang lebih dipercayai tentang perubahan PDnya.

4. Risiko melibatkan pengaktifan imun khusus manusia

Malah spesies NHP yang berkaitan secara farmakologi mungkin tidak mengenal pasti setiap risiko imun khusus manusia. Perbezaan antara manusia dan NHP dalam ekspresi sasaran dalam subset sel imun utama, pengedaran reseptor atau ambang pengaktifan boleh mengehadkan keupayaan tindak balas farmakologi NHP untuk memberi amaran tentang pengaktifan imun manusia atau pembebasan sitokin.

Program sedemikian biasanya memerlukan bukti in vitro manusia yang disepadukan, termasuk ujian darah keseluruhan atau PBMC, ujian pelepasan sitokin dan kajian penghunian dan fungsian reseptor. Model tetikus buatan manusia yang sesuai boleh memberikan bukti in vivo tambahan jika diperlukan. Pendekatan ini menangani tahap soalan yang berbeza; tiada model tunggal boleh mewujudkan keselamatan manusia secara bebas.

5. Program ini memerlukan margin keselamatan sistemik jangka panjang

Untuk pendedahan jangka panjang, dos berulang dan risiko keselamatan sistemik merentas berbilang organ, tikus yang dimanusiakan secara amnya menghadapi kesukaran menggantikan kajian sistemik dalam spesies yang berkaitan dari segi farmakologi. Fisiologi hos, kematangan sistem imun, persekitaran mikro tisu, dan tetingkap terhad GVHD dalam sesetengah model mengekang keupayaan mereka untuk berfungsi sebagai asas tunggal untuk penilaian keselamatan sistemik jangka panjang.

Sebaliknya, NHP tidak boleh menggantikan kajian mekanistik yang berpusat pada perbezaan penderma manusia, latar belakang HLA manusia atau sasaran khusus manusia. Keselamatan sistemik jangka panjang dan mekanisme khusus manusia sering memerlukan bukti daripada model yang berbeza, disepadukan ke dalam penilaian praklinikal keseluruhan.

 Rajah 2. Kinetik penyusunan semula sel imun khusus penderma dalam tikus NSG yang dicantumkan CD34+ HSC. Panel A–G menunjukkan sel CD45+ manusia, sel B, jumlah sel T, sel T CD4+ dan CD8+, sel NK dan sel CD56+CD3+ berlabel 'NK-T' dalam kajian asal. Dihasilkan semula daripada Rajagopal et al. [3], Rajah 1, di bawah CC BY. © 2026 Rajagopal, Ieong, Mate dan Vessillier.

S6. Jika calon tidak mengikat sasaran tetikus, bagaimana kita boleh memilih antara tikus yang dimanusiakan dan NHP dengan yakin?

A6. Langkah A: Bina peta perkaitan spesies

Menilai urutan, pengikatan, fungsi selular, ekspresi tisu dan pendedahan yang dijangkakan pada manusia, tikus dan kera cynomolgus atau rhesus, sebagaimana yang berkenaan. Homologi jujukan atau hasil resonans plasmon permukaan satu titik (SPR) sahaja tidak mentakrifkan spesies yang berkaitan.

B. Kemudian pilih pakej bukti minimum yang mencukupi

Tikus yang dimanusiakan menangani mekanisme manusia dan hipotesis keberkesanan; NHP menangani soalan sistemik dalam spesies yang berkaitan; sistem in vitro manusia menambah bukti penyebab pada tahap tisu atau sel. Setiap model harus mempunyai soalan utama yang jelas, titik akhir utama dan tafsiran hasil negatif atau sebaliknya tidak berjaya. Ketiga-tiga pendekatan tidak semestinya diperlukan. Soalan praktikalnya ialah: manakah beberapa bukti kritikal yang masih tiada untuk keputusan Go/No-Go seterusnya?

C. Tentukan sempadan bukti setiap model sebelum kajian

Contohnya: 'Kajian ini menyokong perubahan PD hanya dalam konteks penyusunan semula PBMC manusia,' atau 'Kajian ini tidak menyokong inferens tentang keselamatan manusia jangka panjang.' Mentakrifkan apa yang model boleh dan tidak boleh jawab sebelum kajian bermula adalah lebih penting daripada bergantung pada penjelasan keputusan positif atau negatif selepas ia tamat.

Pemilihan model menyatukan rantai bukti yang koheren merentas lima peringkat: sasaran, sel, tisu, pendedahan dan risiko. HKeyBio, pakar model penyakit autoimun, boleh menggabungkan tetikus manusia, NHP, fungsi in vitro manusia, dan kajian PK/PD di sekitar perkaitan spesies calon, mekanisme penyakit dan peringkat pembangunan. Matlamatnya adalah untuk mereka bentuk pakej bukti minimum yang mencukupi untuk keputusan seterusnya. Tumpuan kami melangkaui model haiwan untuk dipilih kepada soalan khusus yang mesti dijawab oleh setiap model untuk pembangunan calon.

Rujukan

[1] Chen J, Liao S, Xiao Z, et al. Pembangunan dan penambahbaikan tikus immunodeficient dan model tetikus sistem imun manusiawi. Imunol hadapan. 2022;13:1007579. Sumber

[2] ICH. S6(R1): Penilaian Keselamatan Praklinikal Farmaseutikal Terhasil Bioteknologi. 2011. Sumber

[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. Penilaian panel antibodi rujukan untuk ramalan pelepasan sitokin dalam model tetikus yang dimanusiakan dalam vivo. Imunol hadapan. 2026;17:1736130. Sumber

Pengarang: Jabatan Pemasaran HKeyBio | Kajian saintifik: Jing Yan | Editor: Wang Shuyan

Mengenai HKeyBio

HKeyBio, pakar model penyakit autoimun, ialah organisasi penyelidikan kontrak praklinikal (CRO) yang memfokuskan pada penyakit autoimun dan alahan, menyediakan perkhidmatan keberkesanan in vivo hujung ke hujung. Pasukan teknikal terasnya mempunyai lebih daripada 20 tahun pengalaman merentasi proses pembangunan ubat autoimun. Syarikat itu diperakui ISO 9001 dan mengendalikan kemudahan ujian molekul, selular, patologi, haiwan kecil dan analisis di Taman Perindustrian Suzhou, bersama-sama dengan tapak penyelidikan NHP di Suzhou dan Guangxi. Ia mempunyai hampir 80 pekerja, dengan pemimpin projek memegang ijazah sarjana atau kedoktoran. Pasukan itu telah mengumpul pengalaman menyokong lebih daripada 500 aplikasi ubat baharu (IND) penyiasatan dalam penyakit autoimun dan membantu menangani cabaran kompleks merentas pembangunan ubat dan penyerahan peraturan.

·  50+ model NHP penyakit autoimun dan alahan

·  500+ model haiwan penyakit autoimun dan alahan

·  Pengalaman menyokong 500+ aplikasi IND dalam penyakit autoimun