Pandangan: 0 Pengarang: Editor Tapak Masa Terbit: 2026-11-03 Asal: tapak
Xiaohe Soal Jawab 33 | Penilaian Klinikal dan Pendekatan Terapeutik
Asalnya diterbitkan dalam bahasa Cina pada 4 Disember 2025. Ulasan ini menggambarkan maklumat yang tersedia pada 4 Disember 2025.
Sklerosis berbilang (MS) ialah penyakit demyelinasi keradangan yang dimediasi oleh sistem saraf pusat (CNS). Ia biasanya bermula pada masa dewasa muda, selalunya antara umur 20 dan 40 tahun, dan lebih kerap berlaku pada wanita. Kekerapan berbeza-beza merentasi kawasan geografi dan populasi, dengan kelaziman yang lebih tinggi biasanya diperhatikan pada latitud yang lebih tinggi.
MS relapsing-remitting (RRMS), MS progresif menengah (SPMS) dan MS progresif primer (PPMS) menerangkan kursus penyakit utama. Sindrom terpencil secara radiologi (RIS) dan sindrom terpencil secara klinikal (CIS) menerangkan pengimejan yang berbeza atau pembentangan klinikal awal yang memerlukan penilaian diagnostik yang sesuai. Istilah sejarah 'jinak' dan 'malignan' menggambarkan keterukan atau perjalanan penyakit dan bukannya fenotip teras yang setara. [1]
Jadual 1. Persembahan klinikal dan kursus penyakit MS
Pengelompokan |
taip |
Ciri klinikal dan patologi |
Pemerhatian penyelidikan yang memerlukan pengesahan sumber |
Pembentangan awal |
RIS |
Lesi MRI menunjukkan demyelinasi tanpa kejadian penyahmielinan klinikal yang sepadan. |
Peningkatan ekspresi HLA-DRB5 dan STAT6 di rantau chiasm optik. |
Pembentangan awal |
CIS |
Peristiwa demyelinasi klinikal pertama yang berlangsung sekurang-kurangnya 24 jam, tanpa memenuhi kriteria diagnostik MS; risiko seterusnya berbeza dengan MRI, penemuan CSF dan susulan. |
jalur oligoklonal CSF; meningkatkan ekspresi CD163 dan IGHG1 dalam bahan putih yang kelihatan normal (NAWM). |
Kursus penyakit utama |
RRMS |
Kambuh bergantian dengan pemulihan separa atau lengkap; penyusupan sel imun periferi menonjol dalam lesi keradangan awal. |
Protein kejutan haba lesi HSPA1A/B dan peningkatan CXCL12. |
Kursus penyakit utama |
SPMS |
Kecacatan progresif selepas kursus yang pada mulanya berulang; lesi kronik terkumpul dan pembaikan tisu menjadi kurang berkesan. |
Peningkatan CXCL2 dan SNHG15 pada margin lesi; peningkatan heterogeniti oligodendrocyte. |
Kursus penyakit utama |
PPMS |
Perkembangan dari permulaan, biasanya muncul selepas umur 40 tahun; Penglibatan bahan kelabu adalah ciri patologi yang penting. |
Isyarat TNF jirim kelabu dan kehilangan selektif neuron positif CUX2. |
Deskriptor sejarah |
MS jinak |
Kecacatan yang agak sedikit selepas tempoh penyakit yang berpanjangan, selalunya dinilai selepas kira-kira 15 tahun; penerangan tidak menjamin kursus masa depan yang stabil. |
Metilasi normal gen yang berkaitan dengan survival oligodendrocyte BCL2L2. |
Deskriptor sejarah |
MS malignan |
Kursus agresif yang cepat dengan kecacatan yang teruk dan penglibatan pelbagai sistem saraf. |
Peningkatan ekspresi keluarga HLA dan isyarat STAT6-TGF-β yang diubah. |
Pemerhatian molekul dalam lajur akhir ialah petunjuk penyelidikan yang dibentangkan dalam artikel ini, bukannya ujian diagnostik khusus subjenis yang ditetapkan. Tafsiran mereka bergantung pada tisu, kohort dan kaedah eksperimen yang digunakan.
Kadar kambuh tahunan (ARR), Skala Status Hilang Upaya (EDSS) dan pengimejan resonans magnetik (MRI) adalah ukuran utama aktiviti penyakit dan ketidakupayaan. Penilaian pelengkap termasuk Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), ujian cecair serebrospinal (CSF) dan ukuran kognitif seperti Ujian Modaliti Digit Simbol (SDMT).
Pemantauan klinikal dan MRI yang kerap menyokong penilaian tiada bukti aktiviti penyakit (NEDA). Definisi NEDA-3 yang biasa digunakan terdiri daripada tiada berulang, tiada perkembangan kecacatan yang disahkan dan tiada aktiviti MRI baharu. Biomarker boleh memberikan maklumat tambahan. Penilaian fungsional dan kognitif membantu mencirikan kesan ke atas kehidupan harian dan kualiti hidup. [2]
Pembangunan MS merangkumi rawatan terarah sel B yang mantap, pendekatan penyiasatan terhadap fungsi sel B dan penyusunan semula imun, modulasi imuniti semula jadi, dan strategi untuk pembaikan saraf. Jadual 2 mengekalkan kategori dan program perwakilan yang dibincangkan di sini, dengan mekanisme dan status sejarah dijelaskan di mana bukti tersedia. Status merujuk kepada maklumat yang tersedia sebelum 4 Disember 2025.
Jadual 2. Pendekatan dan program terapeutik perwakilan
kategori |
Mekanisme dan ciri |
Terapi perwakilan dan status sejarah |
Penduduk atau rasional pembangunan |
Penubuhan pengurangan sel B |
Antibodi anti-CD20 mengurangkan sel B CD20-positif. |
Ofatumumab; terapi subkutaneus yang diluluskan. [3] |
Bentuk MS yang berulang; pentadbiran sendiri menawarkan kemudahan. |
terapi sel g-NK |
Sel pembunuh semulajadi yang kekurangan FcεRIγ alogenik; dikaji dengan rawatan antibodi. |
IDP-023; kajian fasa 1b dengan IL-2 dan ocrelizumab. [4] |
MS progresif primer dan menengah refraktori; keselamatan dan aktiviti biologi dalam penilaian. |
Modulasi fungsi sel B |
Penglibatan bersama CD19 dan FcγRIIb menghalang aktiviti sel B tanpa kehabisan. |
Obexelimab; fasa 2 MoonStone. Keputusan awal diumumkan Oktober 2025; Keputusan 24 minggu kemudian dijangka pada Q1 2026. [5] |
MS berulang; peraturan fungsi sel B. |
Perencatan BTK |
Memodulasi isyarat sel B dan sel myeloid; Aktiviti CNS bergantung kepada molekul. |
Tolebrutinib, evobrutinib dan orelabrutinib; program individu mempunyai sejarah pembangunan yang berbeza. Percubaan Evobrutinib fasa 3 tidak memenuhi titik akhir utama mereka. [6] |
MS berulang atau progresif, bergantung pada program; mekanisme imun periferal dan CNS. |
Terapi sel CAR-T |
Pengurangan terarah CD19 bertujuan untuk membolehkan perubahan berterusan dalam imuniti sel B. |
YTB323; penyiasatan klinikal awal. |
MS refraktori atau sangat aktif; profil risiko-manfaat masih dalam penilaian. |
Pemindahan sel stem autologus |
Pengkondisian diikuti oleh pemindahan sel stem hematopoietik autologous (aHSCT) untuk menyokong penyusunan semula imun. |
aHSCT; pilihan untuk pesakit terpilih. |
Pesakit yang dipilih dengan teliti dengan penyakit yang sangat aktif. |
Perencatan CSF-1R |
Modulasi penyiasatan kelangsungan hidup atau fungsi mikroglial. |
AXS-02; identiti program dan status klinikal awal memerlukan pengesahan. |
Pendekatan MS progresif yang dicadangkan menyasarkan proses imun dan neurodegeneratif semula jadi. |
Perlindungan dan pembaikan saraf |
Elezanumab mengikat molekul bimbingan yang menjijikkan A (RGMa), pengawal selia penjanaan semula saraf. |
Elezanumab; fasa 2 kajian RADIUS-R dan RADIUS-P tidak mencapai titik akhir utama mereka. [7] |
Disiasat untuk pemulihan fungsi dalam MS yang berulang dan progresif. |
Laluan keradangan lain |
Perencatan laluan IL-17AA/AF oral. |
program penyiasatan Zenas; praklinikal, dengan kemasukan klinikal dirancang untuk 2026. [5] |
Pendekatan lisan yang berpotensi untuk aktiviti keradangan; Manfaat MS memerlukan penilaian klinikal. |
Laluan keradangan lain |
Perencatan TYK2 oral, penembus otak, menyasarkan isyarat sitokin melalui laluan JAK-STAT. |
program penyiasatan Zenas; praklinikal, dengan kemasukan klinikal dirancang untuk 2026. [5] |
Potensi modulasi imun periferal dan CNS. |
Untuk strategi pembaikan, pembezaan dan remyelination sel prekursor oligodendrocyte (OPC) adalah objektif biologi yang penting. Mekanisme program khusus dan hasil klinikal harus membimbing tafsiran sumbangannya kepada pemulihan fungsi.
Model encephalomyelitis autoimun (EAE) eksperimen dinilai melalui pembacaan neurologi, patologi dan imun pelengkap.
1. Pemarkahan klinikal. Pemarkahan defisit neurologi dan keterukan penyakit berdasarkan tingkah laku adalah titik akhir keberkesanan teras.
2. Histopatologi. Pewarnaan hematoxylin dan eosin (H&E) menilai penyusupan sel radang dalam saraf tunjang. Pewarnaan Luxol Fast Blue (LFB) menilai demielinasi. Imunofluoresensi menggunakan protein berasid fibrillary glial (GFAP) dan molekul penyesuai pengikat kalsium terion 1 (IBA1) membantu mencirikan tindak balas astrositik dan mikroglial, ditafsirkan dengan langkah morfologi, pengedaran dan kuantitatif.
3. Imunologi dan biologi molekul. Ujian imunosorben berkaitan enzim (ELISA), PCR kuantitatif (qPCR), sitometri aliran, pembongkaran Barat dan penjujukan transkriptik memberikan maklumat mekanistik dan farmakodinamik yang pelengkap.
HKeyBio membangunkan model EAE melalui strategi yang merangkumi pelbagai spesies, strain, mekanisme dan fenotip kursus penyakit. Portfolionya termasuk model kera cynomolgus, tetikus dan tikus yang direka untuk menangani soalan yang berbeza dalam penyelidikan berorientasikan MS.
Jadual 3. Portfolio model HKeyBio EAE
Spesies dan terikan |
model EAE |
Ciri model |
kera cynomolgus |
EAE yang disebabkan oleh MOG35–55 |
dominan sel T |
kera cynomolgus |
EAE yang disebabkan oleh MOG1–125 |
Penglibatan sel B dan sel T |
C57BL/6 tetikus |
EAE bergantung kepada sel B yang disebabkan oleh MOG1–125 |
Penglibatan sel B dan sel T |
C57BL/6 tetikus |
EAE bergantung kepada sel T yang disebabkan oleh MOG35–55 |
dominan sel T |
tetikus SJL |
PLP-induced relapsing-remitting EAE |
Kursus berulang-remit |
NOD tetikus |
EAE yang disebabkan oleh MOG dengan kursus progresif menengah |
Ciri-ciri kursus penyakit progresif |
tikus Lewis |
EAE yang disebabkan oleh MBP |
dominan sel T |
MOG, myelin oligodendrocyte glycoprotein; PLP, protein proteolipid; MBP, protein asas myelin. Pemilihan model harus mencerminkan mekanisme terapeutik, farmakologi spesies, kursus penyakit dan titik akhir yang berkaitan dengan soalan pembangunan. Model EAE yang berbeza menyediakan maklumat pelengkap tentang MS manusia.
Pengarang: Irene | Kajian saintifik: Ding Ying | Editor: Jing Yan
HKeyBio ialah organisasi penyelidikan kontrak praklinikal yang mengkhusus dalam perkhidmatan keberkesanan in vivo untuk penyakit autoimun. Pasukan teknikal terasnya membawa lebih daripada 20 tahun pengalaman dalam pembangunan ubat autoimun. Syarikat itu diperakui ISO 9001, dengan kemudahan ujian molekul, selular, patologi, haiwan kecil dan analisis di Taman Perindustrian Suzhou, dan kemudahan penyelidikan bukan manusia primat di Guangxi dan Suzhou.
HKeyBio mempunyai kira-kira 60 pekerja, dengan pemimpin projek memegang ijazah sarjana atau kedoktoran. Pasukan ini mempunyai pengalaman menyokong lebih daripada 300 aplikasi ubat baharu (IND) penyiasatan dan membantu rakan kongsi menangani soalan rumit sepanjang pembangunan ubat autoimun dan penyerahan peraturan.
· Lebih daripada 30 model primata bukan manusia penyakit autoimun.
· Lebih daripada 300 model haiwan penyakit autoimun.
· Pengalaman menyokong lebih daripada 300 aplikasi IND penyakit autoimun.
[1] Lublin FD et al. Mentakrifkan kursus klinikal pelbagai sklerosis: Semakan 2013. Neurologi. 2014. Sumber
[2] Gariskan semula tiada bukti aktiviti penyakit (NEDA-3) sebagai peramal perjalanan penyakit jangka panjang dalam populasi sklerosis berbilang Norway. Sumber
[3] Novartis. FDA meluluskan Kesimpta (ofatumumab) untuk berulang sklerosis berganda. 20 Ogos 2020. Sumber
[4] Stanford. Sel IDP-023 g-NK ditambah ocrelizumab dalam sklerosis berbilang progresif. NCT06677710. Sumber
[5] Zenas BioPharma. Fasa 2 MoonStone mengakibatkan sklerosis berganda berulang. 27 Oktober 2025. Sumber
[6] Merck KGaA. Kemas kini keputusan fasa III untuk evobrutinib dalam sklerosis berbilang berulang. 5 Disember 2023. Sumber
[7] Kajian rawak elezanumab ditambah kepada standard penjagaan dalam sklerosis berganda yang berulang dan progresif. Ann Neurol. 2025;98:590–602. Sumber
