Dòng R&D tự miễn dịch 01 | Các chất tham gia tế bào T và CAR-T in vivo

Được xuất bản lần đầu bằng tiếng Trung vào ngày 3 tháng 9 năm 2026. Bài bình luận này phản ánh thông tin có sẵn kể từ ngày 2 tháng 9 năm 2026.

HKeyBio đảm nhận. Liệu pháp tế bào T CAR đã cung cấp bằng chứng lâm sàng quan trọng về khái niệm rằng sự suy giảm sâu của tế bào B có thể mang lại lợi ích lâm sàng có ý nghĩa trong một số bệnh tự miễn nghiêm trọng, khó điều trị. Sự phát triển tiếp theo nên dựa trên những kết quả này bằng cách cải thiện hiệu quả lâm sàng, hồ sơ lợi ích-rủi ro, cung cấp phương pháp điều trị và khả năng tiếp cận dịch vụ chăm sóc.

Bản tóm tắt. Kể từ ngày 2 tháng 9 năm 2026, các báo cáo công khai chỉ ra việc tạm dừng các thử nghiệm bệnh tự miễn đối với rapcabtagene autoleucel (rap-cel) của Novartis và zolacabtagene autoleucel (zola-cel) của Bristol Myers Squibb. Những phát triển này nhấn mạnh tầm quan trọng liên tục của việc đánh giá và giám sát an toàn khi sự phát triển CAR-T tự miễn dịch tiến triển. Họ cũng đặt ra một câu hỏi rộng hơn cho việc phát triển sản phẩm: làm thế nào một liệu pháp có thể làm suy giảm tế bào B sâu hoặc thuyên giảm lâm sàng trong khi vẫn có thể kiểm soát được cho bệnh nhân, được các trung tâm điều trị cung cấp và bền vững về mặt tài chính cho các hệ thống chăm sóc sức khỏe?

Đối với các phương pháp tiếp cận thế hệ tiếp theo, mức độ suy giảm tế bào B cần được xem xét cùng với khả năng hiểu phản ứng sinh học, theo dõi điều trị và cung cấp dịch vụ chăm sóc trong thực hành lâm sàng.

01 Đánh giá lợi ích và rủi ro trong CAR-T tự miễn dịch

Việc tạm dừng thử nghiệm được báo cáo cung cấp bối cảnh kịp thời để đánh giá lợi ích và rủi ro. [1] Bối cảnh ra quyết định lâm sàng khác nhau giữa bệnh ung thư và bệnh tự miễn. Bệnh nhân mắc bệnh ung thư đe dọa tính mạng và các lựa chọn điều trị hạn chế có thể chấp nhận rủi ro điều trị ngắn hạn đáng kể. Trong bệnh tự miễn, rủi ro có thể chấp nhận được tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh, sự tham gia của các cơ quan, các liệu pháp sẵn có và mục tiêu điều trị lâu dài. Ở nhiều cơ sở, đặc biệt là ở những nơi có các lựa chọn thay thế hiệu quả, mức độ rủi ro liên quan đến điều trị có thể chấp nhận được có thể thấp hơn so với bệnh ung thư tiến triển, khó điều trị.

Sản xuất tế bào tự thân, điều hòa sự suy giảm bạch huyết và theo dõi tại các trung tâm chuyên khoa cũng ảnh hưởng đến gánh nặng điều trị, khả năng chấp nhận của bệnh nhân và khả năng tiếp cận dịch vụ chăm sóc.

·  Sự an toàn. Theo dõi sự mở rộng của tế bào T CAR, phản ứng của cytokine, giảm tế bào chất, nguy cơ nhiễm trùng, nồng độ globulin miễn dịch và độc tính của từng cơ quan cụ thể, với các tiêu chí can thiệp được xác định trước.

·  Cung cấp điều trị. Đánh giá các yêu cầu về điều kiện, cường độ theo dõi và gánh nặng chăm sóc trước và sau khi lợi ích lâm sàng xuất hiện.

·  Chi phí và cung cấp. Xem xét việc sản xuất riêng lẻ, năng lực của trung tâm điều trị và theo dõi lâu dài. Các thỏa thuận về giá cả và hoàn trả khác nhau tùy theo sản phẩm và hệ thống chăm sóc sức khỏe.

Quan điểm của HKeyBio là lợi ích-rủi ro, gánh nặng điều trị và khả năng tiếp cận lâu dài phải được xem xét cùng nhau khi xác định hồ sơ sản phẩm mục tiêu. Những người tham gia tế bào T và CAR-T in vivo đảm bảo đánh giá ưu tiên như các phương pháp tiếp cận thế hệ tiếp theo, với những lợi thế tiềm năng của chúng được đánh giá thông qua bằng chứng cụ thể của chương trình.

02 Phát triển các chất gắn kết CAR-T và tế bào T in vivo

Các phương pháp tiếp cận CAR-T in vivo  nhằm mục đích cung cấp các hướng dẫn di truyền mã hóa thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) đến các tế bào T trong cơ thể. RNA thông tin được phân phối bởi các hạt nano lipid (mRNA-LNP), các nền tảng phi vi rút khác và vectơ vi rút khác nhau về thời gian biểu hiện, đặc tính phân phối và yêu cầu sản xuất. [2,3]

Trong các chương trình tự miễn dịch hướng đến tế bào B, các chất tham gia tế bào T (TCE) thường liên kết CD3 trên tế bào T và kháng nguyên đích trên tế bào B hoặc tế bào plasma, chuyển hướng các tế bào T nội sinh để loại bỏ các tế bào đích. [5] Cả hai phương pháp đều đưa ra những lựa chọn thay thế tiềm năng cho liệu pháp tế bào T CAR tự thân ex vivo thông thường. Các nghiên cứu dành riêng cho sản phẩm có thể xác định cách mỗi phương pháp tiếp cận góp phần mang lại sự an toàn, thuận tiện và khả năng tiếp cận trong môi trường lâm sàng dự kiến.

 

Hình 1. Các lộ trình chuyển giao gen CAR, bao gồm các phương pháp tiếp cận phi vi rút in vivo, ex vivo và ex vivo. Được sao chép từ Rossi và Breman (2024), Hình 1, theo CC BY 4.0. [2] Thời lượng biểu hiện phụ thuộc vào nền tảng phân phối, thiết kế tải trọng và sinh học tế bào đích; các danh mục được hiển thị là sơ đồ.

So sánh ba phương pháp làm suy giảm tế bào B

Bảng 1. Lợi thế phát triển tiềm năng và các câu hỏi tiền lâm sàng chính

Các điểm cuối của nghiên cứu phải phân biệt sự suy giảm máu ngoại vi với sự suy giảm ở các mô liên quan đến bệnh và phải theo dõi quá trình phục hồi miễn dịch sau đó. Các điểm cuối thích hợp phụ thuộc vào mục tiêu, nền tảng phân phối và lịch trình điều trị dự kiến.

03 Lựa chọn công cụ xác nhận tiền lâm sàng

Sự suy giảm tế bào B hiệu quả bao gồm sự tương tác phối hợp giữa nền tảng trị liệu, tế bào tác động, tế bào đích và môi trường mô. Phương tiện vận chuyển hoặc người tham gia phải tiếp cận các tế bào và mô có liên quan, nhận biết mục tiêu của nó và kích hoạt phản ứng tác động dự kiến. Biểu hiện mục tiêu trên các quần thể tế bào và mô có liên quan cũng cần được mô tả. Độ sâu, thời gian và sự phân bố của sự suy giảm mô, cùng với cách các cytokine, tế bào tủy và các mạng lưới miễn dịch khác khuếch đại hoặc hạn chế phản ứng, tất cả đều ảnh hưởng đến kết quả. Một tập hợp các mô hình bổ sung có thể giải quyết những câu hỏi này. [4–6]

Hệ thống tế bào và mô của con người

Xác nhận sự liên kết của mục tiêu, sự phụ thuộc vào tế bào tác động, tiêu diệt tế bào đích và giải phóng cytokine trong các hệ thống phù hợp với cơ chế hoạt động của ứng viên. Đối với CAR-T in vivo  , đồng thời xác định ô nào nhận tải trọng và thể hiện CAR. Những thí nghiệm này giúp xác định cơ chế và hướng dẫn lựa chọn mô hình in vivo  .

Mẫu chuột

Chọn mô hình theo câu hỏi đang được giải quyết. Chuột được tái tạo hệ thống miễn dịch ở người có thể hỗ trợ đánh giá mức độ tham gia mục tiêu của con người, hoạt động của tế bào T và sự suy giảm tế bào B. Việc giải thích cần tính đến mức độ phục hồi miễn dịch, khả năng tương thích cytokine của chuột và người và nguy cơ mắc bệnh ghép xen kẽ với vật chủ. Các mô hình gõ cửa mục tiêu của con người và các hệ thống thay thế có liên quan về mặt dược lý có thể cung cấp bằng chứng bổ sung khi thích hợp. [4,6]

Nghiên cứu linh trưởng phi nhân loại

Khi liên kết mục tiêu và hoạt động chức năng, ái tính phân phối và con đường tác động có liên quan về mặt dược lý, các nghiên cứu về linh trưởng không phải con người (NHP) có thể mô tả đặc điểm phân phối sinh học, sự suy giảm và phục hồi tế bào B, phản ứng cytokine và độ an toàn của mô. Các chương trình CAR-T in vivo  cũng yêu cầu đánh giá khả năng phân phối tế bào, biểu hiện CAR cũng như sự mở rộng và tồn tại của tế bào CAR T. Để phân phối virus, hãy đánh giá sự tải nạp; để phân phối mRNA, đánh giá sự truyền tải và biểu hiện. Mức độ liên quan của từng điểm cuối phải được thiết lập cho ứng viên và nền tảng phân phối.

Quan điểm của HKeyBio

HKeyBio có thể tích hợp các nghiên cứu về tế bào và mô của con người, mô hình chuột thích hợp và các nghiên cứu NHP có liên quan về mặt dược lý vào gói bằng chứng tiền lâm sàng phù hợp với cơ chế hoạt động của ứng viên. Đối với các chương trình CAR-T và TCE in vivo  , thiết kế nghiên cứu phải đề cập đến hoạt động chức năng và liên kết giữa các loài, tính ái tính phân phối khi có thể, sự tham gia của tế bào tác động, phân bố mô, phản ứng cytokine, dược động học và dược lực học cũng như đánh giá mô bệnh học. Việc lựa chọn mô hình và điểm cuối phải được xác nhận dựa trên đặc điểm phân tử và giai đoạn phát triển của từng chương trình.

Tài liệu tham khảo

1. Tổ chức Lupus của Mỹ. Novartis, Bristol Myers Squibb tạm dừng thử nghiệm CAR-T đối với bệnh lupus và các bệnh tự miễn khác để đánh giá tính an toàn. Ngày 1 tháng 9 năm 2026. Nguồn

2. Rossi M, Breman E. Chiến lược kỹ thuật để vận hành tế bào T CAR một cách an toàn trong tương lai. Miễn dịch phía trước. 2024;15:1411393. doi:10.3389/fimmu.2024.1411393

3. Razavi R, Kegel M, Muscat-Rivera J, Weissman D, Melamed JR. Khai thác các hạt nano mRNA-lipid như các liệu pháp cải tiến cho các bệnh tự miễn dịch. Phương pháp Mol Ther Clin Dev. 2025;33(3):101566. doi:10.1016/j.omtm.2025.101566

4. Yue H, Bai L. Tiến trình, ý nghĩa và thách thức trong việc sử dụng chuột có hệ thống miễn dịch nhân tạo trong liệu pháp CAR-T—Đánh giá và cải tiến ứng dụng. Mô hình hoạt hình Exp Med. 2024;7(1):3–11. doi:10.1002/ame2.12353

5. Wincup C, Gatto M, Scherlinger M, Schett G, Hagen M. Tại sao, cái gì, ai và khi nào sự suy giảm tế bào B trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống: cơ sở sinh học, phân tầng bệnh nhân và các phương thức điều trị đang phát triển. Bệnh thấp khớp. 2026;65(8):keag416. doi:10.1093/thấp khớp/keag416

6. Donnadieu E, et al. Đã đến lúc tiến hóa: dự đoán độc tính liên quan đến tế bào T được thiết kế bằng các mô hình thế hệ tiếp theo. Ung thư miễn dịch J. 2022;10(5):e003486. doi:10.1136/jitc-2021-003486

Giới thiệu về HKeyBio

HKeyBio là tổ chức nghiên cứu hợp đồng tiền lâm sàng chuyên về các bệnh tự miễn và dị ứng, cung cấp các dịch vụ trọn gói cho các nghiên cứu hiệu quả in vivo  . Đội ngũ khoa học cốt lõi của nó có hơn 20 năm kinh nghiệm trong việc khám phá và phát triển thuốc tự miễn dịch.

HKeyBio được chứng nhận ISO 9001 và vận hành nền tảng nghiên cứu tích hợp tại Khu công nghiệp Tô Châu bao gồm sinh học phân tử, sinh học tế bào, bệnh lý, nghiên cứu động vật nhỏ và thử nghiệm phân tích, cùng với các địa điểm nghiên cứu NHP ở Tô Châu và Quảng Tây. Công ty có gần 80 nhân viên và tất cả các trưởng dự án đều có bằng thạc sĩ hoặc tiến sĩ. Kinh nghiệm tích lũy của nhóm bao gồm hỗ trợ cho hơn 500 bài nộp IND trong việc phát triển bệnh tự miễn.

Danh mục mô hình của chúng tôi bao gồm hơn 50 mô hình NHP và hơn 500 mô hình động vật mắc các bệnh tự miễn và dị ứng.

Tác giả: Phòng Marketing HKeyBio | Phản biện và biên tập khoa học: Jing Yan