Lượt xem: 0 Tác giả: Site Editor Thời gian xuất bản: 27-10-2026 Nguồn gốc: Địa điểm
Dòng R&D tự miễn dịch 03 | TL1A đã là mục tiêu hấp dẫn, nhưng chiến trường đã vượt ra ngoài IBD
Được xuất bản lần đầu bằng tiếng Trung vào ngày 17 tháng 9 năm 2026. Bài bình luận này phản ánh thông tin có sẵn kể từ ngày 17 tháng 9 năm 2026.
HKeyBio đảm nhận. IBD xác định giai đoạn đầu của cuộc thi TL1A; giai đoạn tiếp theo sẽ được thúc đẩy bởi việc xác nhận lâm sàng qua các chỉ định bổ sung.
Trong vài năm qua, TL1A đã trở thành một trong những mục tiêu được theo dõi chặt chẽ nhất trong quá trình phát triển thuốc điều trị bệnh viêm ruột (IBD). Các tuyến đường dẫn đến bệnh viêm loét đại tràng (UC) và bệnh Crohn (CD) rất đông đúc, hoạt động giao dịch diễn ra nhanh chóng và nhiều chương trình đã tiến tới phát triển lâm sàng giai đoạn cuối. Nhưng đối với công nghệ sinh học đã có kháng thể TL1A, câu hỏi tiếp theo có thể không còn chỉ là 'Liệu chúng ta có còn bắt kịp IBD không?' mà nên hỏi: 'Ngoài IBD, những bệnh tự miễn dịch nào khác có thể tạo ra nguồn giá trị thứ hai hoặc thậm chí thứ ba cho phân tử này?'
Đến tháng 9 năm 2026, Merck & Co., Inc., còn gọi là MSD bên ngoài Hoa Kỳ và Canada, đã báo cáo kết quả dương tính giai đoạn 2 đối với kháng thể TL1A tulisokibart (MK-7240) trong bệnh viêm hidradenitis suppurativa (HS). Trong khi đó, MK-7240 cũng đang được phát triển cho các chỉ định ngoài IBD, bao gồm viêm cột sống dính trục (axSpA), viêm khớp vẩy nến (PsA) và viêm khớp dạng thấp (RA).
Đây không chỉ đơn giản là vấn đề 'thêm một vài chỉ dẫn nữa'. Merck đang cố gắng trả lời một câu hỏi lớn hơn: TL1A có phải là 'mục tiêu IBD' hay nó có thể là mục tiêu nền tảng cho tình trạng viêm qua trung gian miễn dịch kéo dài qua ruột, da, khớp và các bệnh xơ cơ?
Tính đến năm 2026, bằng chứng đang có nhiều khác biệt: tulisokibart đã cho thấy tín hiệu lâm sàng tích cực trong nghiên cứu HS giai đoạn 2, trong khi nghiên cứu giai đoạn 2 về bệnh phổi kẽ liên quan đến xơ cứng hệ thống (SSc-ILD) không đáp ứng được tiêu chí chính của nó. Sự tương phản này rất quan trọng. Việc đưa TL1A vượt ra ngoài IBD là điều đáng để khám phá, nhưng việc mở rộng chỉ định không chỉ đơn giản là tái tạo thành công của IBD ở các bệnh khác. Lựa chọn bệnh, phân tầng bệnh nhân, lựa chọn mô hình và chuỗi bằng chứng tịnh tiến sẽ xác định nội dung TL1A có thể mở rộng đến mức nào.
TL1A (cytokin 1A giống yếu tố hoại tử khối u), được mã hóa bởi TNFSF15, tham gia vào quá trình kích thích tế bào T thông qua thụ thể chính của nó, DR3 (TNFRSF25) và ảnh hưởng đến các phản ứng miễn dịch bao gồm Th1 và Th17. Tín hiệu TL1A–DR3 mãn tính hoặc bất thường cũng có liên quan đến việc tái tạo mô và xơ hóa.
Thành công ban đầu của TL1A trong IBD không có nghĩa là sinh học của nó chỉ giới hạn ở ruột. Chính xác hơn, IBD có ba dòng bằng chứng được phát triển tốt:
· Bằng chứng di truyền rất mạnh mẽ. Mối liên quan giữa các biến thể rủi ro TNFSF15 và IBD được hỗ trợ bởi một lượng lớn nghiên cứu.
· Bằng chứng ở mô bệnh rất rõ ràng. Sự kích hoạt bất thường của TL1A/DR3 ở niêm mạc ruột bị viêm đã được xác nhận tương đối sớm.
· Việc xác nhận lâm sàng đã tiến triển nhanh chóng. Nhiều kháng thể TL1A đã bước vào giai đoạn phát triển lâm sàng giai đoạn cuối cho UC/CD, tạo ra một lộ trình tương đối rõ ràng để xác nhận lâm sàng.
Do đó, lĩnh vực này tập trung nguồn lực vào IBD trước tiên. Hồ sơ sản phẩm mục tiêu (TPP), đánh giá hiệu quả, lộ trình phát triển lâm sàng và tường thuật phát triển kinh doanh (BD) cho nhiều chương trình TL1A đều được xây dựng xung quanh UC và CD.
Nhưng 'IBD là dấu hiệu đầu tiên được xác thực' và 'TL1A chỉ có thể được sử dụng cho IBD' là hai tuyên bố rất khác nhau.
Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo sự thay đổi biểu hiện TL1A hoặc tín hiệu TL1A–DR3 bị điều hòa không ổn định trong RA, bệnh vẩy nến/PsA, viêm cột sống dính khớp, xơ cứng hệ thống (SSc) và các bệnh khác. Điều đang thay đổi hiện nay là bằng chứng sinh học bệnh tật này đang được chính thức đưa vào phát triển lâm sàng.
Tính đến tháng 9 năm 2026, chương trình phát triển lâm sàng của tulisokibart rõ ràng đã mở rộng ra ngoài lĩnh vực tiêu hóa.
Bảng 1. Sự phát triển Tulisokibart trên IBD và các chỉ định không phải IBD được chọn
chỉ định |
Tình trạng phát triển và những phát hiện công khai |
Ý nghĩa đối với tài sản TL1A |
Viêm loét đại tràng (UC) |
Phát triển giai đoạn 3; kết quả lâm sàng giai đoạn cuối tích cực được báo cáo |
Cài đặt xác nhận lâm sàng cốt lõi |
Bệnh Crohn (CD) |
Phát triển giai đoạn 3 |
Thị trường IBD cốt lõi |
Viêm tuyến mồ hôi mưng mủ (HS) |
Tín hiệu lâm sàng tích cực ở Giai đoạn 2 |
Một dấu hiệu quan trọng để xác nhận ngoài IBD |
Viêm khớp dạng thấp (RA) |
Phát triển giai đoạn 2 |
Mở rộng từ ruột đến viêm khớp |
Viêm khớp vảy nến (PsA) |
Phát triển giai đoạn 2 |
Tình trạng bệnh da và khớp kết hợp |
Viêm cột sống trục (axSpA) |
Phát triển giai đoạn 2 |
Lan rộng sang viêm cột sống |
SSc-ILD |
Nghiên cứu giai đoạn 2 không đáp ứng được tiêu chí chính của nó; nghiên cứu đã bị ngừng lại |
Thành công trong một dấu hiệu không tự động chuyển sang dấu hiệu khác |
Quan trọng hơn, đây không phải là nỗ lực riêng lẻ của một công ty. Các chương trình TL1A khác cũng đang bắt đầu khám phá các bệnh viêm nhiễm qua trung gian miễn dịch ngoài IBD. Do đó, giai đoạn thứ hai của cuộc cạnh tranh TL1A có thể đang hình thành:
Trong giai đoạn đầu tiên, câu hỏi đặt ra là ai có thể chứng minh giá trị của TL1A trong IBD.
Trong giai đoạn thứ hai, câu hỏi có thể là ai là người đầu tiên có thể xác định một căn bệnh ngoài IBD trong đó việc nhắm mục tiêu TL1A mang lại lợi ích lâm sàng có ý nghĩa.
Sự thay đổi này đặc biệt quan trọng đối với các công ty công nghệ sinh học và dược phẩm sinh học đã sở hữu kháng thể TL1A. Nếu một phân tử có thể mở rộng từ UC/CD sang các bệnh về da, khớp hoặc thậm chí là xơ hóa, giá trị của nó sẽ không còn được xác định bởi thị trường IBD nữa. Nó có thể mở ra các nhóm bệnh nhân mới, các cơ hội quản lý vòng đời và các lựa chọn về BD.
HS không chỉ đơn giản là 'viêm da'. Nó liên quan đến hoạt động miễn dịch mãn tính, viêm liên quan đến Th17, phá hủy mô, hình thành đường xoang và xơ hóa. Trục TL1A/DR3 có thể tham gia vào cả quá trình viêm và tái tạo mô.
Dữ liệu lâm sàng cung cấp bằng chứng quan trọng. Tín hiệu lâm sàng tích cực được quan sát thấy với tulisokibart trong nghiên cứu HS giai đoạn 2 có nghĩa là TL1A trong HS không còn chỉ được hỗ trợ bởi lý do cơ học; nó đang bắt đầu đạt được bằng chứng lâm sàng về khái niệm. Đối với các công ty hiện đang tập trung phát triển TL1A vào IBD, những phát hiện này cung cấp lý do kịp thời để đánh giá mức độ ưu tiên của HS trong chiến lược chỉ định của họ.
RA không phải là một hướng đi mới nổi. Các nghiên cứu trước đây đã tìm thấy nồng độ TL1A tăng cao trong huyết thanh và dịch khớp của bệnh nhân mắc RA, có liên quan đến tự kháng thể, phản ứng Th17 và viêm khớp cục bộ. TL1A cũng đã được báo cáo là làm trầm trọng thêm tình trạng viêm khớp và tổn thương khớp ở các mô hình viêm khớp do collagen gây ra.
Từ góc độ phát triển, nhiều chương trình TL1A đã được đưa vào đánh giá lâm sàng ở RA. Điều này làm cho RA trở thành một chỉ định đáng theo dõi đối với các chủ sở hữu tài sản TL1A: nó có cơ sở lý luận về bệnh-sinh học ở người, các điểm cuối lâm sàng được tiêu chuẩn hóa và các mô hình viêm khớp tiền lâm sàng đã được thiết lập có thể hỗ trợ đánh giá tổng hợp, tương đối sớm về sự tham gia của mục tiêu, hiệu quả, lựa chọn liều lượng và mô bệnh học.
PsA là một cơ hội phát triển đặc biệt phù hợp vì nó có thể liên quan đến nhiều mô. Bệnh nhân có thể bị tổn thương da vảy nến, viêm màng hoạt dịch, viêm điểm bám và thay đổi cấu trúc xương, trong đó trục IL-23/IL-17 đóng vai trò quan trọng. Nghiên cứu trước đây liên kết TL1A với các phản ứng miễn dịch liên quan đến Th17 khiến nó trở thành một con đường điều hòa miễn dịch ngược dòng đáng được thử nghiệm.
Còn quá sớm để nói rằng TL1A đã được xác nhận lâm sàng trong bệnh PsA. Tuy nhiên, từ góc độ phát triển tài sản, đó chính xác là lý do tại sao chỉ định này đáng được xem xét sớm: cơ chế này hợp lý, các nhà phát triển lâm sàng lớn đã bắt đầu thử nghiệm nó và các tiêu chuẩn sản phẩm cũng như bối cảnh cạnh tranh vẫn chưa được thiết lập đầy đủ.
SSc có thể là ví dụ rõ ràng nhất về lý do tại sao trải nghiệm IBD không thể được sao chép một cách đơn giản. TL1A có cơ sở lý luận sinh học liên quan đến tình trạng viêm và hoạt động chức năng, đồng thời các nghiên cứu thực nghiệm và trên người trước đây cho thấy rằng tín hiệu TL1A/DR3 có thể góp phần gây ra tình trạng xơ hóa và tái cấu trúc mô.
Tuy nhiên, kết quả lâm sàng đưa ra một câu trả lời phức tạp hơn: nghiên cứu giai đoạn 2 về tulisokibart ở SSc-ILD không đáp ứng được tiêu chí chính của nó. Những phát hiện này không loại trừ vai trò của TL1A trong SSc. Họ nhấn mạnh tầm quan trọng của việc điều chỉnh sinh học mục tiêu phù hợp với phân nhóm bệnh, giai đoạn xơ hóa và thời điểm điều trị cũng như lựa chọn các điểm cuối lâm sàng có thể nắm bắt được các tác dụng dược lý liên quan.
Do đó, SSc nên được tiếp cận như một câu hỏi cần được kiểm tra lại thông qua các mô hình, dấu ấn sinh học mô và phân tầng bệnh nhân.
Chương trình phát triển rộng hơn của Merck đặt ra một câu hỏi thực tế cho các công ty có ứng viên TL1A: HS, RA, PsA và SSc có nên theo đuổi song song hay nên ưu tiên mở rộng?
Chiến lược mở rộng phối hợp nên xem xét cả cơ sở khoa học và nguồn lực sẵn có cho từng chỉ định. Việc mở rộng chỉ định về cơ bản là một quyết định về danh mục đầu tư: căn bệnh nào có thể nhanh chóng bổ sung giá trị mới, được chứng minh bằng bằng chứng cho phân tử hiện có với chi phí phát triển gia tăng thấp nhất?
Ít nhất năm yếu tố cần được đánh giá cùng nhau:
1. Sinh học của con người có được hỗ trợ tốt không? TL1A/DR3 có bị rối loạn điều hòa trong mô đích không và nó có liên quan đến hoạt động của bệnh, phân nhóm bệnh nhân hoặc đáp ứng điều trị không?
2. Đặc điểm dược lý của phân tử có thể hỗ trợ điều trị trong chỉ định đề xuất không? Liệu mức phơi nhiễm hiệu quả, tần suất dùng thuốc và phân bố mô được thiết lập trong IBD có còn phù hợp ở da, màng hoạt dịch hoặc phổi không?
3. Có mô hình tiền lâm sàng phù hợp với cơ chế bệnh tật không? Lựa chọn mô hình phải phản ánh các cơ chế và đặc điểm mô liên quan đến từng chỉ định, với các mô hình bổ sung được sử dụng khi cần thiết.
4. Có dấu ấn sinh học nào có thể hỗ trợ diễn giải lâm sàng không? Ngoài điểm số hoạt động của bệnh, TL1A/DR3, các cytokine gây viêm, mô bệnh học, xơ hóa và PK/PD nên được coi là một phần của bằng chứng được kết nối.
5. Có thể đạt được xác nhận lâm sàng nhanh như thế nào và bối cảnh cạnh tranh đông đúc đến mức nào? Đối với một tài sản đã được phát triển lâm sàng hoặc đang được định vị để hợp tác, bản thân thời gian đã là giá trị.
Do đó, cốt lõi của việc mở rộng chỉ số không phải là 'chúng ta có thể theo đuổi thêm bao nhiêu bệnh nữa?' mà là làm thế nào để xác định giá trị điều chỉnh rủi ro tối đa của tài sản.
Các chương trình TL1A trước đây tập trung vào IBD. Nếu lĩnh vực này mở rộng sang HS, PsA, RA và các bệnh khác, nhu cầu phát triển tiền lâm sàng sẽ thay đổi tương ứng. Dựa trên đặc tính chức năng và liên kết với TL1A đã được thiết lập, nhiệm vụ tiếp theo là xác định xem liệu dược lý này có chuyển thành tác dụng điều trị trong bối cảnh bệnh khác hay không.
Đây là nơi các mô hình bệnh tật bắt đầu tạo ra giá trị.
HKeyBio đã thiết lập mô hình HS linh trưởng không phải con người (NHP) hỗ trợ đánh giá hiệu quả dựa trên kiểu hình tổn thương da, mô bệnh học viêm và các dấu hiệu viêm có liên quan. Đối với mục tiêu như TL1A, có liên quan đến cả tình trạng viêm qua trung gian miễn dịch và tái tạo mô, mô hình bệnh NHP có thể giúp kết nối các kiểu hình bệnh liên quan đến lâm sàng, bệnh lý mô, con đường viêm và dược động học/dược lực học (PK/PD).
HKeyBio đã thiết lập nhiều mô hình chuột mắc PsA, bao gồm các mô hình cảm ứng trên các nền tảng di truyền khác nhau và các mô hình được điều khiển bởi các con đường liên quan đến IL-23, cho phép đánh giá song song các kiểu hình da và khớp. Đối với các chương trình TL1A, các mô hình này có thể đánh giá sự thay đổi của các dấu hiệu viêm cùng với tác động lên tình trạng viêm da, viêm khớp và bệnh lý mô.
HKeyBio có chuyên môn kỹ thuật và khả năng trong nhiều mô hình viêm khớp ở loài gặm nhấm và mô hình viêm khớp NHP. Hệ thống C57BL/6 nền cũng có thể tạo điều kiện tích hợp với một số chương trình chuột biến đổi gen nhất định. Dựa trên bằng chứng về TL1A tăng cao trong dịch khớp RA và mối liên hệ của nó với phản ứng Th17 và viêm khớp, các mô hình này có thể hỗ trợ chuỗi bằng chứng liên tục từ sinh học mục tiêu đến hiệu quả chống viêm khớp, mô bệnh học và dấu ấn sinh học.
HKeyBio có các mô hình SSc đã được thiết lập tốt và các bệnh xơ cơ liên quan, bao gồm các mô hình SSc của loài gặm nhấm và NHP. Chúng có thể được sử dụng để đánh giá độ dày của da/mô, sự lắng đọng collagen, mô bệnh học và các dấu hiệu miễn dịch và xơ hóa có liên quan. Những phát hiện của SSc-ILD cung cấp cơ sở quan trọng để hoàn thiện nghiên cứu tiếp theo. Những mô hình này có thể giúp khám phá mức độ ảnh hưởng của sinh học mục tiêu, phân nhóm bệnh, sự tham gia của mô, cửa sổ điều trị và lựa chọn điểm cuối đến phản ứng điều trị.
Giá trị của mô hình nằm ở việc giúp các nhóm ưu tiên các chỉ định và giải quyết những điểm không chắc chắn chính trước khi thực hiện các nghiên cứu lâm sàng lớn hơn, tốn kém hơn. Các mô hình hỗ trợ những quyết định này trong khi kết quả lâm sàng vẫn được thiết lập.
TL1A vốn đã là khu vực nóng rồi. Chỉ riêng trong IBD, một số chương trình hàng đầu đã đạt đến sự phát triển lâm sàng ở giai đoạn cuối, trong khi các kháng thể tác dụng kéo dài, phân tử đặc hiệu kép và các sản phẩm thế hệ tiếp theo kết hợp nhắm mục tiêu TL1A với các con đường gây viêm khác tiếp tục xuất hiện.
Khi bối cảnh UC/CD trở nên cạnh tranh hơn, chiến lược khác biệt hóa rõ ràng ngày càng trở nên quan trọng đối với các kháng thể TL1A mới. Liệu kháng thể tương tự có thể thiết lập được giá trị lâm sàng đầu tiên trong một chỉ định mới mà sự cạnh tranh chưa hình thành đầy đủ không? Điều này có thể đưa ra một con đường khác để tạo ra sự khác biệt và tăng trưởng tài sản.
Merck đang tìm kiếm câu trả lời về HS, RA, PsA và axSpA. Các công ty khác cũng đang cố gắng đưa TL1A vào các bệnh viêm nhiễm qua trung gian miễn dịch mới. Nhiều công ty công nghệ sinh học có tài sản TL1A có thể sẽ phải đối mặt với lựa chọn chiến lược tương tự.
Quan điểm của chúng tôi là thế này:
Trận chiến đầu tiên giành TL1A diễn ra tại IBD.
Trận chiến thứ hai có thể sẽ diễn ra ngoài IBD.
Đối với các công ty có tài sản TL1A, đây là cơ hội để xem lại chiến lược chỉ định của họ và xem xét các bệnh về da, bệnh khớp, viêm cột sống dính trục và tình trạng xơ hóa. Mục tiêu không chỉ đơn giản là 'thêm nhiều chỉ dẫn hơn' mà còn để nhận ra rằng việc mở rộng được lựa chọn tốt có thể xác định lại giá trị của toàn bộ tài sản.
Đối với công nghệ sinh học đã có kháng thể TL1A, điều quan trọng nhất cần cân nhắc khi quyết định có mở rộng sang chỉ định ngoài IBD là gì hay không?
A. Nếu TL1A có tác dụng trong IBD, chiến lược phát triển có thể được sao chép trực tiếp sang các bệnh tự miễn dịch khác.
B. Ưu tiên bệnh có số lượng bệnh nhân lớn nhất; không cần phải xác nhận lại cơ chế bệnh tật.
C. Xác nhận sinh học bệnh ở người, mô hình liên quan đến bệnh, hiệu quả ở cấp độ mô/PK-PD và các dấu ấn sinh học có thể dịch được trước khi quyết định có tiếp tục hay không.
D. Bắt đầu phát triển lâm sàng ngay khi có ít đối thủ cạnh tranh.
Câu trả lời đề xuất: C. Việc mở rộng chỉ định nên tập hợp sinh học bệnh ở người, các mô hình liên quan đến bệnh, dược lý mô và PK/PD, cũng như các dấu ấn sinh học có thể hỗ trợ diễn giải lâm sàng.
[1] Merck. Đường ống sản phẩm. Tulisokibart (MK-7240). 2026. Nguồn
[2] Merck. Tulisokibart đã đáp ứng các tiêu chí chính và phụ quan trọng trong nghiên cứu chỉ cảm ứng ATLAS-UC giai đoạn 3 ở những bệnh nhân có UC hoạt động từ trung bình đến nặng. Ngày 22 tháng 6 năm 2026. Nguồn
[3] Merck. Kết quả tài chính quý 2 năm 2026 và thông tin cập nhật về phát triển lâm sàng, bao gồm kết quả tổng quát của HS và SSc-ILD. Tháng 8 năm 2026. Nguồn
[4] Lâm sàngTrials.gov . Nghiên cứu Tulisokibart ở HS (NCT06956235), PsA (NCT07486960), RA (NCT07176390), chụp X quang axSpA (NCT07133633) và SSc-ILD (NCT05270668). Nguồn
[5] Sia J, Lee B, Oon HH. Làm sáng tỏ trục TL1A-DR3 trong Hidradenitis suppurativa. Miễn dịch phía trước. 2026. doi:10.3389/fimmu.2026.1837120. Nguồn
[6] Xu W, và cộng sự. Nồng độ TL1A tăng cao có liên quan đến hoạt động của bệnh ở bệnh nhân xơ cứng hệ thống. Lâm sàng Rheumatol. 2017;36(6):1317–1324. doi:10.1007/s10067-017-3612-y. Nguồn
[7] Kitsou K, Kokkotis G, Bamias G. Tiềm năng trị liệu của việc nhắm mục tiêu TL1A trong phổ rối loạn viêm. J Inflamm Res. 2026;19:546272. doi:10.2147/JIR.S546272. Nguồn
[8] Roche. Sự phát triển của Afimkibart (RO7790121) trong các bệnh qua trung gian miễn dịch, bao gồm cả nghiên cứu dRAvite RA giai đoạn 2 (NCT07137598). Nguồn
[9] HKeyBio. Thông tin mô hình tiền lâm sàng về bệnh viêm hidradenitis suppurativa, viêm khớp vẩy nến, viêm khớp dạng thấp và bệnh xơ cứng hệ thống. Nguồn
