2030 жылға қарай псориазды терапевтиканың жаһандық нарығы 45 миллиард доллардан асады деп болжанған кезде, сенімді, трансляциялық маңызды үлгілеріне сұраныс псориаз жануарларының бұрын-соңды болмаған. IL-23/Th17 осіне бағытталған биологиялық препараттар (мысалы, анти-IL-17 және анти-IL-23 моноклоналды антиденелер) пациенттерге күтім жасауды өзгертті, дегенмен келесі ұрпақтың өзекті терапияларына, JAK тежегіштеріне және шағын молекулалы препараттарға арналған құбыр кеңеюін жалғастыруда. Клиникаға дейінгі дерматология зерттеулері жақсы сипатталған үлгілеріне псориаз тінтуірінің және егеуқұйрық жүйелеріне байланысты, олар адам ауруының патологиясын шынайы түрде қайталайды, бұл зерттеушілерге клиникалық сынақтарға өту алдында тиімділікті, механизмді және қауіпсіздікті бағалауға мүмкіндік береді. Біздің клиникаға дейінгі псориаз үлгілерінің жан-жақты портфолиосы фармацевтикалық және биотехнологиялық даму бағдарламалары үшін икемді, IND-дайын шешімдерді ұсынатын көптеген индукциялық жолдарды, түрлер мен штаммдарды қамтиды.
Тиісті псориаз жануар үлгісін таңдау клиникаға дейінгі деректердің болжамдық мәніне тікелей әсер ететін маңызды шешім болып табылады. Сіздің бағдарламаңыз биологиялық препараттарға, шағын молекулаларға немесе өзекті препараттарға бағытталғанына қарамастан, біздің псориаз тінтуірінің үлгілерінің және егеуқұйрықтарға негізделген жүйелердің әртүрлі жинағы сіздің нақты терапиялық механизміңізге және реттеу мақсаттарыңызға дұрыс үлгіні сәйкестендіруге кепілдік береді.
| Саны: | |
|---|---|
Біздің жануарлардың терінің қабыну модельдері үш негізгі индукциялық платформада ұйымдастырылған, олардың әрқайсысы адамның псориаз ауруына қатысты нақты иммунологиялық механизмдерге бағытталған:
1. IMQ басқаратын TLR7/8 жол үлгілері – C57BL/6, BALB/c және Wistar штаммдарындағы имиквимод негізіндегі индукция, туа біткен иммундық белсендіруді және жедел бляшка тәрізді патологияны зерттеуге өте ыңғайлы.
2. IL-23-Centric Th17 белсендіру үлгілері – C57BL/6 тышқандары мен SD егеуқұйрықтарындағы цитокинмен басқарылатын модельдер, әсіресе созылмалы псориаздың орталық бөлігіндегі IL-23/IL-17 осіне бағытталған.
3. Аралас және бірлесе индукциялық жүйелер – IMQ плюс IL-23 немесе IL-23 плюс IL-36 аурудың ауырлығы мен күрделі механикалық зерттеулерге арналған қос жолды тәсілдер.
Кең псориаз моделінің портфолиосы – IMQ (TLR7/8 агонист), IL-23 (тікелей Th17 белсендіру) және псориаз жануарларының аралас үлгілері . әртүрлі иммунологиялық жолдарды қамтитын
Бірнеше түрлер/штаммдар – C57BL/6, BALB/c тышқандары және Wistar егеуқұйрықтары қол жетімді, бұл кросс-штаммдарды тексеруге және түрге тән фармакологияны бағалауға мүмкіндік береді.
Кешенді соңғы нүктелер – PASI көрсеткіші, құлақтың қалыңдығы, көкбауыр индексі, дене салмағы, IL-17A деңгейлері, тері гистопатологиясы (HE), сонымен қатар тереңірек механикалық түсініктер үшін қосымша иммуногистохимия және ағын цитометриясы.
Трансляциялық құндылық – физиологиялық маңызды контексте биологиялық препараттарды (анти-IL-17, анти-IL-23), JAK тежегіштерін, PDE4 тежегіштерін және жаңадан пайда болған жергілікті терапияларды сынау үшін өте қолайлы.
IND-дайын деректер пакеттері – FDA және EMA жіберулері үшін нормативтік-сәйкес келетін құжаттаманы жеткізе отырып, GLP принциптеріне сәйкес жүргізілген зерттеулер.
Біздің портфолиодағы әрбір үлгісі псориаз жануарының ішкі сипаттамалар мен рецензияланған жарияланымдар арқылы қатаң түрде расталған. Келесі бөлімдер әрбір клиникаға дейінгі псориаз үлгісінің егжей-тегжейлі техникалық сипаттамаларын береді , соның ішінде индукция әдістемесі, патологиялық белгілер, трансляциялық қолданбалар және өкілдік валидация деректері. Бұл псориаз тінтуірінің үлгілері мен егеуқұйрық платформалары зерттеулер мен сайттарда қайталануды қамтамасыз ету үшін стандартталған хаттамалармен қатаң тосқауыл жағдайында сақталады.
IMQ индукцияланған C57BL/6 псориаз үлгісі
IMQ индукцияланған hIL-17 C57BL/6 трансгенді тінтуірдің псориаз үлгісі
IMQ индукцияланған BALB/c псориаз үлгісі
IMQ индукцияланған Wistar псориаз үлгісі
IL-23 индукцияланған C57BL/6 псориаз үлгісі
IL-23 индукцияланған SD егеуқұйрық псориазының үлгісі
IL-23+IMQ индукцияланған C57BL/6 псориаз үлгісі
IL-23+IL-36 индукцияланған C57BL/6 псориаз үлгісі
Біздің псориаз жануарларының үлгілері ерте мақсатты тексеруден бастап IND-қолайлы токсикологияға дейінгі препараттарды табу және әзірлеу қолданбаларының кең спектріне қызмет етеді. Бұл әмбебаптығы клиникаға дейінгі псориаз үлгілерінің демеушілерге физиологиялық тұрғыдан сәйкес контексте әртүрлі терапевтік әдістерді бағалауға мүмкіндік береді. Өкілдік өтінімдерге мыналар жатады:
• биологиялық препараттардың тиімділігін сынау . IL-17 (секукинумаб, иксекизумаб), IL-23 (гуселкумаб, рисанкизумаб) және TNF-α (этанерцепт, адалимумаб) физиологиялық маңызды клиникаға дейінгі жағдайда бағытталған
• шағын молекулалы ингибиторларды бағалау . JAK ингибиторларын (тофацитиниб, упадацитиниб), PDE4 ингибиторларын (апремиласт), TYK2 модуляторларын және дерматология құбырларына енетін жаңадан пайда болған жергілікті терапияларды қоса,
• Псориаздағы Th17, IL-23 және TLR жолдарының мақсатты валидациясы , дәріні табу үдерісінде ертерек шешім қабылдауға қолдау көрсету және биомаркердің клиникалық стратегиясын ақпараттандыру.
• биомаркерді ашу және сипаттау (IL-17A сандық анықтау, PASI скоринг алгоритмдері, гистопатологияны бағалау жүйелері). Науқастың стратификациясын және клиникалық соңғы нүктені таңдауды қолдау үшін
• GLP қағидаттары бойынша жүргізілген IND мүмкіндігін беретін фармакология және токсикология зерттеулері , бақылаушы органдарды зерттелетін жаңа препараттарды қолдану үшін жан-жақты, аудитке дайын деректер пакеттерімен қамтамасыз етеді.
Параметр |
Техникалық сипаттама |
Түрлер/штаммдар |
C57BL/6 тышқан, BALB/c тышқан, Wistar егеуқұйрық |
Индукциялық әдістер |
Жергілікті IMQ кремі (5%) күн сайын 5–7 күн; ИЛ-23 интрадермальді инъекция (бір реттік немесе бірнеше доза); IMQ + IL-23 комбинациясы; ИЛ-23 + ИЛ-36 комбинациясы |
Оқу ұзақтығы |
5–14 күн (IMQ үлгілері); 3–7 күн (IL-23 үлгілері) |
Негізгі соңғы нүктелер |
PASI көрсеткіші (эритема, қабыршақтану, қалыңдық), құлақтың қалыңдығы, дене салмағы, көкбауыр индексі, IL-17A деңгейлері (ELISA/qPCR), тері гистопатологиясы (акантоз, паракератоз, қабыну инфильтрациясы үшін HE баллы), міндетті емес: иммуногистохимиясы, ағын цитометриясы |
| Оң бақылау | Анықтамалық қосылыстар ретінде қол жетімді дексаметазон немесе анти-IL-17 антиденесі |
| Деректер пакеті | Шикі деректер, талдау есептері, клиникалық көрсеткіштер, гистологиялық слайдтар, ELISA нәтижелері, биоинформатика (міндетті емес) |
A1: Бізде C57BL/6, BALB/c тышқандары мен Wistar егеуқұйрықтары, IL-23 индукцияланған үлгісі, біріктірілген IL-23+IMQ үлгісі және C57BL/6 тышқандарындағы IL-23+IL-36 үлгісін қоса алғанда, IMQ-индукцияланған үлгілерді қоса алғанда, псориаз модельдерінің толық ауқымы бар.
A2: IMQ псориаз тәрізді тері зақымдануын қоздыру үшін TLR жолын белсендіреді. IL-23 γδ Т жасушалары арқылы Th17-мен байланысты қабынуды тудырады. Біріктірілген модельдер псориаздың күрделі патологиялық дамуын модельдеу үшін бірнеше негізгі жолдарды бірге белсендіреді.
A3: Біз дене салмағын, құлақтың қалыңдығын, PASI көрсеткішін және көкбауыр индексін клиникалық түрде бақылаймыз. Біз сондай-ақ IL-17A сияқты негізгі цитокиндерді анықтаймыз және терінің патологиялық өзгерістерін талдау үшін HE бояуын жүргіземіз.
A4: IMQ-индукцияланған модель 6 күнге созылады; IL-23 жалғыз моделі 14 күн бойы жұмыс істейді; IL-23+IMQ үлгісі 5 күнді алады; ИЛ-23+ИЛ-36 моделі 7 күн ішінде аяқталды.
