ຮູບແບບ IBD ຂັ້ນສູງ ແລະຄວາມເຂົ້າໃຈດ້ານການປິ່ນປົວ: ການສຳຫຼວດ TNBS-Induced Research ແລະ JAK Inhibitors

ພະຍາດ ລຳ ໄສ້ອັກເສບ (IBD) ເປັນບັນຫາສຸຂະພາບທີ່ທ້າທາຍແລະແຜ່ຂະຫຍາຍທີ່ມີຜົນກະທົບຫຼາຍລ້ານຄົນໃນທົ່ວໂລກ. ສະພາບການຊໍາເຮື້ອນີ້ກວມເອົາຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງພະຍາດອັກເສບຕ່າງໆໃນລໍາໄສ້ (GIT), ຜົນກະທົບຕໍ່ຄຸນນະພາບຊີວິດຂອງຄົນເຈັບຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ. ໃນບັນດາສອງຮູບແບບທີ່ສໍາຄັນ, Ulcerative Colitis (UC) ແລະພະຍາດ Crohn (CD), ທັງສອງແມ່ນມີລັກສະນະຄົງທີ່ແລະອາການອ່ອນເພຍ, ການສ້າງຄວາມຕ້ອງການອັນຮີບດ່ວນສໍາລັບການປັບປຸງທາງເລືອກການປິ່ນປົວ.

ເພື່ອພັດທະນາການປິ່ນປົວທີ່ມີປະສິດຕິຜົນ, ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ອີງໃສ່ຫຼາຍຮູບແບບ preclinical ທີ່ simulate ພະຍາດຂອງມະນຸດ. ຮູບແບບເຫຼົ່ານີ້ມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການເຂົ້າໃຈກົນໄກຂອງ IBD ແລະປະເມີນຢາທີ່ມີທ່າແຮງ. ໃນບົດຄວາມນີ້, ພວກເຮົາຈະຄົ້ນຫາບົດບາດສໍາຄັນຂອງຕົວແບບສັດ IBD, ໂດຍເນັ້ນຫນັກໃສ່ຕົວແບບ 2,4,6-Trinitrobenzenesulfonic Acid (TNBS)-induced, ຫນຶ່ງໃນເຄື່ອງມືທີ່ໃຊ້ກັນຢ່າງກວ້າງຂວາງໃນການຄົ້ນຄວ້າທາງດ້ານການຊ່ວຍ. ພວກເຮົາຍັງຈະປຶກສາຫາລືກ່ຽວກັບທ່າແຮງການປະຕິວັດຂອງ JAK inhibitors ໃນການປິ່ນປົວ IBD ແລະຊີ້ໃຫ້ເຫັນຄວາມຊ່ຽວຊານຂອງ HKeybio, ຜູ້ໃຫ້ບໍລິການຊັ້ນນໍາຂອງຮູບແບບສັດທີ່ກ້າວຫນ້າສໍາລັບການຄົ້ນຄວ້າ autoimmune.

 

ຄວາມເຂົ້າໃຈ IBD

ພະຍາດກະເພາະລໍາໄສ້ອັກເສບ ຫມາຍເຖິງການຊໍາເຮື້ອ, ສະພາບທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດການອັກເສບແລະຄວາມເສຍຫາຍຕໍ່ GIT. ສອງຮູບແບບຕົ້ນຕໍຂອງ IBD-Ulcerative Colitis (UC) ແລະພະຍາດ Crohn (CD) - ແຕກຕ່າງກັນໃນລັກສະນະທາງພະຍາດແລະພື້ນທີ່ຂອງການມີສ່ວນຮ່ວມ. ເຖິງວ່າຈະມີຄວາມແຕກຕ່າງເຫຼົ່ານີ້, ທັງສອງເງື່ອນໄຂມີອາການທົ່ວໄປແລະສາເຫດພື້ນຖານ.

ອາການຂອງ IBD

ອາການຂອງ IBD ແຕກຕ່າງກັນໄປຕາມຄວາມຮຸນແຮງຂອງພະຍາດແລະພື້ນທີ່ຂອງ GIT ທີ່ໄດ້ຮັບຜົນກະທົບ. ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ອາການທົ່ວໄປປະກອບມີ:

• ເຈັບທ້ອງ ແລະ ປວດທ້ອງ:  ມີອາການບໍ່ສະບາຍທີ່ເກີດຈາກການອັກເສບ ແລະ ບາດແຜ.

• ຖອກທ້ອງຊໍາເຮື້ອ:  ຂັບຖ່າຍເລື້ອຍໆ, ມັກຈະມີເລືອດຫຼືຂີ້ມູກ.

• ເມື່ອຍລ້າ:  ການອັກເສບຊໍາເຮື້ອແລະການດູດຊຶມສານອາຫານເຮັດໃຫ້ພະລັງງານຫຼຸດລົງ.

• ນ້ຳໜັກຫຼຸດ:  ເປັນຜົນມາຈາກຄວາມຢາກອາຫານຫຼຸດລົງ ແລະ ຂາດການດູດຊຶມສານອາຫານ.

• ເລືອດອອກທາງຮູທະວານ:  ບົ່ງບອກເຖິງຄວາມເສຍຫາຍຕໍ່ເນື້ອເຍື່ອຂອງລຳໄສ້ ຫຼືຮູທະວານ.

ສາເຫດຂອງ IBD

ສາເຫດທີ່ແນ່ນອນຂອງ IBD ຍັງບໍ່ແນ່ນອນ, ແຕ່ການຄົ້ນຄວ້າຊີ້ໃຫ້ເຫັນ etiology multifactorial:

• ຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງລະບົບພູມຄຸ້ມກັນ:  ການຕອບສະໜອງຂອງພູມຄຸ້ມກັນຜິດປົກກະຕິທີ່ແນໃສ່ເນື້ອເຍື່ອ GIT ຂອງຮ່າງກາຍ.

• ປັດໄຈທາງພັນທຸກໍາ:  ປະຫວັດຄອບຄົວແລະ predisposition ທາງພັນທຸກໍາເພີ່ມຄວາມອ່ອນໄຫວ.

• ອິດທິພົນຕໍ່ສິ່ງແວດລ້ອມ:  ປັດໃຈການດຳລົງຊີວິດເຊັ່ນ: ການສູບຢາ, ການກິນອາຫານ, ແລະການສຳຜັດກັບມົນລະພິດເຮັດໃຫ້ສະພາບດັ່ງກ່າວຮ້າຍແຮງຂຶ້ນ.

• ຄວາມບໍ່ສົມດຸນຂອງຈຸລິນຊີ:  ການຂັດຂວາງສະພາບແວດລ້ອມຂອງຈຸລິນຊີຂອງລໍາໄສ້ອາດຈະເຮັດໃຫ້ເກີດການອັກເສບ.

• ປັດໃຈເຫຼົ່ານີ້ພົວພັນກັນໃນວິທີການທີ່ສັບສົນ, ເຮັດໃຫ້ IBD ເປັນເງື່ອນໄຂທີ່ທ້າທາຍໃນການປິ່ນປົວແລະການສຶກສາ. ຮູບແບບສັດ preclinical ໄດ້ກາຍເປັນເຄື່ອງມືທີ່ຈໍາເປັນສໍາລັບການສືບສວນການໂຕ້ຕອບເຫຼົ່ານີ້ແລະການທົດສອບວິທີການປິ່ນປົວໃຫມ່.

 

ບົດບາດຂອງຕົວແບບສັດໃນການຄົ້ນຄວ້າ IBD

ຮູບແບບສັດແມ່ນຂາດບໍ່ໄດ້ສໍາລັບການຄົ້ນຄວ້າ IBD, ສະເຫນີຄວາມເຂົ້າໃຈທີ່ມີຄຸນຄ່າໃນກົນໄກຂອງພະຍາດແລະການສະຫນອງເວທີເພື່ອປະເມີນການປິ່ນປົວທີ່ມີທ່າແຮງ. ເນື່ອງຈາກຄວາມສັບສົນຂອງ IBD, ບໍ່ມີຕົວແບບດຽວສາມາດ replicate ທຸກດ້ານຂອງສະພາບຂອງມະນຸດ. ແທນທີ່ຈະ, ນັກຄົ້ນຄວ້າໃຊ້ແບບຈໍາລອງປະເພດຕ່າງໆ, ແຕ່ລະຄົນຖືກອອກແບບມາເພື່ອແກ້ໄຂຄໍາຖາມຄົ້ນຄ້ວາສະເພາະ.

ປະເພດທີ່ສໍາຄັນຂອງ IBD ຮູບແບບສັດ

ແບບຈໍາລອງທາງເຄມີ:

• ແບບຈໍາລອງເຫຼົ່ານີ້ກ່ຽວຂ້ອງກັບການນໍາໃຊ້ຕົວແທນທາງເຄມີເພື່ອເຮັດໃຫ້ເກີດການອັກເສບໃນ GIT.

• ຕົວຢ່າງລວມມີ DSS (Dextran Sulfate Sodium) ແລະຕົວແບບ TNBS-induced colitis.

• ເຫຼົ່ານີ້ຖືກນໍາໃຊ້ຢ່າງກວ້າງຂວາງຍ້ອນຄວາມງ່າຍດາຍ, ການຜະລິດຄືນໃຫມ່, ແລະຄວາມສາມາດໃນການຈໍາລອງລັກສະນະສະເພາະຂອງ IBD ຂອງມະນຸດ.

ແບບຈໍາລອງທາງພັນທຸກໍາ:

• ຫນູທີ່ຖືກດັດແປງພັນທຸກໍາທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດການກາຍພັນທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ IBD.

• ຮູບແບບເຫຼົ່ານີ້ຊ່ວຍໃຫ້ນັກຄົ້ນຄວ້າສຶກສາພື້ນຖານທາງພັນທຸກໍາຂອງ UC ແລະ CD.

ແບບ​ຈໍາ​ລອງ spontaneous​:

• ສັດບາງຊະນິດຕາມທໍາມະຊາດພັດທະນາເງື່ອນໄຂຄ້າຍຄື IBD.

• ຮູບແບບເຫຼົ່ານີ້ແມ່ນເປັນປະໂຫຍດສໍາລັບການສຶກສາຄວາມຄືບຫນ້າຂອງພະຍາດແລະຜົນກະທົບຂອງການອັກເສບໃນໄລຍະຍາວ.

ຮູບແບບການໂອນເງິນຮັບຮອງເອົາ:

• ມີສ່ວນຮ່ວມໃນການໂອນຈຸລັງພູມຕ້ານທານສະເພາະເຂົ້າໄປໃນຫນູ immunodeficient.

• ອະນຸຍາດໃຫ້ນັກຄົ້ນຄວ້າສຶກສາບົດບາດຂອງການຕອບສະຫນອງຂອງພູມຕ້ານທານໃນການພັດທະນາ IBD.

• ແຕ່ລະແບບມີຈຸດແຂງແລະຂໍ້ຈໍາກັດຂອງມັນ, ເຮັດໃຫ້ພວກເຂົາເປັນເຄື່ອງມືເສີມສໍາລັບຄວາມເຂົ້າໃຈທີ່ສົມບູນແບບຂອງ IBD.

 

2,4,6-Trinitrobenzenesulfonic Acid (TNBS)-Induced IBD Models

ຮູບແບບ TNBS-induced ແມ່ນຫນຶ່ງໃນວິທີການນໍາໃຊ້ຢ່າງກວ້າງຂວາງທີ່ສຸດສໍາລັບການສຶກສາພະຍາດ Crohn. ຮູບແບບນີ້ກ່ຽວຂ້ອງກັບການແນະນໍາ TNBS ເຂົ້າໄປໃນລໍາໄສ້, ເຮັດໃຫ້ເກີດການຕອບສະຫນອງຂອງພູມຕ້ານທານທີ່ຄ້າຍຄືກັບລັກສະນະທາງ pathological ຂອງ CD.

ກົນໄກການປະຕິບັດ

ຮູບແບບ TNBS ອີງໃສ່ຄວາມສາມາດຂອງສານເຄມີທີ່ຈະ haptenize ໂປຣຕີນໃນ mucosa colonic, ປະກອບເປັນ neoantigens ທີ່ກະຕຸ້ນການຕອບສະຫນອງຂອງພູມຕ້ານທານທີ່ເຂັ້ມແຂງ. ລັກສະນະທີ່ສໍາຄັນປະກອບມີ:

• ການເປີດໃຊ້ເສັ້ນທາງພູມຄຸ້ມກັນຂອງ Th1-mediated.

• ການຮັບຕົວແທນຂອງ cytokines ທີ່ສົ່ງເສີມການອັກເສບເຊັ່ນ IL-1β, TNF-α, ແລະ IFN-γ.

• ການພັດທະນາການອັກເສບ transmural, ເປັນຈຸດເດັ່ນຂອງພະຍາດ Crohn.

ຂໍ້ໄດ້ປຽບຂອງຕົວແບບ TNBS

• ຄວາມຄ້າຍຄືກັນທາງ pathological:  mimics ລັກສະນະທີ່ສໍາຄັນຂອງພະຍາດ Crohn, ລວມທັງການອັກເສບ transmural ແລະການສ້າງ granuloma.

• Reproducibility:  ໃຫ້ຜົນໄດ້ຮັບທີ່ສອດຄ່ອງໃນທົ່ວການສຶກສາ, ອໍານວຍຄວາມສະດວກໃນການຄົ້ນຄວ້າປຽບທຽບ.

• ການທົດສອບການປິ່ນປົວ:  ຖືກນໍາໃຊ້ຢ່າງກວ້າງຂວາງເພື່ອປະເມີນປະສິດທິພາບຂອງຢາຕ້ານການອັກເສບແລະຊີວະວິທະຍາ.

ຂໍ້ຈໍາກັດ

• ເຖິງວ່າຈະມີຂໍ້ໄດ້ປຽບຂອງມັນ, ຮູບແບບ TNBS ມີຂໍ້ບົກຜ່ອງທີ່ແນ່ນອນ:

• ມັນຕົ້ນຕໍເປັນຕົວແທນຂອງພະຍາດ Crohn, ເຮັດໃຫ້ມັນບໍ່ເຫມາະສົມສໍາລັບການສຶກສາ UC.

• ຄວາມແຕກຕ່າງໃນການຕອບສະ ໜອງ ອາດຈະເກີດຂື້ນຈາກຄວາມແຕກຕ່າງໃນປະລິມານຢາແລະວິທີການບໍລິຫານ.

• ການພິຈາລະນາເຫຼົ່ານີ້ເນັ້ນຫນັກເຖິງຄວາມສໍາຄັນຂອງການເລືອກຮູບແບບທີ່ເຫມາະສົມກັບຈຸດປະສົງການຄົ້ນຄວ້າສະເພາະ.

 

ການໃຊ້ຢາຍັບຍັ້ງ JAK ໃນການປິ່ນປົວ IBD

Janus Kinase (JAK) inhibitors ເປັນຕົວແທນຂອງຄວາມກ້າວຫນ້າທີ່ສໍາຄັນໃນການປິ່ນປົວ IBD. ຢາເສບຕິດທີ່ມີໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍເຫຼົ່ານີ້ແນໃສ່ເສັ້ນທາງສັນຍານ JAK-STAT, ເຊິ່ງມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການກະຕຸ້ນຈຸລັງພູມຕ້ານທານແລະການຜະລິດ cytokine.

JAK Inhibitors ເຮັດວຽກແນວໃດ

• ຍັບຍັ້ງເສັ້ນທາງ JAK-STAT, ຫຼຸດຜ່ອນການຜະລິດ cytokines ທີ່ສົ່ງເສີມການອັກເສບ.

• Module ການຕອບສະຫນອງຂອງພູມຕ້ານທານ, ນໍາໄປສູ່ການຫຼຸດຜ່ອນການອັກເສບແລະການປັບປຸງການປິ່ນປົວ mucosal.

• ສະເຫນີວິທີການເປົ້າຫມາຍ, ຫຼຸດຜ່ອນຜົນກະທົບຂ້າງຄຽງເມື່ອທຽບກັບລະບົບພູມຕ້ານທານ.

ຄວາມກ່ຽວຂ້ອງກັບຕົວແບບ TNBS

• ແບບຈໍາລອງ TNBS-induced ຖືກນໍາໃຊ້ຢ່າງກວ້າງຂວາງໃນການສຶກສາ preclinical ເພື່ອປະເມີນປະສິດທິພາບຂອງ JAK inhibitors. ການສຶກສາເຫຼົ່ານີ້ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ:

• JAK inhibitors ປະສິດທິຜົນສະກັດກັ້ນການອັກເສບໂດຍການຂັດຂວາງເສັ້ນທາງພູມຕ້ານທານທີ່ສໍາຄັນ.

• ພວກເຂົາສົ່ງເສີມການສ້ອມແປງເນື້ອເຍື່ອແລະຫຼຸດຜ່ອນຄວາມຮຸນແຮງຂອງພະຍາດໃນສັດທີ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວ TNBS.

ຄໍາຮ້ອງສະຫມັກທາງດ້ານການຊ່ວຍໃນປະຈຸບັນ

• ຢາຍັບຍັ້ງ JAK ເຊັ່ນ Tofacitinib (UC) ແລະ Upadacitinib (CD) ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງປະສິດທິພາບທາງດ້ານຄລີນິກທີ່ສໍາຄັນ, ສະເຫນີຄວາມຫວັງໃຫມ່ສໍາລັບຄົນເຈັບທີ່ບໍ່ຕອບສະຫນອງກັບການປິ່ນປົວແບບດັ້ງເດີມ.

 

ສະຫຼຸບ

ການສຶກສາຂອງ IBD ຍັງສືບຕໍ່ໄດ້ຮັບຜົນປະໂຫຍດຈາກການພັດທະນາແລະການປັບປຸງໃຫມ່ຂອງຕົວແບບສັດ, ເຊັ່ນຕົວແບບ TNBS-induced. ຮູບແບບເຫຼົ່ານີ້ແມ່ນມີຄຸນຄ່າສໍາລັບການເຂົ້າໃຈກົນໄກຂອງພະຍາດແລະການປະເມີນການປິ່ນປົວແບບປະດິດສ້າງເຊັ່ນ JAK inhibitors. ໃນຖານະເປັນ CRO ຊັ້ນນໍາ, HKeybio ສະຫນອງຄວາມຊໍານານແລະສິ່ງອໍານວຍຄວາມສະດວກທີ່ບໍ່ມີຕົວຕົນເພື່ອສະຫນັບສະຫນູນການຄົ້ນຄວ້າພື້ນຖານໃນພະຍາດ autoimmune. ຕິດຕໍ່ພວກເຮົາໃນມື້ນີ້ເພື່ອຮຽນຮູ້ວິທີທີ່ພວກເຮົາສາມາດກ້າວຫນ້າເປົ້າຫມາຍການຄົ້ນຄວ້າຂອງທ່ານແລະຊຸກຍູ້ຄວາມກ້າວຫນ້າທາງວິທະຍາສາດໃນການປິ່ນປົວ IBD.