Аутоиммунные исследования и разработки, серия 03 | TL1A уже является горячей целью, но поле битвы вышло за пределы IBD

Первоначально опубликовано на китайском языке 17 сентября 2026 г. Этот комментарий отражает информацию, доступную по состоянию на 17 сентября 2026 г.

Взгляд HKeyBio. IBD определил первый этап конкуренции TL1A; Следующий этап будет зависеть от клинической проверки дополнительных показаний.

За последние несколько лет TL1A стал одной из наиболее тщательно наблюдаемых мишеней при разработке лекарств от воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Проекты по лечению язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК) переполнены, сделка по сделкам ведется оживленно, а многочисленные программы перешли на позднюю стадию клинической разработки. Но для биотехнологической компании, у которой уже есть антитела к TL1A, следующим вопросом может быть не просто «Можем ли мы еще справиться с ВЗК?»

К сентябрю 2026 года компания Merck & Co., Inc., известная как MSD за пределами США и Канады, сообщила о положительных результатах фазы 2 для своего антитела TL1A тулисокибарт (МК-7240) при гнойном гидрадените (ГС) средней и тяжелой степени. Между тем, МК-7240 также разрабатывался для лечения других заболеваний, помимо ВЗК, включая аксиальный спондилоартрит (axSpA), псориатический артрит (ПсА) и ревматоидный артрит (РА).

Это не просто вопрос «добавления еще нескольких показаний». Компания Merck пытается ответить на более важный вопрос: является ли TL1A «мишенью ВЗК» или может ли он стать мишенью для иммуноопосредованного воспаления, охватывающего кишечник, кожу, суставы и фиброзные заболевания?

По состоянию на 2026 год данные расходятся: тулисокибарт продемонстрировал положительный клинический сигнал в исследовании фазы 2 HS, тогда как исследование фазы 2 интерстициального заболевания легких, ассоциированного с системным склерозом (SSc-ILD), не достигло своей основной конечной точки. Этот контраст имеет значение. Использование TL1A за пределами ВЗК заслуживает изучения, но расширение показаний не означает простого повторения успеха ВЗК при других заболеваниях. Выбор заболевания, стратификация пациентов, выбор модели и цепочка трансляционных доказательств будут определять, насколько далеко может распространяться актив TL1A.

01 Почему разработка TL1A изначально была сосредоточена на IBD

TL1A (цитокин 1A, подобный фактору некроза опухоли), кодируемый TNFSF15, участвует в костимуляции Т-клеток через свой основной рецептор DR3 (TNFRSF25) и влияет на иммунные ответы, включая Th1 и Th17. Хроническая или аберрантная передача сигналов TL1A-DR3 также связана с ремоделированием тканей и фиброзом.

Ранний успех TL1A при воспалительном заболевании кишечника не означает, что его биология ограничивается кишечником. Точнее, у ВЗК было три хорошо разработанных направления доказательств:

·  Генетические доказательства убедительны. Связь между вариантами риска TNFSF15 и ВЗК подтверждается значительным количеством исследований.

·  Доказательства на пораженных тканях убедительны. Аномальная активация TL1A/DR3 в воспаленной слизистой оболочке кишечника была подтверждена относительно рано.

·  Клиническая проверка прошла быстро. Множественные антитела TL1A вступили в позднюю стадию клинической разработки для лечения ЯК/БК, что открывает относительно ясный путь для клинической проверки.

Поэтому эта область в первую очередь сосредоточила свои ресурсы на IBD. Целевые профили продуктов (TPP), оценки эффективности, пути клинических разработок и описания развития бизнеса (BD) для многих программ TL1A — все они построены на основе ЯК и БК.

Но «ВЗК был первым подтвержденным показанием» и «TL1A можно использовать только при ВЗК» — это два совершенно разных утверждения.

Предыдущие исследования сообщали об изменении экспрессии TL1A или нарушении регуляции передачи сигналов TL1A-DR3 при РА, псориазе/ПсА, спондилоартрите, системной склеродермии (ССД) и других заболеваниях. Что сейчас меняется, так это то, что эти данные биологии болезней официально вводятся в клиническую разработку.

02 Merck превращает TL1A из актива IBD в актив с несколькими показаниями

По состоянию на сентябрь 2026 года программа клинических разработок тулисокибарта явно вышла за рамки гастроэнтерологии.

Таблица 1. Развитие Тулисокибарта при ВЗК и некоторых показаниях, не связанных с ВЗК

Что еще более важно, это не изолированное усилие одной компании. Другие программы TL1A также начинают исследовать иммуноопосредованные воспалительные заболевания, выходящие за рамки ВЗК. Таким образом, вторая фаза конкуренции TL1A может обретать форму:

На первом этапе вопрос заключался в том, кто сможет продемонстрировать ценность TL1A при ВЗК.

На втором этапе может возникнуть вопрос: кто сможет первым выявить заболевание, выходящее за пределы ВЗК, при котором воздействие на TL1A дает значимую клиническую пользу?

Этот сдвиг особенно важен для биотехнологических и биофармацевтических компаний, которые уже владеют антителами TL1A. Если молекула может распространяться из ЯК/БК в кожные, суставные или даже фиброзные заболевания, ее ценность больше не будет определяться только рынком ВЗК. Это может открыть новые группы пациентов, возможности управления жизненным циклом и варианты BD.

03 Зачем уделять внимание HS, ПсА, РА и системной склеродермии за пределами ВЗК?

Гнойный гидраденит как показание, не связанное с ВЗК, на которое стоит обратить внимание

ГС – это не просто «воспаление кожи». Он включает в себя хроническую иммунную активацию, воспаление, связанное с Th17, разрушение тканей, образование свищевых путей и фиброз. Ось TL1A/DR3 может участвовать как в воспалении, так и в ремоделировании тканей.

Клинические данные предоставляют ключевые доказательства. Положительный клинический сигнал, наблюдаемый при применении тулисокибарта в исследовании фазы 2 HS, означает, что TL1A при HS больше не поддерживается только механистическим обоснованием; концепция начинает получать клинические подтверждения. Для компаний, чья разработка TL1A в настоящее время сосредоточена на ВЗК, эти результаты дают своевременную причину оценить приоритетность ГС в их стратегии индикации.

Ревматоидный артрит с относительно зрелыми механистическими данными.

РА не является новым направлением. Предыдущие исследования обнаружили повышенные уровни TL1A в сыворотке и синовиальной жидкости пациентов с РА, что связано с аутоантителами, ответами Th17 и местным воспалением суставов. Сообщалось также, что TL1A усугубляет артрит и повреждение суставов на моделях артрита, индуцированного коллагеном.

С точки зрения развития, несколько программ TL1A прошли клиническую оценку при РА. Это делает РА показанием, заслуживающим внимания для владельцев активов TL1A: он имеет биологическое обоснование заболеваний человека, стандартизированные клинические конечные точки и установленные доклинические модели артрита, которые могут поддерживать относительно раннюю комплексную оценку воздействия на цель, эффективности, выбора дозы и гистопатологию.

Псориатический артрит и может ли TL1A соединять кожу и суставы

ПсА является особенно актуальной возможностью развития, поскольку он может затрагивать несколько тканей. У пациентов могут наблюдаться псориатические поражения кожи, синовит, энтезит и структурные изменения костей, при этом важную роль играет ось IL-23/IL-17. Предыдущие исследования, связывающие TL1A с Th17-ассоциированными иммунными реакциями, делают его основным иммуномодулирующим путем, достойным тестирования.

Пока слишком рано говорить о том, что TL1A клинически подтвержден при ПсА. Однако с точки зрения развития активов именно поэтому данное показание заслуживает скорейшего рассмотрения: механизм правдоподобен, крупные клинические разработчики начали его тестировать, а стандарты продукции и конкурентная среда еще не полностью установлены.

Системный склероз с вероятным механизмом, требующим более тщательного отбора на основе моделей

SSc может быть самым ярким примером того, почему опыт ВЗК нельзя просто скопировать. TL1A имеет биологическое обоснование, связанное с воспалением и профибротической активностью, а предыдущие исследования на людях и экспериментальные исследования показывают, что передача сигналов TL1A/DR3 может способствовать фиброзу и ремоделированию тканей.

Клинические результаты, однако, дают более сложный ответ: исследование тулисокибарта фазы 2 при ССД-ИЗЛ не достигло своей основной конечной точки. Эти данные не исключают роли TL1A в развитии ССД. Они подчеркивают важность согласования целевой биологии с подтипом заболевания, стадией фиброза и окном лечения, а также выбора клинических конечных точек, которые могут отражать соответствующие фармакологические эффекты.

Поэтому к ССД следует подходить как к вопросу, который необходимо пересмотреть с помощью моделей, тканевых биомаркеров и стратификации пациентов.

04 Как биотехнологии могут расставить приоритеты в расширении показаний

Более широкая программа развития Merck поднимает практический вопрос перед компаниями-кандидатами на TL1A: следует ли реализовывать HS, RA, PsA и SSc параллельно или расширение должно быть приоритетом?

Скоординированная стратегия расширения должна учитывать как научное обоснование, так и ресурсы, доступные для каждого показания. Расширение показаний по сути является портфельным решением: какое заболевание может быстрее всего добавить новую, подтвержденную фактическими данными ценность к существующей молекуле при минимальных дополнительных затратах на разработку?

По крайней мере, пять факторов должны быть оценены вместе:

1. Хорошо ли поддерживается биология человека? Нарушена ли регуляция TL1A/DR3 в ткани-мишени и связано ли это с активностью заболевания, подтипами пациентов или реакцией на лечение?

2. Может ли фармакологический профиль молекулы способствовать лечению по предлагаемому показанию? Будут ли эффективное воздействие, частота дозирования и распределение в тканях, установленные при ВЗК, оставаться подходящими для кожи, синовиальной оболочки или легких?

3. Существует ли доклиническая модель, соответствующая механизму заболевания? Выбор модели должен отражать механизмы и особенности тканей, соответствующие каждому показанию, с использованием дополнительных моделей при необходимости.

4. Существуют ли биомаркеры, которые могут поддержать клинический перевод? Помимо показателей активности заболевания, TL1A/DR3, воспалительные цитокины, гистопатология, фиброз и ФК/ФД следует рассматривать как части взаимосвязанного массива доказательств.

5. Как быстро может быть достигнута клиническая проверка и насколько насыщена конкурентная среда? Для актива, который уже находится в стадии клинической разработки или готовится к партнерству, само время имеет ценность.

Таким образом, суть расширения показаний заключается не в том, «сколько еще болезней мы можем отслеживать?», а в том, как определить максимальную стоимость актива с поправкой на риск.

05 Взгляд HKeyBio на необходимость выбора второго показания

Программы TL1A исторически концентрировались на ВЗК. Если эта область расширится в сторону HS, PsA, RA и других заболеваний, потребности в доклинических разработках соответственно изменятся. Опираясь на установленные характеристики связывания TL1A и функциональные характеристики, следующая задача — определить, приводит ли эта фармакология к терапевтическому эффекту при другом заболевании.

Именно здесь модели заболеваний начинают приносить пользу.

HS

HKeyBio разработала модель ГС для приматов, не относящихся к человеку (NHP), которая поддерживает оценку эффективности на основе фенотипов поражений кожи, гистопатологии воспаления и соответствующих маркеров воспаления. Для такой мишени, как TL1A, которая участвует как в иммуноопосредованном воспалении, так и в ремоделировании тканей, модель заболевания NHP может помочь связать клинически значимые фенотипы заболевания, патологию тканей, пути воспаления и фармакокинетику/фармакодинамику (ФК/ФД).

ПсА

HKeyBio создала несколько мышиных моделей ПсА, включая индуцированные модели на различном генетическом фоне и модели, управляемые путями, связанными с IL-23, что позволяет параллельно оценивать фенотипы кожи и суставов. Для программ TL1A эти модели могут оценивать изменения маркеров воспаления, а также влияние на воспаление кожи, воспаление суставов и патологию тканей.

РА

HKeyBio обладает техническим опытом и возможностями в области различных моделей артрита у грызунов и моделей артрита NHP. Системы C57BL/6-background также могут облегчить интеграцию с некоторыми программами для генетически модифицированных мышей. Учитывая доказательства повышенного уровня TL1A в синовиальной жидкости при РА и его связь с ответами Th17 и воспалением суставов, эти модели могут поддерживать непрерывную цепочку доказательств от целевой биологии до антиартритной эффективности, гистопатологии и биомаркеров.

SSc

HKeyBio располагает хорошо зарекомендовавшими себя моделями склеродермии и связанных с ней фиброзных заболеваний, включая модели склеродермии на грызунах и NHP. Их можно использовать для оценки утолщения кожи/тканей, отложения коллагена, гистопатологии и соответствующих маркеров иммунитета и фиброза. Результаты SSc-ILD обеспечивают важную основу для совершенствования последующих исследований. Эти модели могут помочь изучить, как биология мишени, подтип заболевания, поражение тканей, окно лечения и выбор конечной точки влияют на терапевтический ответ.

Ценность модели заключается в том, что она помогает командам расставить приоритеты в показаниях и устранить ключевые неопределенности, прежде чем приступать к более масштабным и дорогостоящим клиническим исследованиям. Модели подтверждают эти решения, хотя клинические результаты еще предстоит установить.

06 Следующая битва TL1A может быть не о том, у кого есть еще одно антитело

TL1A уже является горячей зоной. Только в отношении ВЗК несколько ведущих программ достигли поздней стадии клинической разработки, в то время как продолжают появляться антитела длительного действия, биспецифические молекулы и продукты нового поколения, сочетающие воздействие на TL1A с другими путями воспаления.

Поскольку ситуация с ЯК/БК становится более конкурентной, четкая стратегия дифференциации становится все более важной для новых антител к TL1A. Может ли одно и то же антитело сначала проявить клиническую ценность при новом показании, где конкуренция еще не полностью сформировалась? Это может предложить еще один путь к дифференциации и росту активов.

Компания Merck ищет ответы в HS, RA, PsA и axSpA. Другие компании также пытаются использовать TL1A в новых иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях. Больше биотехнологических компаний с активами TL1A, вероятно, столкнутся с тем же стратегическим выбором.

Наше мнение таково:

Первый бой за TL1A состоялся в IBD.

Вторая битва, скорее всего, произойдет за пределами IBD.

Для компаний с активами TL1A это возможность пересмотреть свою стратегию индикации и рассмотреть кожные заболевания, заболевания суставов, аксиальный спондилоартрит и фиброз. Цель состоит не просто в том, чтобы «добавить больше признаков», а в том, чтобы признать, что правильно выбранное расширение может переопределить стоимость всего актива.

Быстрый опрос HKeyBio

Что является наиболее важным фактором для биотехнологической компании, у которой уже есть антитела к TL1A, при принятии решения о расширении применения препарата помимо ВЗК?

А. Если TL1A работает при ВЗК, стратегию развития можно напрямую скопировать и на другие аутоиммунные заболевания.

B. Отдать приоритет заболеванию с наибольшей популяцией пациентов; нет необходимости перепроверять механизм заболевания.

C. Подтвердите биологию заболевания человека, модель, имеющую отношение к заболеванию, эффективность на тканевом уровне/PK-PD и переводимые биомаркеры, прежде чем решить, следует ли продолжать.

D. Немедленно приступить к клинической разработке, пока конкурентов мало.

Предлагаемый ответ: C. Расширение показаний должно объединить биологию заболеваний человека, модели, связанные с заболеваниями, тканевую фармакологию и ФК/ФД, а также биомаркеры, которые могут способствовать клиническому использованию.

Ссылки

[1] Мерк. Продуктовый конвейер. Тулисокибарт (МК-7240). 2026. Источник

[2] Мерк. Тулисокибарт достиг первичных и ключевых вторичных конечных точек в 3-й фазе исследования ATLAS-UC, посвященного только индукции, у пациентов с активным ЯК от умеренной до тяжелой степени. 22 июня 2026 г. Источник

[3] Мерк. Финансовые результаты за второй квартал 2026 года и обновленная информация о клинических разработках, включая основные результаты HS и SSc-ILD. Август 2026. Источник

[4] ClinicalTrials.gov . Исследования Тулисокибарта при HS (NCT06956235), ПсА (NCT07486960), РА (NCT07176390), рентгенологическом axSpA (NCT07133633) и ССД-ИЗЛ (NCT05270668). Источник

[5] Сиа Дж., Ли Б., Ун Х.Х. Распутывание оси TL1A-DR3 при гнойном гидрадените. Фронт Иммунол. 2026. doi:10.3389/fimmu.2026.1837120. Источник

[6] Сюй В и др. Повышенные уровни TL1A связаны с активностью заболевания у пациентов с системной склеродермией. Клин Ревматол. 2017;36(6):1317–1324. doi:10.1007/s10067-017-3612-y. Источник

[7] Китсу К., Коккотис Г., Бамиас Г. Терапевтический потенциал воздействия на TL1A в спектре воспалительных заболеваний. J Воспаление Рез. 2026;19:546272. doi:10.2147/JIR.S546272. Источник

[8] Рош. Разработка Афимкибарта (RO7790121) при иммуноопосредованных заболеваниях, включая исследование фазы 2 dRAvite RA (NCT07137598). Источник

[9] HKeyBio. Информация о доклинических моделях гнойного гидраденита, псориатического артрита, ревматоидного артрита и системной склеродермии. Источник