Série R&D sur les maladies auto-immunes 03 | TL1A est déjà une cible brûlante, mais le champ de bataille a dépassé l’IBD

Publié initialement en chinois le 17 septembre 2026. Ce commentaire reflète les informations disponibles au 17 septembre 2026.

Le point de vue de HKeyBio. IBD a défini la première phase du concours TL1A ; la prochaine phase sera pilotée par la validation clinique sur des indications supplémentaires.

Au cours des dernières années, le TL1A est devenu l’une des cibles les plus étroitement surveillées dans le développement de médicaments contre les maladies inflammatoires de l’intestin (MII). Les pipelines pour la colite ulcéreuse (CU) et la maladie de Crohn (MC) sont saturés, l'activité de transaction a été soutenue et plusieurs programmes ont atteint un stade avancé de développement clinique. Mais pour une biotechnologie qui dispose déjà d’un anticorps TL1A, la question suivante n’est peut-être plus seulement « Pouvons-nous encore rattraper notre retard en matière de MII ? » Elle devrait également se demander : « Au-delà des MII, quelles autres maladies auto-immunes pourraient créer une deuxième, voire une troisième source de valeur pour cette molécule ? »

En septembre 2026, Merck & Co., Inc., connue sous le nom de MSD en dehors des États-Unis et du Canada, avait signalé des résultats positifs de phase 2 pour son anticorps TL1A tulisokibart (MK-7240) dans l'hidrosadénite suppurée (HS) modérée à sévère. Parallèlement, le MK-7240 était également en cours de développement pour des indications autres que les MII, notamment la spondyloarthrite axiale (axSpA), l'arthrite psoriasique (PsA) et la polyarthrite rhumatoïde (PR).

Il ne s’agit pas simplement « d’ajouter quelques indications supplémentaires ». Merck tente de répondre à une question plus vaste : le TL1A est-il une « cible des MII » ou pourrait-il être une cible plateforme pour l’inflammation à médiation immunitaire couvrant l’intestin, la peau, les articulations et les maladies fibrotiques ?

En 2026, les preuves divergent : le tulisokibart a montré un signal clinique positif dans une étude de phase 2 sur l'HS, alors que l'étude de phase 2 sur la maladie pulmonaire interstitielle associée à la sclérose systémique (SSc-ILD) n'a pas atteint son critère d'évaluation principal. Ce contraste est important. L’extension du TL1A au-delà des MII mérite d’être explorée, mais l’expansion des indications ne consiste pas simplement à reproduire le succès des MII dans d’autres maladies. La sélection des maladies, la stratification des patients, la sélection des modèles et la chaîne de preuves translationnelles détermineront jusqu'où un actif TL1A peut s'étendre.

01 Pourquoi le développement de TL1A s'est initialement concentré sur les MII

TL1A (cytokine 1A de type facteur de nécrose tumorale), codé par TNFSF15, participe à la costimulation des lymphocytes T via son récepteur principal, DR3 (TNFRSF25), et influence les réponses immunitaires, notamment Th1 et Th17. La signalisation TL1A – DR3 chronique ou aberrante a également été associée au remodelage tissulaire et à la fibrose.

Les premiers succès du TL1A dans le traitement des MII ne signifient pas que sa biologie se limite à l'intestin. Plus précisément, les MII disposaient de trois sources de données bien développées :

·  Les preuves génétiques sont solides. L’association entre les variantes de risque du TNFSF15 et les MII est étayée par un nombre important de recherches.

·  Les preuves dans les tissus malades sont solides. L’activation anormale de TL1A/DR3 dans la muqueuse intestinale enflammée a été validée relativement tôt.

·  La validation clinique a progressé rapidement. Plusieurs anticorps TL1A sont entrés dans un stade avancé de développement clinique pour la CU/CD, créant ainsi une voie relativement claire pour la validation clinique.

Le domaine a donc concentré ses ressources sur les MII en premier. Les profils de produits cibles (TPP), les évaluations d'efficacité, les voies de développement clinique et les récits de développement commercial (BD) pour de nombreux programmes TL1A ont tous été construits autour de l'UC et du CD.

Mais « L'IBD a été la première indication à être validée » et « TL1A ne peut être utilisé que pour l'IBD » sont deux affirmations très différentes.

Des études antérieures ont rapporté une expression altérée de TL1A ou une signalisation dérégulée de TL1A – DR3 dans la PR, le psoriasis/RPs, la spondyloarthrite, la sclérose systémique (SSc) et d'autres maladies. Ce qui change maintenant, c’est que ces preuves biologiques des maladies sont officiellement intégrées au développement clinique.

02 Merck transforme le TL1A d'un actif IBD en un actif multi-indications

Depuis septembre 2026, le programme de développement clinique de Tulisokibart s'étend clairement au-delà de la gastro-entérologie.

Tableau 1. Développement de Tulisokibart dans les indications relatives aux MII et à certaines indications non liées aux MII

Plus important encore, il ne s’agit pas d’un effort isolé d’une seule entreprise. D’autres programmes TL1A commencent également à explorer les maladies inflammatoires à médiation immunitaire au-delà des MII. La deuxième phase du concours TL1A pourrait donc se dessiner :

Dans la première phase, la question était de savoir qui pouvait démontrer la valeur du TL1A dans les MII.

Dans la deuxième phase, la question pourrait être de savoir qui peut en premier identifier une maladie au-delà de la MII dans laquelle le ciblage du TL1A apporte un bénéfice clinique significatif.

Ce changement est particulièrement important pour les entreprises biotechnologiques et biopharmaceutiques qui possèdent déjà un anticorps TL1A. Si une molécule peut se développer depuis les UC/CD vers des maladies cutanées, articulaires ou même fibrotiques, sa valeur ne sera plus déterminée par le seul marché des MII. Cela pourrait ouvrir la voie à de nouvelles populations de patients, à des opportunités de gestion du cycle de vie et à des options de BD.

03 Pourquoi se concentrer sur HS PsA RA et SSc au-delà des MII

L'hidradénite suppurée, l'indication non liée aux MII qui mérite le plus d'être surveillée

L'HS n'est pas simplement une « inflammation cutanée ». Elle implique une activation immunitaire chronique, une inflammation associée au Th17, une destruction des tissus, une formation de voies sinusales et une fibrose. L'axe TL1A/DR3 peut participer à la fois à l'inflammation et au remodelage tissulaire.

Les données cliniques fournissent les preuves clés. Le signal clinique positif observé avec le tulisokibart dans une étude de phase 2 sur l'HS signifie que le TL1A dans l'HS n'est plus soutenu uniquement par une justification mécaniste ; il commence à obtenir une preuve de concept clinique. Pour les sociétés dont le développement du TL1A est actuellement axé sur les MII, ces résultats constituent une raison opportune pour évaluer la priorité de l'HS dans leur stratégie d'indication.

Polyarthrite rhumatoïde avec preuves mécanistiques relativement matures

La RA n’est pas une nouvelle direction émergente. Des études antérieures ont révélé des taux élevés de TL1A dans le sérum et le liquide synovial de patients atteints de PR, avec des liens avec les auto-anticorps, les réponses Th17 et l'inflammation articulaire locale. Il a également été rapporté que le TL1A aggrave l’arthrite et les lésions articulaires dans les modèles d’arthrite induite par le collagène.

Du point de vue du développement, plusieurs programmes TL1A sont entrés en évaluation clinique dans la PR. Cela fait de la PR une indication qui mérite d'être surveillée par les détenteurs d'actifs TL1A : elle repose sur une justification biologique de la maladie humaine, des paramètres cliniques standardisés et des modèles d'arthrite précliniques établis qui peuvent prendre en charge une évaluation intégrée relativement précoce de l'engagement cible, de l'efficacité, de la sélection de la dose et de l'histopathologie.

Arthrite psoriasique et si TL1A peut relier la peau et les articulations

Le PsA constitue une opportunité de développement particulièrement pertinente car il peut impliquer plusieurs tissus. Les patients peuvent présenter des lésions cutanées psoriasiques, une synovite, une enthésite et des modifications structurelles osseuses, l'axe IL-23/IL-17 jouant un rôle important. Des recherches antérieures reliant TL1A aux réponses immunitaires associées à Th17 en font une voie immunomodulatrice en amont qui mérite d'être testée.

Il est trop tôt pour affirmer que le TL1A a été cliniquement validé dans le RP. Du point de vue du développement des actifs, cependant, c’est précisément la raison pour laquelle l’indication mérite une attention précoce : le mécanisme est plausible, les principaux développeurs cliniques ont commencé à le tester, et les normes de produits et le paysage concurrentiel ne sont pas encore complètement établis.

Sclérose systémique avec un mécanisme plausible nécessitant une sélection plus étroite basée sur un modèle

La ScS est peut-être l’exemple le plus clair de la raison pour laquelle l’expérience des MII ne peut pas simplement être copiée. TL1A a une justification biologique liée à l'inflammation et à l'activité profibrotique, et des études humaines et expérimentales antérieures suggèrent que la signalisation TL1A/DR3 peut contribuer à la fibrose et au remodelage des tissus.

Les résultats cliniques apportent cependant une réponse plus complexe : l’étude de phase 2 sur le tulisokibart dans la ScS-ILD n’a pas atteint son critère d’évaluation principal. Ces résultats n’excluent pas le rôle du TL1A dans la ScS. Ils soulignent l’importance d’aligner la biologie cible sur le sous-type de maladie, le stade de fibrose et la fenêtre de traitement, ainsi que de sélectionner des paramètres cliniques capables de capturer les effets pharmacologiques pertinents.

La ScS doit donc être abordée comme une question à réexaminer à travers des modèles, des biomarqueurs tissulaires et une stratification des patients.

04 Comment les biotechnologies peuvent donner la priorité à l’expansion des indications

Le programme de développement plus large de Merck soulève une question pratique pour les entreprises proposant des candidats TL1A : les HS, RA, PsA et SSc doivent-ils être poursuivis en parallèle, ou l'expansion doit-elle être une priorité ?

Une stratégie d'expansion coordonnée doit tenir compte à la fois de la justification scientifique et des ressources disponibles pour chaque indication. L’expansion des indications est fondamentalement une décision de portefeuille : quelle maladie peut le plus rapidement ajouter une nouvelle valeur fondée sur des preuves à une molécule existante au coût de développement différentiel le plus bas ?

Au moins cinq facteurs doivent être évalués ensemble :

1. La biologie humaine est-elle bien étayée ? Le TL1A/DR3 est-il dérégulé dans le tissu cible et est-il associé à l’activité de la maladie, aux sous-types de patients ou à la réponse au traitement ?

2. Le profil pharmacologique de la molécule peut-il justifier un traitement dans l'indication proposée ? L’exposition efficace, la fréquence d’administration et la distribution tissulaire établies dans les MII resteront-elles appropriées au niveau de la peau, de la synoviale ou des poumons ?

3. Existe-t-il un modèle préclinique correspondant au mécanisme de la maladie ? La sélection des modèles doit refléter les mécanismes et les caractéristiques tissulaires pertinents pour chaque indication, avec des modèles complémentaires utilisés si nécessaire.

4. Existe-t-il des biomarqueurs pouvant soutenir la traduction clinique ? Au-delà des scores d’activité de la maladie, TL1A/DR3, les cytokines inflammatoires, l’histopathologie, la fibrose et la PK/PD doivent être considérés comme faisant partie d’un ensemble de preuves connexes.

5. À quelle vitesse la validation clinique peut-elle être réalisée et à quel point le paysage concurrentiel est-il encombré ? Pour un actif déjà en développement clinique ou positionné pour un partenariat, le temps en lui-même est une valeur.

Le cœur de l’expansion des indications n’est donc pas « combien de maladies supplémentaires pouvons-nous poursuivre ? » mais comment identifier la valeur maximale ajustée au risque de l’actif.

05 Le point de vue de HKeyBio sur la nécessité de sélectionner une deuxième indication

Les programmes TL1A se sont historiquement concentrés sur les MII. Si le domaine s’étend à l’HS, au RP, à la PR et à d’autres maladies, les besoins en développement préclinique changeront en conséquence. En s’appuyant sur la caractérisation fonctionnelle et de liaison au TL1A établie, la tâche suivante consiste à déterminer si cette pharmacologie se traduit par un effet thérapeutique dans un contexte pathologique différent.

C’est là que les modèles de maladies commencent à créer de la valeur.

HS

HKeyBio a établi un modèle d'HS chez les primates non humains (NHP) qui prend en charge l'évaluation de l'efficacité basée sur les phénotypes des lésions cutanées, l'histopathologie inflammatoire et les marqueurs inflammatoires pertinents. Pour une cible telle que TL1A, qui est impliquée à la fois dans l’inflammation à médiation immunitaire et dans le remodelage tissulaire, un modèle de maladie NHP peut aider à relier les phénotypes de maladie cliniquement pertinents, la pathologie tissulaire, les voies inflammatoires et la pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD).

PSA

HKeyBio a établi plusieurs modèles murins de RP, y compris des modèles induits sur différents fonds génétiques et des modèles pilotés par des voies liées à l'IL-23, permettant d'évaluer en parallèle les phénotypes cutanés et articulaires. Pour les programmes TL1A, ces modèles peuvent évaluer les changements dans les marqueurs inflammatoires ainsi que les effets sur l’inflammation cutanée, l’inflammation articulaire et la pathologie tissulaire.

RA

HKeyBio possède une expertise technique et des capacités dans plusieurs modèles d'arthrite de rongeur et de modèles d'arthrite NHP. Les systèmes C57BL/6-background peuvent également faciliter l’intégration avec certains programmes de souris génétiquement modifiées. Compte tenu de la preuve d'une TL1A élevée dans le liquide synovial de la PR et de ses liens avec les réponses Th17 et l'inflammation articulaire, ces modèles peuvent étayer une chaîne continue de preuves depuis la biologie cible jusqu'à l'efficacité anti-arthritique, l'histopathologie et les biomarqueurs.

ScS

HKeyBio dispose de modèles bien établis de ScS et de maladies fibrotiques associées, notamment des modèles de ScS chez les rongeurs et les PSN. Ceux-ci peuvent être utilisés pour évaluer l’épaississement de la peau/des tissus, le dépôt de collagène, l’histopathologie et les marqueurs immunitaires et de fibrose pertinents. Les résultats du SSc-ILD constituent une base importante pour affiner les recherches ultérieures. Ces modèles peuvent aider à explorer comment la biologie cible, le sous-type de maladie, l’implication des tissus, la fenêtre de traitement et la sélection du point final influencent les réponses thérapeutiques.

La valeur d’un modèle réside dans le fait qu’il aide les équipes à prioriser les indications et à résoudre les principales incertitudes avant de s’engager dans des études cliniques plus vastes et plus coûteuses. Les modèles soutiennent ces décisions alors que les résultats cliniques restent à établir.

06 La prochaine bataille de TL1A ne portera peut-être pas sur qui a un autre anticorps

TL1A est déjà une zone chaude. Dans le seul domaine des MII, plusieurs programmes de premier plan ont atteint un stade avancé de développement clinique, tandis que des anticorps à action prolongée, des molécules bispécifiques et des produits de nouvelle génération combinant le ciblage du TL1A avec d’autres voies inflammatoires continuent d’émerger.

À mesure que le paysage UC/CD devient plus compétitif, une stratégie de différenciation claire est de plus en plus importante pour les nouveaux anticorps TL1A. Le même anticorps pourrait-il d’abord établir une valeur clinique dans une nouvelle indication où la concurrence n’est pas encore pleinement formée ? Cela pourrait offrir une autre voie vers la différenciation et la croissance des actifs.

Merck recherche des réponses dans les domaines de l'HS, de la PR, du PsA et de l'axSpA. D’autres sociétés tentent également d’introduire le TL1A dans de nouvelles maladies inflammatoires à médiation immunitaire. Un plus grand nombre de biotechnologies possédant des actifs TL1A seront probablement confrontées au même choix stratégique.

Notre point de vue est le suivant :

La première bataille pour TL1A a eu lieu dans IBD.

La deuxième bataille aura probablement lieu au-delà de la MII.

Pour les sociétés détenant des actifs TL1A, c’est l’occasion de revoir leur stratégie d’indication et de considérer les maladies de peau, les maladies articulaires, la spondyloarthrite axiale et les affections fibrotiques. L’objectif n’est pas simplement « d’ajouter plus d’indications », mais de reconnaître qu’une expansion bien choisie pourrait redéfinir la valeur de l’ensemble de l’actif.

Sondage rapide HKeyBio

Pour une biotechnologie qui possède déjà un anticorps TL1A, quelle est la considération la plus importante lorsqu’il s’agit de décider d’élargir ou non une indication au-delà des MII ?

R. Si TL1A fonctionne dans les MII, la stratégie de développement peut être copiée directement sur d’autres maladies auto-immunes.

B. Donner la priorité à la maladie ayant la plus grande population de patients ; il n’est pas nécessaire de revalider le mécanisme de la maladie.

C. Confirmer la biologie de la maladie humaine, un modèle pertinent pour la maladie, l'efficacité au niveau tissulaire/PK-PD et les biomarqueurs traduisibles avant de décider de continuer.

D. Entrer immédiatement dans le développement clinique tant qu’il y a peu de concurrents.

Réponse suggérée : C. L'élargissement des indications devrait rassembler la biologie des maladies humaines, les modèles pertinents pour la maladie, la pharmacologie tissulaire et la pharmacocinétique/PD, ainsi que les biomarqueurs pouvant soutenir l'application clinique.

Références

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[2] Merck. Tulisokibart a atteint les critères d'évaluation principaux et secondaires dans l'étude de phase 3 ATLAS-UC uniquement sur l'induction chez des patients atteints de CU modérément à sévèrement active. 22 juin 2026. Source

[3] Merck. Résultats financiers du deuxième trimestre 2026 et mises à jour du développement clinique, y compris les premiers résultats HS et SSc-ILD. Août 2026. Source

[4] ClinicalTrials.gov . Études Tulisokibart sur l'HS (NCT06956235), le PsA (NCT07486960), la PR (NCT07176390), l'axSpA radiographique (NCT07133633) et la SSc-ILD (NCT05270668). Source

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[9] HKeyBio. Informations sur le modèle préclinique pour l'hidradénite suppurée, l'arthrite psoriasique, la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose systémique. Source