Bekeken: 0 Auteur: Site-editor Publicatietijd: 27-10-2026 Herkomst: Locatie
Auto-immuun R&D-serie 03 | TL1A is al een populair doelwit, maar het slagveld is verder gegaan dan IBD
Oorspronkelijk gepubliceerd in het Chinees op 17 september 2026. Dit commentaar weerspiegelt informatie die beschikbaar was vanaf 17 september 2026.
De mening van HKeyBio. IBD definieerde de eerste fase van de TL1A-competitie; de volgende fase zal worden aangestuurd door klinische validatie voor aanvullende indicaties.
De afgelopen jaren is TL1A een van de meest nauwlettende doelwitten geworden bij de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen inflammatoire darmziekten (IBD). De pijplijnen voor colitis ulcerosa (UC) en de ziekte van Crohn (CD) zijn overvol, de dealactiviteit is levendig en meerdere programma's zijn in een laat stadium van klinische ontwikkeling gevorderd. Maar voor een biotechbedrijf dat al over een TL1A-antilichaam beschikt, zou de volgende vraag niet langer alleen maar 'Kunnen we de achterstand op het gebied van IBD nog inhalen?', maar ook de volgende vraag stellen: 'Welke andere auto-immuunziekten, afgezien van IBD, zouden een tweede of zelfs derde bron van waarde voor dit molecuul kunnen creëren?'
In september 2026 had Merck & Co., Inc., buiten de Verenigde Staten en Canada bekend als MSD, positieve fase 2-bevindingen gerapporteerd voor zijn TL1A-antilichaam tulisokibart (MK-7240) bij matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (HS). Ondertussen werd MK-7240 ook ontwikkeld voor andere indicaties dan IBD, waaronder axiale spondyloartritis (axSpA), artritis psoriatica (PsA) en reumatoïde artritis (RA).
Dit is niet simpelweg een kwestie van 'nog een paar indicaties toevoegen'. Merck probeert een grotere vraag te beantwoorden: is TL1A een 'IBD-doelwit' of zou het een platformdoelwit kunnen zijn voor immuungemedieerde ontstekingen die de darmen, huid, gewrichten en fibrotische ziekten omvatten?
Vanaf 2026 lopen de bewijzen uiteen: tulisokibart heeft een positief klinisch signaal laten zien in een fase 2 HS-studie, terwijl de fase 2-studie bij systemische sclerose-geassocieerde interstitiële longziekte (SSc-ILD) zijn primaire eindpunt niet voldeed. Dit contrast is belangrijk. Het is de moeite waard om TL1A verder te brengen dan IBD, maar uitbreiding van indicaties is niet een kwestie van simpelweg het repliceren van IBD-succes bij andere ziekten. Ziekteselectie, patiëntstratificatie, modelselectie en de translationele bewijsketen zullen bepalen hoe ver een TL1A-middel kan reiken.
TL1A (tumornecrosefactorachtig cytokine 1A), gecodeerd door TNFSF15, neemt deel aan de costimulatie van T-cellen via zijn belangrijkste receptor, DR3 (TNFRSF25), en beïnvloedt immuunreacties, waaronder Th1 en Th17. Chronische of afwijkende TL1A-DR3-signalering is ook in verband gebracht met weefselremodellering en fibrose.
Het vroege succes van TL1A bij IBD betekent niet dat de biologie ervan beperkt blijft tot de darmen. Meer precies: IBD had drie goed ontwikkelde bewijslijnen:
· Genetisch bewijs is sterk. De associatie tussen TNFSF15-risicovarianten en IBD wordt ondersteund door een aanzienlijke hoeveelheid onderzoek.
· Er zijn sterke aanwijzingen voor ziek weefsel. Abnormale activering van TL1A/DR3 in ontstoken darmslijmvlies werd relatief vroeg gevalideerd.
· De klinische validatie heeft snel vooruitgang geboekt. Meerdere TL1A-antilichamen zijn in een laat stadium van de klinische ontwikkeling voor UC/CD terechtgekomen, waardoor een relatief duidelijk pad voor klinische validatie is gecreëerd.
Het veld concentreerde daarom zijn middelen eerst op IBD. De doelproductprofielen (TPP's), werkzaamheidsbeoordelingen, klinische ontwikkelingstrajecten en bedrijfsontwikkelingsverhalen (BD) voor veel TL1A-programma's zijn allemaal opgebouwd rond UC en CD.
Maar 'IBD was de eerste indicatie die gevalideerd werd' en 'TL1A kan alleen gebruikt worden voor IBD' zijn twee heel verschillende uitspraken.
Eerdere studies hebben gewijzigde TL1A-expressie of ontregelde TL1A-DR3-signalering gerapporteerd bij RA, psoriasis/PsA, spondyloartritis, systemische sclerose (SSc) en andere ziekten. Wat nu aan het veranderen is, is dat dit ziektebiologische bewijsmateriaal formeel in de klinische ontwikkeling wordt gebracht.
Vanaf september 2026 strekte het klinische ontwikkelingsprogramma van tulisokibart zich duidelijk uit tot buiten de gastro-enterologie.
Tabel 1. Ontwikkeling van Tulisokibart voor IBD en geselecteerde niet-IBD-indicaties
Indicatie |
Ontwikkelingsstatus en publieke bevindingen |
Betekenis voor een TL1A-actief |
Colitis ulcerosa (UC) |
Fase 3 ontwikkeling; positieve klinische resultaten in een laat stadium gerapporteerd |
Kernomgeving voor klinische validatie |
Ziekte van Crohn (CD) |
Fase 3 ontwikkeling |
Kern IBD-markt |
Hidradenitis suppurativa (HS) |
Positief klinisch signaal in fase 2 |
Een belangrijke indicatie voor validatie voorbij IBD |
Reumatoïde artritis (RA) |
Fase 2 ontwikkeling |
Uitbreiding van de darmen naar gewrichtsontsteking |
Arthritis psoriatica (PsA) |
Fase 2 ontwikkeling |
Een gecombineerde setting voor huid- en gewrichtsziekten |
Axiale spondyloartritis (axSpA) |
Fase 2 ontwikkeling |
Uitbreiding naar spondyloartritis |
SSc-ILD |
De fase 2-studie voldeed niet aan het primaire eindpunt; de studie zou worden stopgezet |
Succes bij de ene indicatie vertaalt zich niet automatisch in de andere |
Belangrijker nog is dat dit geen op zichzelf staande inspanning van één bedrijf is. Andere TL1A-programma's beginnen ook immuungemedieerde ontstekingsziekten buiten IBD te onderzoeken. De tweede fase van de TL1A-competitie kan daarom vorm krijgen:
In de eerste fase was de vraag wie de waarde van TL1A bij IBD kon aantonen.
In de tweede fase kan de vraag zijn wie als eerste een ziekte kan identificeren die verder gaat dan IBD en waarbij het richten op TL1A een betekenisvol klinisch voordeel oplevert.
Deze verschuiving is vooral belangrijk voor biotech- en biofarmaceutische bedrijven die al een TL1A-antilichaam bezitten. Als een molecuul zich kan uitbreiden van UC/CD naar huid-, gewrichts- of zelfs fibrotische ziekten, zal de waarde ervan niet langer alleen door de IBD-markt worden bepaald. Het zou nieuwe patiëntenpopulaties, mogelijkheden voor levenscyclusbeheer en BD-opties kunnen openen.
HS is niet eenvoudigweg 'huidontsteking'. Het gaat om chronische immuunactivatie, Th17-geassocieerde ontstekingen, weefselvernietiging, vorming van het sinuskanaal en fibrose. De TL1A/DR3-as kan betrokken zijn bij zowel ontstekingen als weefselremodellering.
Klinische gegevens vormen het belangrijkste bewijsmateriaal. Het positieve klinische signaal dat werd waargenomen met tulisokibart in een fase 2-HS-onderzoek betekent dat TL1A bij HS niet langer alleen wordt ondersteund door mechanistische redenen; het begint een klinisch proof-of-concept te krijgen. Voor bedrijven waarvan de TL1A-ontwikkeling momenteel gericht is op IBD, bieden deze bevindingen een goede reden om de prioriteit van HS binnen hun indicatiestrategie te evalueren.
RA is geen nieuw opkomende richting. Eerdere studies hebben verhoogde TL1A-waarden gevonden in het serum en de synoviale vloeistof van patiënten met RA, met verbanden met auto-antilichamen, Th17-reacties en lokale gewrichtsontsteking. Er is ook gemeld dat TL1A artritis en gewrichtsschade verergert in door collageen geïnduceerde artritismodellen.
Vanuit ontwikkelingsperspectief zijn meerdere TL1A-programma's in klinische evaluatie bij RA terechtgekomen. Dit maakt RA een indicatie die de moeite waard is om te bekijken voor eigenaren van TL1A-activa: het heeft een menselijke ziekte-biologische grondgedachte, gestandaardiseerde klinische eindpunten en gevestigde preklinische artritismodellen die relatief vroege, geïntegreerde beoordeling van doelbetrokkenheid, werkzaamheid, dosisselectie en histopathologie kunnen ondersteunen.
PsA is een bijzonder relevante ontwikkelingsmogelijkheid omdat er meerdere weefsels bij betrokken kunnen zijn. Patiënten kunnen psoriatische huidlaesies, synovitis, enthesitis en structurele botveranderingen hebben, waarbij de IL-23/IL-17-as een belangrijke rol speelt. Eerder onderzoek dat TL1A koppelt aan Th17-geassocieerde immuunreacties maakt het een stroomopwaartse immunomodulerende route die het testen waard is.
Het is nog te vroeg om te zeggen dat TL1A klinisch gevalideerd is bij PsA. Vanuit het perspectief van de ontwikkeling van activa is dit echter precies de reden waarom deze indicatie vroegtijdige overweging verdient: het mechanisme is plausibel, grote klinische ontwikkelaars zijn begonnen het te testen, en productstandaarden en het concurrentielandschap zijn nog niet volledig vastgesteld.
SSc is misschien wel het duidelijkste voorbeeld van waarom IBD-ervaring niet zomaar gekopieerd kan worden. TL1A heeft een biologische reden die verband houdt met ontstekingen en profibrotische activiteit, en eerdere menselijke en experimentele onderzoeken suggereren dat TL1A/DR3-signalering kan bijdragen aan weefselfibrose en remodellering.
Klinische resultaten geven echter een complexer antwoord: de fase 2-studie van tulisokibart bij SSc-ILD voldeed niet aan het primaire eindpunt. Deze bevindingen sluiten een rol voor TL1A in SSc niet uit. Ze benadrukken het belang van het afstemmen van de doelbiologie op het subtype van de ziekte, het stadium van fibrose en het behandelingsvenster, en van het selecteren van klinische eindpunten die de relevante farmacologische effecten kunnen vastleggen.
SSc moet daarom worden benaderd als een vraag die opnieuw moet worden onderzocht via modellen, weefselbiomarkers en patiëntstratificatie.
Het bredere ontwikkelingsprogramma van Merck roept een praktische vraag op voor bedrijven met TL1A-kandidaten: moeten HS, RA, PsA en SSc parallel worden nagestreefd, of moet uitbreiding prioriteit krijgen?
Bij een gecoördineerde uitbreidingsstrategie moet rekening worden gehouden met zowel de wetenschappelijke grondgedachte als de beschikbare middelen voor elke indicatie. Indicatie-uitbreiding is in wezen een portfoliobeslissing: welke ziekte kan het snelst nieuwe, op bewijzen gebaseerde waarde toevoegen aan een bestaand molecuul tegen de laagste incrementele ontwikkelingskosten?
Er moeten ten minste vijf factoren samen worden geëvalueerd:
1. Wordt de menselijke biologie goed ondersteund? Is TL1A/DR3 ontregeld in het doelweefsel, en is dit geassocieerd met ziekteactiviteit, subtypes van patiënten of respons op de behandeling?
2. Kan het farmacologische profiel van het molecuul de behandeling voor de voorgestelde indicatie ondersteunen? Zullen de effectieve blootstelling, doseringsfrequentie en weefselverdeling die bij IBD zijn vastgesteld, geschikt blijven voor de huid, het synovium of de longen?
3. Bestaat er een preklinisch model dat aansluit bij het ziektemechanisme? De modelselectie moet de mechanismen en weefselkenmerken weerspiegelen die relevant zijn voor elke indicatie, waarbij waar nodig aanvullende modellen moeten worden gebruikt.
4. Zijn er biomarkers die klinische vertaling kunnen ondersteunen? Naast ziekteactiviteitsscores moeten TL1A/DR3, inflammatoire cytokines, histopathologie, fibrose en PK/PD worden beschouwd als onderdelen van een samenhangend geheel van bewijsmateriaal.
5. Hoe snel kan klinische validatie worden bereikt en hoe druk is het concurrentielandschap? Voor een product dat zich al in klinische ontwikkeling bevindt of in de positie is om samen te werken, is tijd zelf waardevol.
De kern van indicatie-uitbreiding is daarom niet 'hoeveel ziekten kunnen we nog bestrijden?', maar hoe de maximale, voor risico gecorrigeerde waarde van het actief te identificeren.
TL1A-programma's hebben zich historisch gezien geconcentreerd op IBD. Als het veld zich uitbreidt naar HS, PsA, RA en andere ziekten, zullen de preklinische ontwikkelingsbehoeften dienovereenkomstig veranderen. Voortbouwend op gevestigde TL1A-bindende en functionele karakterisering, is de volgende taak het bepalen of deze farmacologie zich vertaalt in een therapeutisch effect in een andere ziektesetting.
Dit is waar ziektemodellen waarde beginnen te creëren.
HKeyBio heeft een niet-menselijk primaten (NHP) model van HS ontwikkeld dat de beoordeling van de werkzaamheid ondersteunt op basis van fenotypes van huidlaesies, inflammatoire histopathologie en relevante inflammatoire markers. Voor een doelwit als TL1A, dat betrokken is bij zowel immuungemedieerde ontstekingen als weefselremodellering, kan een NHP-ziektemodel helpen klinisch relevante ziektefenotypes, weefselpathologie, ontstekingsroutes en farmacokinetiek/farmacodynamiek (PK/PD) met elkaar in verband te brengen.
HKeyBio heeft meerdere muismodellen van PsA ontwikkeld, waaronder geïnduceerde modellen op verschillende genetische achtergronden en modellen aangedreven door IL-23-gerelateerde routes, waardoor huid- en gewrichtsfenotypes parallel kunnen worden beoordeeld. Voor TL1A-programma's kunnen deze modellen veranderingen in ontstekingsmarkers beoordelen, naast effecten op huidontsteking, gewrichtsontsteking en weefselpathologie.
HKeyBio heeft technische expertise en capaciteiten in meerdere knaagdierartritismodellen en NHP-artritismodellen. C57BL/6-achtergrondsystemen kunnen ook de integratie met bepaalde genetisch gemanipuleerde muisprogramma's vergemakkelijken. Gegeven het bewijs van verhoogde TL1A in RA synoviale vloeistof en de verbanden ervan met Th17-reacties en gewrichtsontstekingen, kunnen deze modellen een continue keten van bewijsmateriaal ondersteunen, van doelbiologie tot anti-artritische werkzaamheid, histopathologie en biomarkers.
HKeyBio beschikt over gevestigde modellen van SSc en aanverwante fibrotische ziekten, waaronder knaagdier- en NHP-modellen van SSc. Deze kunnen worden gebruikt om de verdikking van huid/weefsel, collageenafzetting, histopathologie en relevante immuun- en fibrosemarkers te beoordelen. De bevindingen van de SSc-ILD vormen een belangrijke basis voor het verfijnen van vervolgonderzoek. Deze modellen kunnen helpen onderzoeken hoe de doelbiologie, het ziektesubtype, de weefselbetrokkenheid, het behandelingsvenster en de eindpuntselectie de therapeutische respons beïnvloeden.
De waarde van een model ligt in het helpen van teams bij het prioriteren van indicaties en het oplossen van belangrijke onzekerheden voordat ze zich engageren voor grotere, duurdere klinische onderzoeken. Modellen ondersteunen deze beslissingen, terwijl de klinische resultaten nog moeten worden vastgesteld.
TL1A is al een heet gebied. Alleen al op het gebied van IBD hebben verschillende toonaangevende programma's de klinische ontwikkeling in een laat stadium bereikt, terwijl langwerkende antilichamen, bispecifieke moleculen en producten van de volgende generatie die TL1A-targeting combineren met andere ontstekingsroutes zich blijven ontwikkelen.
Naarmate het UC/CD-landschap competitiever wordt, wordt een duidelijke differentiatiestrategie steeds belangrijker voor nieuwe TL1A-antilichamen. Zou hetzelfde antilichaam als eerste klinische waarde kunnen bewerkstelligen bij een nieuwe indicatie waarbij de concurrentie nog niet volledig tot stand is gekomen? Dit zou een andere route naar differentiatie en vermogensgroei kunnen bieden.
Merck zoekt naar antwoorden in HS, RA, PsA en axSpA. Andere bedrijven proberen ook TL1A in te passen in nieuwe immuungemedieerde ontstekingsziekten. Waarschijnlijk zullen meer biotechbedrijven met TL1A-activa voor dezelfde strategische keuze staan.
Ons standpunt is dit:
De eerste strijd om TL1A vond plaats in IBD.
Het tweede gevecht zal waarschijnlijk plaatsvinden na IBD.
Voor bedrijven met TL1A-middelen is dit een kans om hun indicatiestrategie te herzien en huidziekten, gewrichtsziekten, axiale spondyloartritis en fibrotische aandoeningen in overweging te nemen. Het doel is niet eenvoudigweg 'meer indicaties toe te voegen', maar om te erkennen dat een goedgekozen uitbreiding de waarde van het gehele bezit opnieuw zou kunnen definiëren.
Wat is voor een biotechbedrijf dat al een TL1A-antilichaam heeft, de belangrijkste overweging bij de beslissing om uit te breiden naar een indicatie die verder gaat dan IBD?
A. Als TL1A werkt bij IBD, kan de ontwikkelingsstrategie rechtstreeks worden gekopieerd naar andere auto-immuunziekten.
B. Geef prioriteit aan de ziekte met de grootste patiëntenpopulatie; het is niet nodig om het ziektemechanisme te revalideren.
C. Bevestig de menselijke ziektebiologie, een ziekterelevant model, werkzaamheid op weefselniveau/PK-PD en vertaalbare biomarkers voordat wordt besloten of er verder wordt gegaan.
D. Ga onmiddellijk naar de klinische ontwikkeling, zolang er weinig concurrenten zijn.
Voorgesteld antwoord: C. Uitbreiding van indicaties zou de menselijke ziektebiologie, ziekterelevante modellen, weefselfarmacologie en PK/PD, en biomarkers die klinische vertaling kunnen ondersteunen, samen moeten brengen.
[1] Merck. Productpijplijn. Tulisokibart (MK-7240). 2026. Bron
[2] Merck. Tulisokibart voldeed aan de primaire en belangrijke secundaire eindpunten in het fase 3-onderzoek met alleen ATLAS-UC-inductie bij patiënten met matig tot ernstig actieve UC. 22 juni 2026. Bron
[3] Merck. Financiële resultaten voor het tweede kwartaal van 2026 en updates van de klinische ontwikkeling, inclusief de toplineresultaten van HS en SSc-ILD. Augustus 2026. Bron
[4] ClinicalTrials.gov . Tulisokibart-onderzoeken bij HS (NCT06956235), PsA (NCT07486960), RA (NCT07176390), radiografische axSpA (NCT07133633) en SSc-ILD (NCT05270668). Bron
[5] Sia J, Lee B, Oon HH. Ontrafeling van de TL1A-DR3-as bij Hidradenitis suppurativa. Voorste immunol. 2026. doi:10.3389/fimmu.2026.1837120. Bron
[6] XuW, et al. Verhoogde niveaus van TL1A worden geassocieerd met ziekteactiviteit bij patiënten met systemische sclerose. Clin Reumatol. 2017;36(6):1317–1324. doi:10.1007/s10067-017-3612-y. Bron
[7] Kitsou K, Kokkotis G, Bamias G. Het therapeutische potentieel van het richten op TL1A in een spectrum van ontstekingsstoornissen. J Ontstekingsres. 2026;19:546272. doi:10.2147/JIR.S546272. Bron
[8] Roche. Afimkibart (RO7790121) ontwikkeling bij immuungemedieerde ziekten, inclusief de fase 2 dRAvite RA-studie (NCT07137598). Bron
[9] HKeyBio. Preklinische modelinformatie voor hidradenitis suppurativa, artritis psoriatica, reumatoïde artritis en systemische sclerose. Bron
