Аутоімунні дослідження і розробки Серія 03 | TL1A вже є гарячою ціллю, але поле битви вийшло за межі IBD

Спочатку опубліковано китайською мовою 17 вересня 2026 р. Цей коментар відображає інформацію, доступну станом на 17 вересня 2026 р.

Взяти HKeyBio. IBD визначив першу фазу конкурсу TL1A; наступний етап буде проходити за допомогою клінічної перевірки за додатковими показаннями.

За останні кілька років TL1A став однією з найбільш пильно спостережуваних мішеней у розробці ліків проти запальних захворювань кишечника (IBD). Конвеєри щодо виразкового коліту (ВК) і хвороби Крона (ХК) переповнені, угода йде жваво, а численні програми просунулися до останньої стадії клінічної розробки. Але для біотехнології, яка вже має антитіло TL1A, наступне запитання може бути не просто «Чи можемо ми все ще наздогнати ЗЗК?». Воно також має запитати: «Окрім ЗЗК, які інші аутоімунні захворювання можуть створити друге чи навіть третє джерело цінності для цієї молекули?»

До вересня 2026 року компанія Merck & Co., Inc., відома як MSD за межами Сполучених Штатів і Канади, повідомила про позитивні результати фази 2 щодо свого антитіла TL1A tulisokibart (MK-7240) при помірному та важкому гнійному гідраденіті (HS). Тим часом MK-7240 також розроблявся для показань, окрім IBD, включаючи аксіальний спондилоартрит (axSpA), псоріатичний артрит (PsA) і ревматоїдний артрит (RA).

Це не просто питання «додавання кількох додаткових показань». Merck намагається відповісти на більш важливе питання: чи є TL1A «мішенню для ВЗК» чи він може бути мішенню платформи для імуноопосередкованого запалення, що охоплює кишечник, шкіру, суглоби та фіброзні захворювання?

Станом на 2026 рік докази розходяться: тулісокібарт продемонстрував позитивний клінічний сигнал у фазі 2 дослідження HS, тоді як дослідження фази 2 системного інтерстиціального захворювання легенів, пов’язаного зі склерозом (SSc-ILD), не досягло своєї первинної кінцевої точки. Цей контраст має значення. Виведення TL1A за межі IBD варто дослідити, але розширення показань не є питанням простого повторення успіху IBD при інших захворюваннях. Вибір захворювання, стратифікація пацієнтів, вибір моделі та трансляційний ланцюжок доказів визначатимуть, наскільки далеко може поширюватися актив TL1A.

01 Чому розробка TL1A спочатку була зосереджена на IBD

TL1A (цитокін 1A, подібний фактору некрозу пухлини), кодований TNFSF15, бере участь у костимуляції Т-клітин через свій головний рецептор, DR3 (TNFRSF25), і впливає на імунні відповіді, включаючи Th1 і Th17. Хронічна або аберантна передача сигналів TL1A–DR3 також була пов’язана з ремоделюванням тканин і фіброзом.

Ранній успіх TL1A у IBD не означає, що його біологія обмежена кишечником. Точніше, IBD мав три добре розроблені лінії доказів:

·  Генетичні докази переконливі. Зв'язок між варіантами ризику TNFSF15 і IBD підтверджується значним обсягом досліджень.

·  Докази в хворих тканинах є сильними. Аномальна активація TL1A/DR3 у запаленій слизовій оболонці кишечника була підтверджена відносно рано.

·  Клінічна перевірка прогресувала швидко. Кілька антитіл TL1A вийшли на пізню стадію клінічної розробки для UC/CD, створюючи відносно чіткий шлях для клінічної валідації.

Тому галузь зосередила свої ресурси спочатку на IBD. Профілі цільових продуктів (TPP), оцінки ефективності, шляхи клінічного розвитку та наративи розвитку бізнесу (BD) для багатьох програм TL1A були побудовані навколо UC та CD.

Але 'IBD був першим показанням, яке було підтверджено' і 'TL1A можна використовувати тільки для IBD' - це два дуже різні твердження.

У попередніх дослідженнях повідомлялося про зміну експресії TL1A або дисрегуляцію сигналізації TL1A–DR3 при ревматоїдному артриті, псоріазі/ПСА, спондилоартриті, системному склерозі (СС) та інших захворюваннях. Те, що зараз змінюється, полягає в тому, що ці біологічні докази захворювання формально вводяться в клінічну розробку.

02 Merck перетворює TL1A з активу IBD на актив із багатьма індикаціями

Станом на вересень 2026 року програма клінічного розвитку tulisokibart явно вийшла за межі гастроентерології.

Таблиця 1. Розвиток Tulisokibart при ВЗК та окремих показаннях, пов’язаних не з ВЗК

Що ще важливіше, це не ізольована спроба однієї компанії. Інші програми TL1A також починають досліджувати імуноопосередковані запальні захворювання за межами IBD. Отже, другий етап конкурсу TL1A може набути форми:

На першому етапі питання полягало в тому, хто може продемонструвати цінність TL1A у IBD.

На другому етапі питання може полягати в тому, хто може першим ідентифікувати захворювання за межами IBD, у якому націлювання на TL1A приносить суттєву клінічну користь.

Ця зміна особливо важлива для біотехнологічних і біофармацевтичних компаній, які вже володіють антитілом TL1A. Якщо молекула може поширюватися від UC/CD до захворювань шкіри, суглобів або навіть фіброзних захворювань, її цінність більше не буде визначатися лише ринком IBD. Це може відкрити нові популяції пацієнтів, можливості управління життєвим циклом і варіанти BD.

03 Навіщо зосереджуватися на HS PsA RA та SSc крім IBD

Гідраденіт suppurativa як показання, яке не пов’язане з ВЗК, заслуговує на увагу

ГС — це не просто «запалення шкіри». Це включає хронічну імунну активацію, запалення, пов’язане з Th17, руйнування тканин, формування синусового тракту та фіброз. Вісь TL1A/DR3 може брати участь як у запаленні, так і в ремоделюванні тканин.

Клінічні дані є ключовими доказами. Позитивний клінічний сигнал, який спостерігався при застосуванні тулісокібарту у фазі 2 дослідження HS, означає, що TL1A при HS більше не підтверджується лише механічним обґрунтуванням; вона починає отримувати клінічне підтвердження концепції. Для компаній, чия розробка TL1A наразі зосереджена на IBD, ці висновки є своєчасною причиною для оцінки пріоритету HS у їхній стратегії показань.

Ревматоїдний артрит з відносно зрілими механічними ознаками

RA не є новим напрямком. Попередні дослідження виявили підвищені рівні TL1A в сироватці крові та синовіальній рідині пацієнтів з ревматоїдним артритом, що було пов’язано з аутоантитілами, відповідями Th17 і місцевим запаленням суглобів. Також повідомлялося, що TL1A посилює артрит і пошкодження суглобів на моделях артриту, індукованого колагеном.

З точки зору розвитку, кілька програм TL1A почали клінічну оцінку в РА. Це робить RA ознакою, на яку варто звернути увагу власникам активів TL1A: вона має обґрунтування хвороби людини та біологію, стандартизовані клінічні кінцеві точки та встановлені доклінічні моделі артриту, які можуть підтримувати відносно ранню інтегровану оцінку цілі, ефективності, вибору дози та гістопатології.

Псоріатичний артрит і чи може TL1A з’єднувати шкіру та суглоби

PsA є особливо важливою можливістю розвитку, оскільки він може включати кілька тканин. У пацієнтів можуть бути псоріатичні ураження шкіри, синовіт, ентезит і структурні зміни кісток, при цьому важливу роль відіграє вісь IL-23/IL-17. Попередні дослідження, що пов’язують TL1A з імунною реакцією, пов’язаною з Th17, роблять його першочерговим імуномодулюючим шляхом, який варто перевірити.

Занадто рано говорити про те, що TL1A клінічно підтверджено при ПСА. Однак, з точки зору розвитку активів, саме тому показання заслуговують на ранній розгляд: механізм правдоподібний, основні клінічні розробники почали його тестування, а стандарти продукту та конкурентний ландшафт ще не повністю встановлені.

Системна склеродермія з вірогідним механізмом потребує більш детального відбору на основі моделі

SSc може бути найяскравішим прикладом того, чому досвід IBD не можна просто скопіювати. TL1A має біологічне обґрунтування, пов’язане із запаленням і профібротичною активністю, і попередні дослідження на людях та експериментальні дослідження показують, що сигналізація TL1A/DR3 може сприяти фіброзу та ремоделюванню тканин.

Однак клінічні результати дають більш складну відповідь: дослідження фази 2 тулісокібарту при SSc-ILD не досягло основної кінцевої точки. Ці висновки не виключають ролі TL1A у SSc. Вони підкреслюють важливість узгодження цільової біології з підтипом захворювання, стадією фіброзу та вікном лікування, а також вибору клінічних кінцевих точок, які можуть зафіксувати відповідні фармакологічні ефекти.

Таким чином, до SSc слід підходити як до питання, яке необхідно переглянути за допомогою моделей, тканинних біомаркерів і стратифікації пацієнтів.

04 Як біотехнологи можуть визначити пріоритети для розширення показань

Широка програма розвитку Merck ставить перед компаніями, які мають кандидатів на TL1A, практичне запитання: чи слід паралельно розвивати HS, RA, PsA та SSc чи слід віддати перевагу розширенню?

Скоординована стратегія розширення повинна враховувати як наукове обґрунтування, так і ресурси, доступні для кожного показання. Розширення показань – це, в основному, портфоліо рішень: яка хвороба може найшвидше додати нову, підтверджену доказами цінність існуючій молекулі за найменших додаткових витрат на розробку?

Принаймні п’ять факторів слід оцінювати разом:

1. Чи добре підтримується біологія людини? Чи порушується регуляція TL1A/DR3 у цільовій тканині та чи пов’язано це з активністю захворювання, підтипами пацієнтів або відповіддю на лікування?

2. Чи може фармакологічний профіль молекули підтримувати лікування за запропонованим показанням? Чи залишатимуться ефективна експозиція, частота дозування та розподіл у тканинах, встановлені для IBD, відповідними для шкіри, синовіальної оболонки чи легенів?

3. Чи існує доклінічна модель, яка відповідає механізму захворювання? Вибір моделі повинен відображати механізми та особливості тканини, що стосуються кожного показання, із використанням додаткових моделей, де це необхідно.

4. Чи існують біомаркери, які можуть підтримувати клінічний переклад? Крім показників активності захворювання, TL1A/DR3, запальні цитокіни, гістопатологія, фіброз і ФК/ФД слід розглядати як частини пов’язаної сукупності доказів.

5. Як швидко можна досягти клінічної валідації та наскільки переповненим є конкурентне середовище? Для активу, який уже знаходиться в клінічній розробці або планується для партнерства, час сам по собі є цінністю.

Таким чином, суть розширення показників полягає не в «скільки ще хвороб ми можемо переслідувати?», а в тому, як визначити максимальну вартість активу з поправкою на ризик.

05 Погляд HKeyBio на необхідність вибору другої індикації

Історично програми TL1A були зосереджені на IBD. Якщо поле розшириться в бік HS, PsA, RA та інших захворювань, потреби доклінічної розробки зміняться відповідно. Спираючись на встановлене зв’язування TL1A та функціональну характеристику, наступне завдання полягає в тому, щоб визначити, чи перетворюється ця фармакологія на терапевтичний ефект при різних захворюваннях.

Саме тут моделі хвороб починають створювати цінність.

HS

HKeyBio створив модель HS у приматів, що не є людиною (NHP), яка підтримує оцінку ефективності на основі фенотипів ураження шкіри, запальної гістопатології та відповідних маркерів запалення. Для такої мішені, як TL1A, яка бере участь як в імуноопосередкованому запаленні, так і в ремоделюванні тканин, модель захворювання NHP може допомогти зв’язати клінічно значущі фенотипи захворювання, патологію тканини, шляхи запалення та фармакокінетику/фармакодинаміку (PK/PD).

PsA

HKeyBio створив кілька мишачих моделей PsA, включаючи індуковані моделі на різних генетичних фонах і моделі, керовані шляхами, пов’язаними з IL-23, що дозволяє паралельно оцінювати фенотипи шкіри та суглобів. Для програм TL1A ці моделі можуть оцінювати зміни маркерів запалення разом із впливом на запалення шкіри, запалення суглобів і патологію тканин.

RA

HKeyBio має технічний досвід і можливості в моделях артриту кількох гризунів і моделях артриту NHP. Фонові системи C57BL/6 також можуть полегшити інтеграцію з певними програмами для миші, створеними за допомогою генної інженерії. Враховуючи докази підвищеного рівня TL1A у синовіальній рідині при РА та його зв’язки з відповідями Th17 і запаленням суглобів, ці моделі можуть підтримувати безперервний ланцюжок доказів від цільової біології до ефективності проти артриту, гістопатології та біомаркерів.

SSc

HKeyBio має добре відомі моделі ССД та пов’язаних з нею фіброзних захворювань, включаючи моделі ССД на гризунах і NHP. Їх можна використовувати для оцінки потовщення шкіри/тканини, відкладення колагену, гістопатології та відповідних маркерів імунітету та фіброзу. Висновки SSc-ILD є важливою основою для вдосконалення наступних досліджень. Ці моделі можуть допомогти дослідити, як цільова біологія, підтип захворювання, залучення тканин, вікно лікування та вибір кінцевої точки впливають на терапевтичні відповіді.

Цінність моделі полягає в тому, що вона допомагає командам визначити пріоритетність показань і вирішити ключові невизначеності перед тим, як приступати до більших і дорожчих клінічних досліджень. Моделі підтверджують ці рішення, тоді як клінічні результати ще належить встановити.

06 Наступна битва TL1A може стосуватися не того, хто має інше антитіло

TL1A вже гаряча зона. Тільки в IBD кілька провідних програм досягли пізньої стадії клінічної розробки, тоді як антитіла тривалої дії, біспецифічні молекули та продукти наступного покоління, що поєднують націлювання на TL1A з іншими шляхами запалення, продовжують з’являтися.

Оскільки ландшафт UC/CD стає більш конкурентним, чітка стратегія диференціації стає все більш важливою для нових антитіл TL1A. Чи може те саме антитіло спочатку встановити клінічну цінність у новому показанні, де конкуренція ще не повністю сформувалася? Це може запропонувати інший шлях до диференціації та зростання активів.

Merck шукає відповіді в HS, RA, PsA та axSpA. Інші компанії також намагаються включити TL1A в нові імуноопосередковані запальні захворювання. Більше біотехнологічних компаній з активами TL1A, ймовірно, зіткнуться з тим самим стратегічним вибором.

Наша точка зору така:

Перший бій за TL1A відбувся в IBD.

Друга битва, ймовірно, відбудеться за IBD.

Для компаній з активами TL1A це можливість переглянути свою стратегію показань і розглянути захворювання шкіри, суглобів, аксіальний спондилоартрит і фіброзні захворювання. Мета полягає не просто в тому, щоб 'додати більше ознак', а у тому, щоб визнати, що вдало вибране розширення може змінити значення всього активу.

Швидке опитування HKeyBio

Для біотехнології, яка вже має антитіло TL1A, що є найважливішим фактором, коли вирішується, чи розширювати показання за межами IBD?

A. Якщо TL1A працює при IBD, стратегію розвитку можна скопіювати безпосередньо для інших аутоімунних захворювань.

B. Приоритезувати захворювання з найбільшою групою пацієнтів; немає необхідності повторно перевіряти механізм захворювання.

C. Підтвердьте біологію захворювання людини, релевантну модель захворювання, ефективність на рівні тканини/ФК-ФД та біомаркери, які можна транслювати, перш ніж вирішити, чи продовжувати.

D. Негайно розпочати клінічну розробку, поки є небагато конкурентів.

Пропонована відповідь: C. Розширення показань має об’єднати біологію захворювання людини, релевантні моделі захворювання, тканинну фармакологію та ФК/ФД, а також біомаркери, які можуть підтримувати клінічну трансляцію.

Список літератури

[1] Merck. Продуктопровід. Тулісокібарт (МК-7240). 2026 рік. Джерело

[2] Merck. Тулісокібарт досяг первинних і ключових вторинних кінцевих точок у дослідженні фази 3 ATLAS-UC лише для індукції у пацієнтів із помірним або тяжким активним ЯК. 22 червня 2026 р. Джерело

[3] Merck. Фінансові результати та оновлення клінічних розробок за другий квартал 2026 року, включно з основними результатами HS та SSc-ILD. Серпень 2026. Джерело

[4] ClinicalTrials.gov . Дослідження Tulisokibart при HS (NCT06956235), PsA (NCT07486960), RA (NCT07176390), рентгенографічному axSpA (NCT07133633) та SSc-ILD (NCT05270668). Джерело

[5] Sia J, Lee B, Oon HH. Розгадування осі TL1A-DR3 при гнійному гідраденіті. Передній імунол. 2026. doi:10.3389/fimmu.2026.1837120. Джерело

[6] Xu W та ін. Підвищені рівні TL1A пов'язані з активністю захворювання у пацієнтів із системною склеродермією. Клін ревматол. 2017;36(6):1317–1324. doi:10.1007/s10067-017-3612-y. Джерело

[7] Kitsou K, Kokkotis G, Bamias G. Терапевтичний потенціал націлювання на TL1A у спектрі запальних захворювань. J Inflamm Res. 2026;19:546272. doi:10.2147/JIR.S546272. Джерело

[8] Рош. Розробка Afimkibart (RO7790121) при імуноопосередкованих захворюваннях, включаючи фазу 2 дослідження dRAvite RA (NCT07137598). Джерело

[9] HKeyBio. Інформація про доклінічні моделі гнійного гідраденіту, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту та системної склеродермії. Джерело