Seri Penelitian & Pengembangan Autoimun 03 | TL1A Sudah Menjadi Target Populer, tetapi Medan Pertempurannya Telah Melampaui IBD

Awalnya diterbitkan dalam bahasa Mandarin pada tanggal 17 September 2026. Komentar ini mencerminkan informasi yang tersedia pada tanggal 17 September 2026.

Pendapat HKeyBio. IBD mendefinisikan fase pertama kompetisi TL1A; fase selanjutnya akan didorong oleh validasi klinis untuk seluruh indikasi tambahan.

Selama beberapa tahun terakhir, TL1A telah menjadi salah satu target yang paling diawasi dalam pengembangan obat penyakit radang usus (IBD). Kolitis ulserativa (UC) dan penyakit Crohn (CD) sangat padat, aktivitas kesepakatan berjalan cepat, dan berbagai program telah maju ke pengembangan klinis tahap akhir. Namun bagi bioteknologi yang telah memiliki antibodi TL1A, pertanyaan berikutnya mungkin bukan lagi sekedar 'Apakah kita masih bisa mengejar IBD?' Pertanyaan tersebut juga harus bertanya: 'Selain IBD, penyakit autoimun apa lagi yang dapat menciptakan sumber nilai kedua atau bahkan ketiga bagi molekul ini?'

Pada bulan September 2026, Merck & Co., Inc., yang dikenal sebagai MSD di luar Amerika Serikat dan Kanada, telah melaporkan temuan positif fase 2 untuk antibodi TL1A tulisokibart (MK-7240) pada hidradenitis suppurativa (HS) sedang hingga berat. Sementara itu, MK-7240 juga sedang dikembangkan untuk indikasi selain IBD, termasuk axial spondyloarthritis (axSpA), psoriatic arthritis (PsA), dan rheumatoid arthritis (RA).

Ini bukan sekadar masalah 'menambahkan beberapa indikasi lagi.' Merck mencoba menjawab pertanyaan yang lebih besar: Apakah TL1A merupakan 'target IBD,' atau mungkinkah ini menjadi target platform untuk peradangan yang dimediasi kekebalan yang mencakup penyakit usus, kulit, sendi, dan fibrotik?

Pada tahun 2026, buktinya berbeda: tulisokibart telah menunjukkan sinyal klinis positif dalam studi HS fase 2, sedangkan studi fase 2 pada penyakit paru interstisial terkait sklerosis sistemik (SSc-ILD) tidak mencapai titik akhir utamanya. Kontras ini penting. Mengambil TL1A di luar IBD perlu ditelusuri, namun perluasan indikasi bukan sekadar mereplikasi keberhasilan IBD pada penyakit lain. Pemilihan penyakit, stratifikasi pasien, pemilihan model, dan rantai bukti translasi akan menentukan sejauh mana aset TL1A dapat diperluas.

01 Mengapa pengembangan TL1A awalnya berfokus pada IBD

TL1A (sitokin 1A mirip faktor nekrosis tumor), yang dikodekan oleh TNFSF15, berpartisipasi dalam kostimulasi sel T melalui reseptor utamanya, DR3 (TNFRSF25), dan memengaruhi respons imun termasuk Th1 dan Th17. Sinyal TL1A-DR3 yang kronis atau menyimpang juga dikaitkan dengan remodeling jaringan dan fibrosis.

Keberhasilan awal TL1A dalam melawan IBD tidak berarti biologinya hanya terbatas pada usus. Lebih tepatnya, IBD memiliki tiga bukti yang berkembang dengan baik:

·  Bukti genetik kuat. Hubungan antara varian risiko TNFSF15 dan IBD didukung oleh banyak penelitian.

·  Bukti kuat pada jaringan yang sakit. Aktivasi TL1A/DR3 yang tidak normal pada mukosa usus yang meradang telah divalidasi relatif awal.

·  Validasi klinis telah berkembang pesat. Beberapa antibodi TL1A telah memasuki tahap akhir pengembangan klinis untuk UC/CD, sehingga menciptakan jalur yang relatif jelas untuk validasi klinis.

Oleh karena itu, bidang ini memusatkan sumber dayanya pada IBD terlebih dahulu. Profil produk target (TPP), penilaian kemanjuran, jalur pengembangan klinis, dan narasi pengembangan bisnis (BD) untuk banyak program TL1A semuanya dibangun berdasarkan UC dan CD.

Namun 'IBD adalah indikasi pertama yang divalidasi' dan 'TL1A hanya dapat digunakan untuk IBD' adalah dua pernyataan yang sangat berbeda.

Penelitian sebelumnya telah melaporkan perubahan ekspresi TL1A atau disregulasi sinyal TL1A-DR3 pada RA, psoriasis/PsA, spondyloarthritis, systemic sclerosis (SSc), dan penyakit lainnya. Apa yang berubah sekarang adalah bukti biologis penyakit ini secara resmi dibawa ke dalam pengembangan klinis.

02 Merck mengubah TL1A dari aset IBD menjadi aset multi-indikasi

Pada September 2026, program pengembangan klinis Tulisokibart jelas melampaui gastroenterologi.

Tabel 1. Perkembangan Tulisokibart di seluruh IBD dan indikasi non-IBD terpilih

Yang lebih penting lagi, hal ini bukanlah upaya yang dilakukan satu perusahaan saja. Program TL1A lainnya juga mulai mengeksplorasi penyakit inflamasi yang dimediasi kekebalan selain IBD. Oleh karena itu, fase kedua kompetisi TL1A mungkin akan terbentuk:

Pada fase pertama, pertanyaannya adalah siapa yang dapat menunjukkan nilai TL1A di IBD.

Pada fase kedua, pertanyaannya mungkin adalah siapa yang pertama kali dapat mengidentifikasi penyakit selain IBD dimana penargetan TL1A memberikan manfaat klinis yang berarti.

Pergeseran ini sangat penting bagi perusahaan bioteknologi dan biofarmasi yang telah memiliki antibodi TL1A. Jika sebuah molekul dapat berkembang dari UC/CD menjadi penyakit kulit, sendi, atau bahkan fibrotik, nilainya tidak lagi ditentukan oleh pasar IBD saja. Hal ini dapat membuka populasi pasien baru, peluang manajemen siklus hidup, dan pilihan BD.

03 Mengapa fokus pada HS PsA RA dan SSc di luar IBD

Hidradenitis suppurativa sebagai indikasi non-IBD yang paling patut diwaspadai

HS bukan sekedar “peradangan kulit.” Ini melibatkan aktivasi kekebalan kronis, peradangan terkait Th17, kerusakan jaringan, pembentukan saluran sinus, dan fibrosis. Sumbu TL1A/DR3 dapat berpartisipasi dalam peradangan dan remodeling jaringan.

Data klinis memberikan bukti kunci. Sinyal klinis positif yang diamati dengan tulisokibart dalam studi HS fase 2 berarti TL1A di HS tidak lagi hanya didukung oleh alasan mekanistik; itu mulai mendapatkan bukti klinis dari konsep tersebut. Bagi perusahaan yang pengembangan TL1A-nya saat ini berfokus pada IBD, temuan ini memberikan alasan yang tepat untuk mengevaluasi prioritas HS dalam strategi indikasi mereka.

Artritis reumatoid dengan bukti mekanistik yang relatif matang

RA bukanlah arah yang baru muncul. Penelitian sebelumnya telah menemukan peningkatan kadar TL1A dalam serum dan cairan sinovial pasien RA, yang terkait dengan autoantibodi, respons Th17, dan peradangan sendi lokal. TL1A juga telah dilaporkan memperburuk arthritis dan kerusakan sendi pada model arthritis yang diinduksi kolagen.

Dari perspektif pengembangan, beberapa program TL1A telah memasuki evaluasi klinis pada RA. Hal ini menjadikan RA sebagai indikasi yang patut diperhatikan bagi pemilik aset TL1A: RA memiliki dasar pemikiran biologi penyakit manusia, titik akhir klinis terstandar, dan model artritis praklinis yang mapan yang dapat mendukung penilaian yang relatif dini dan terintegrasi mengenai keterlibatan target, kemanjuran, pemilihan dosis, dan histopatologi.

Artritis psoriatis dan apakah TL1A dapat menghubungkan kulit dan persendian

PsA adalah peluang pengembangan yang sangat relevan karena dapat melibatkan banyak jaringan. Pasien mungkin mengalami lesi kulit psoriasis, sinovitis, enthesitis, dan perubahan struktural tulang, dengan sumbu IL-23/IL-17 memainkan peran penting. Penelitian sebelumnya yang menghubungkan TL1A dengan respons imun terkait Th17 menjadikannya jalur imunomodulator hulu yang layak untuk diuji.

Masih terlalu dini untuk mengatakan bahwa TL1A telah divalidasi secara klinis di PsA. Namun, dari perspektif pengembangan aset, inilah alasan mengapa indikasi ini perlu dipertimbangkan sejak awal: mekanismenya masuk akal, pengembang klinis besar telah mulai mengujinya, dan standar produk serta lanskap persaingan belum sepenuhnya ditetapkan.

Sklerosis sistemik dengan mekanisme yang masuk akal memerlukan pemilihan berbasis model yang lebih dekat

SSc mungkin merupakan contoh paling jelas mengapa pengalaman IBD tidak bisa ditiru begitu saja. TL1A memiliki alasan biologis terkait dengan peradangan dan aktivitas profibrotik, dan penelitian pada manusia dan eksperimental sebelumnya menunjukkan bahwa sinyal TL1A/DR3 dapat berkontribusi terhadap fibrosis dan remodeling jaringan.

Namun, hasil klinis memberikan jawaban yang lebih kompleks: studi tulisokibart fase 2 di SSc-ILD tidak mencapai titik akhir utamanya. Temuan ini tidak mengesampingkan peran TL1A di SSc. Mereka menyoroti pentingnya menyelaraskan target biologi dengan subtipe penyakit, tahap fibrosis, dan jangka waktu pengobatan, serta memilih titik akhir klinis yang dapat menangkap efek farmakologis yang relevan.

Oleh karena itu SSc harus didekati sebagai pertanyaan untuk diperiksa ulang melalui model, biomarker jaringan, dan stratifikasi pasien.

04 Bagaimana bioteknologi dapat memprioritaskan perluasan indikasi

Program pengembangan Merck yang lebih luas menimbulkan pertanyaan praktis bagi perusahaan dengan kandidat TL1A: apakah HS, RA, PsA, dan SSc harus dilakukan secara paralel, atau haruskah ekspansi diprioritaskan?

Strategi perluasan yang terkoordinasi harus mempertimbangkan alasan ilmiah dan sumber daya yang tersedia untuk setiap indikasi. Perluasan indikasi pada dasarnya merupakan keputusan portofolio: penyakit manakah yang dapat dengan cepat menambah nilai baru yang didukung bukti pada molekul yang sudah ada dengan biaya pengembangan tambahan terendah?

Setidaknya lima faktor harus dievaluasi bersama:

1. Apakah biologi manusia didukung dengan baik? Apakah TL1A/DR3 mengalami disregulasi pada jaringan target, dan apakah ini terkait dengan aktivitas penyakit, subtipe pasien, atau respons pengobatan?

2. Apakah profil farmakologis molekul dapat mendukung pengobatan pada indikasi yang diajukan? Akankah paparan efektif, frekuensi pemberian dosis, dan distribusi jaringan pada IBD tetap sesuai pada kulit, sinovium, atau paru-paru?

3. Apakah terdapat model praklinis yang sesuai dengan mekanisme penyakit? Pemilihan model harus mencerminkan mekanisme dan fitur jaringan yang relevan dengan setiap indikasi, dengan model pelengkap digunakan jika diperlukan.

4. Apakah ada biomarker yang dapat mendukung penerjemahan klinis? Di luar skor aktivitas penyakit, TL1A/DR3, sitokin inflamasi, histopatologi, fibrosis, dan PK/PD harus dipertimbangkan sebagai bagian dari bukti yang terhubung.

5. Seberapa cepat validasi klinis dapat dicapai, dan seberapa padat persaingannya? Untuk aset yang sudah dalam pengembangan klinis atau sedang dalam posisi untuk bermitra, waktu sendiri adalah nilainya.

Oleh karena itu, inti dari perluasan indikasi bukanlah “berapa banyak lagi penyakit yang dapat kita kejar?” namun bagaimana mengidentifikasi nilai maksimum aset yang disesuaikan dengan risiko.

05 Perspektif HKeyBio tentang perlunya memilih indikasi kedua

Program TL1A secara historis terkonsentrasi pada IBD. Jika bidang ini diperluas ke arah HS, PsA, RA, dan penyakit lainnya, kebutuhan pengembangan praklinis juga akan berubah. Berdasarkan karakterisasi fungsional dan pengikatan TL1A yang sudah ada, tugas selanjutnya adalah menentukan apakah farmakologi ini menghasilkan efek terapeutik dalam kondisi penyakit yang berbeda.

Di sinilah model penyakit mulai menciptakan nilai.

HS

HKeyBio telah membentuk model HS primata bukan manusia (NHP) yang mendukung penilaian kemanjuran berdasarkan fenotip lesi kulit, histopatologi inflamasi, dan penanda inflamasi yang relevan. Untuk target seperti TL1A, yang terlibat dalam peradangan yang dimediasi kekebalan dan remodeling jaringan, model penyakit NHP dapat membantu menghubungkan fenotip penyakit yang relevan secara klinis, patologi jaringan, jalur inflamasi, dan farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD).

PSA

HKeyBio telah membuat beberapa model PsA pada tikus, termasuk model yang diinduksi pada latar belakang genetik yang berbeda dan model yang didorong oleh jalur terkait IL-23, sehingga fenotip kulit dan sendi dapat dinilai secara paralel. Untuk program TL1A, model ini dapat menilai perubahan penanda peradangan serta efeknya terhadap peradangan kulit, peradangan sendi, dan patologi jaringan.

RA

HKeyBio memiliki keahlian dan kemampuan teknis dalam berbagai model arthritis hewan pengerat dan model arthritis NHP. Sistem latar belakang C57BL/6 juga dapat memfasilitasi integrasi dengan program mouse rekayasa genetika tertentu. Mengingat bukti peningkatan TL1A dalam cairan sinovial RA dan kaitannya dengan respons Th17 dan peradangan sendi, model ini dapat mendukung rangkaian bukti yang berkesinambungan mulai dari biologi target hingga kemanjuran anti-rematik, histopatologi, dan biomarker.

SSc

HKeyBio memiliki model SSc dan penyakit fibrotik terkait yang sudah mapan, termasuk model SSc hewan pengerat dan NHP. Pemeriksaan ini dapat digunakan untuk menilai penebalan kulit/jaringan, deposisi kolagen, histopatologi, serta penanda imun dan fibrosis yang relevan. Temuan SSc-ILD memberikan dasar penting untuk menyempurnakan penelitian selanjutnya. Model-model ini dapat membantu mengeksplorasi bagaimana biologi target, subtipe penyakit, keterlibatan jaringan, jangka waktu pengobatan, dan pemilihan titik akhir memengaruhi respons terapeutik.

Nilai dari sebuah model terletak pada membantu tim memprioritaskan indikasi dan mengatasi ketidakpastian utama sebelum melakukan studi klinis yang lebih besar dan lebih mahal. Model mendukung keputusan ini sementara hasil klinis masih harus ditetapkan.

06 Pertarungan TL1A berikutnya mungkin bukan tentang siapa yang memiliki antibodi lain

TL1A sudah menjadi area yang panas. Di IBD saja, beberapa program terkemuka telah mencapai pengembangan klinis tahap akhir, sementara antibodi jangka panjang, molekul bispesifik, dan produk generasi mendatang yang menggabungkan penargetan TL1A dengan jalur inflamasi lainnya terus bermunculan.

Ketika lanskap UC/CD menjadi lebih kompetitif, strategi diferensiasi yang jelas menjadi semakin penting untuk antibodi TL1A baru. Bisakah antibodi yang sama memberikan nilai klinis pertama pada indikasi baru ketika persaingan belum sepenuhnya terbentuk? Hal ini dapat menawarkan jalan lain menuju diferensiasi dan pertumbuhan aset.

Merck mencari jawaban dalam HS, RA, PsA, dan axSpA. Perusahaan lain juga mencoba membawa TL1A ke dalam penyakit inflamasi baru yang dimediasi kekebalan. Semakin banyak perusahaan bioteknologi dengan aset TL1A kemungkinan besar akan menghadapi pilihan strategis yang sama.

Pandangan kami adalah ini:

Pertarungan pertama untuk TL1A terjadi di IBD.

Pertarungan kedua kemungkinan akan terjadi di luar IBD.

Bagi perusahaan dengan aset TL1A, ini adalah kesempatan untuk meninjau kembali strategi indikasi mereka dan mempertimbangkan penyakit kulit, penyakit sendi, spondyloarthritis aksial, dan kondisi fibrotik. Tujuannya bukan hanya untuk “menambahkan lebih banyak indikasi,” namun untuk menyadari bahwa ekspansi yang dipilih dengan baik dapat mendefinisikan kembali nilai seluruh aset.

Jajak pendapat cepat HKeyBio

Untuk bioteknologi yang sudah memiliki antibodi TL1A, apa pertimbangan paling penting ketika memutuskan apakah akan memperluas indikasi di luar IBD?

J. Jika TL1A berhasil pada IBD, strategi pengembangannya dapat ditiru langsung pada penyakit autoimun lainnya.

B. Mengutamakan penyakit dengan populasi pasien terbanyak; tidak perlu memvalidasi ulang mekanisme penyakit.

C. Konfirmasikan biologi penyakit manusia, model yang relevan dengan penyakit, kemanjuran tingkat jaringan/PK-PD, dan biomarker yang dapat diterjemahkan sebelum memutuskan apakah akan melanjutkan.

D. Segera memasuki pengembangan klinis selama pesaingnya sedikit.

Jawaban yang disarankan: C. Perluasan indikasi harus menyatukan biologi penyakit manusia, model yang relevan dengan penyakit, farmakologi jaringan dan PK/PD, serta biomarker yang dapat mendukung penerjemahan klinis.

Referensi

[1] Merck. Saluran produk. Tulisokibart (MK-7240). 2026. Sumber

[2] Merck. Tulisokibart mencapai titik akhir primer dan sekunder utama dalam studi induksi ATLAS-UC fase 3 pada pasien dengan UC aktif sedang hingga berat. 22 Juni 2026. Sumber

[3] Merck. Hasil keuangan kuartal kedua tahun 2026 dan pembaruan perkembangan klinis, termasuk hasil topline HS dan SSc-ILD. Agustus 2026. Sumber

[4] Uji Klinis.gov . Studi Tulisokibart di HS (NCT06956235), PsA (NCT07486960), RA (NCT07176390), radiografi axSpA (NCT07133633), dan SSc-ILD (NCT05270668). Sumber

[5] Sia J, Lee B, Oon HH. Mengungkap sumbu TL1A-DR3 pada Hidradenitis suppurativa. Imunol Depan. 2026. doi:10.3389/fimmu.2026.1837120. Sumber

[6] Xu W, dkk. Peningkatan kadar TL1A berhubungan dengan aktivitas penyakit pada pasien dengan sklerosis sistemik. Klinik Reumatol. 2017;36(6):1317–1324. doi:10.1007/s10067-017-3612-y. Sumber

[7] Kitsou K, Kokkotis G, Bamias G. Potensi Terapi Menargetkan TL1A dalam Spektrum Gangguan Peradangan. J Radang Res. 2026;19:546272. doi:10.2147/JIR.S546272. Sumber

[8] Roche. Perkembangan Afimkibart (RO7790121) pada penyakit yang dimediasi kekebalan, termasuk studi dRAvite RA fase 2 (NCT07137598). Sumber

[9]HKeyBio. Informasi model praklinis untuk hidradenitis suppurativa, artritis psoriatis, artritis reumatoid, dan sklerosis sistemik. Sumber