Комментарий HKeyBio для отрасли

Пять самых редких иммуноопосредованных заболеваний

Аутоиммунные топ-5 серий | Механизмы, клинические особенности и направления терапии.

Первоначально опубликовано на китайском языке 17 марта 2026 г. В научных исправлениях в этом издании использованы доказательства, доступные на эту дату.

Взгляд HKeyBio. Аутоиммунные заболевания охватывают более сотни описанных состояний. Многие редкие состояния остаются недооцененными, поскольку они встречаются нечасто и незнакомы в повседневной клинической практике. В этой статье рассматриваются пять репрезентативных редких иммуноопосредованных заболеваний, чтобы способствовать повышению осведомленности об их механизмах, клинических особенностях и разработке методов лечения.

01 Обзор пяти редких иммуноопосредованных заболеваний

Таблица 1. Пять редких иммунных заболеваний и терапевтические цели.

02 Подробно о пяти условиях

1 Аутоиммунный панкреатит

Аутоиммунный панкреатит (АИП) — редкая форма хронического воспаления поджелудочной железы, характеризующаяся воспалительной инфильтрацией и фиброзом. По оценкам, заболеваемость составляет 0,8–2,2 случая на 100 000 человек, а доля случаев хронического панкреатита составляет 2–6%; их следует рассматривать как оценки, зависящие от исследования, а не как подтвержденную глобальную заболеваемость. АИП 1 типа является характерным органным проявлением заболевания, связанного с иммуноглобулином G4 (IgG4-RD). АИП 2 типа представляет собой отдельное заболевание и не должен классифицироваться как IgG4-RD. [1]

Иммунопатогенез.

Нарушение иммунной толерантности и аномальная активация CD4+ и CD8+ Т-клеток, В-клеток и плазматических клеток способствуют воспалению поджелудочной железы. Заболевание 1 типа связано с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, сториформным фиброзом и облитерирующим флебитом, что может привести к увеличению поджелудочной железы, сужению протоков и нарушению функции. Повышенный уровень IgG4 и IgG4-положительные плазматические клетки являются важными признаками заболевания, но не доказывают, что антитела IgG4 непосредственно вызывают все повреждения тканей. [1]

Клинические особенности и лечение.

АИП 1-го типа часто проявляется безболезненной механической желтухой, а не сильной болью, типичной для острого панкреатита, и его можно ошибочно принять за рак поджелудочной железы. Также могут возникнуть потеря веса, усталость, диабет, боли в животе и вздутие живота. Внепанкреатическое заболевание может поражать желчные протоки, слезные и слюнные железы, почки, легкие и забрюшинное пространство, включая склерозирующий холангит и забрюшинный фиброз. АИП 2 типа чаще проявляется острым панкреатитом. [1]

Лечение направлено на достижение и поддержание ремиссии. Глюкокортикоиды, такие как преднизолон, обычно используются для индукции, что приводит к быстрому уменьшению отека поджелудочной железы и желтухи у многих пациентов. Стероид-зависимое или рецидивирующее заболевание может потребовать стероидсберегающего лечения. К препаратам относятся азатиоприн, микофенолата мофетил и циклофосфамид, хотя их доказательства и пригодность различаются, и их не следует рассматривать как взаимозаменяемые рутинные препараты. Ритуксимаб, антитело против CD20, является альтернативным вариантом индукции или стероидсберегающего лечения при некоторых рецидивирующих или рефрактерных AIP/IgG4-RD типа 1. [1]

Терапевтическая разработка.

Исследования направлены на более избирательный контроль В-клеток, плазматических клеток и Т-клеток, чтобы уменьшить зависимость от стероидов и рецидивы, а также обеспечить более индивидуализированное лечение. Терапия, направленная на CD19, нацелена на CD19-экспрессирующие клетки B-линии, включая некоторые плазмобласты и плазматические клетки, а не на все плазматические клетки. Инебилизумаб был одобрен в США для взрослых с IgG4-RD 3 апреля 2025 г.; это более широкое показание следует отличать от данных, полученных конкретно при AIP. [6]

Другие идеи включают модуляцию или истощение Т-клеток, низкомолекулярную иммуномодуляцию и подходы, связанные с антителами против лактоферрина или карбоангидразы II. Эти антитела не являются валидизированными терапевтическими мишенями, специфичными для заболевания, и клинические данные, специфичные для AIP, для предлагаемых стратегий, специфичных для Т-клеток и антител, требуют подтверждения.

 Рисунок 1. Предполагаемые механизмы иммуноопосредованного повреждения поджелудочной железы. Рисунок предоставлен Gallo et al. [1], рисунок 1, © Автор(ы), 2024; исходная лицензия CC BY-NC 4.0. На изображении различаются АИП типа 1 и типа 2 и используется «АИП-3» для обозначения повреждения поджелудочной железы, связанного с ингибитором контрольной точки, - предлагаемое обозначение, а не общепринятый третий подтип АИП.

2 Аутоиммунный энцефалит

Аутоиммунный энцефалит (АЭ) — гетерогенная группа иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, поражающих центральную нервную систему. Его частота зависит от подтипа, популяции и периода диагностики. Примерная заболеваемость составляет 0,1–0,5 на 100 000 человек. Популяционное исследование в округе Олмстед, штат Миннесота, показало, что заболеваемость составила 0,8 на 100 000 человеко-лет за 1995–2015 годы. [7]

Механизмы и представление.

Энцефалит против N-метил-D-аспартатного рецептора (NMDAR) является распространенным подтипом, определяемым антителами, особенно у детей, молодых людей и женщин. Другие подтипы включают богатый лейцином инактивированный глиомой белок 1 (LGI1), контактин-ассоциированный белок-подобный 2 (CASPR2), рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) или другие нейрональные антигены; их распределение по возрасту и полу различается. Аутоантитела на поверхности нейронов могут изменять перемещение и функцию рецепторов, синаптическую передачу и возбудимость нейронов. Антитела NMDAR, например, могут способствовать кластеризации и интернализации рецепторов, вызывая синаптическую дисфункцию. Эти механизмы не следует сводить к единообразному процессу воспалительного отека или необратимому повреждению нейронов. [2,8]

Типичные особенности включают психические или поведенческие изменения, судороги, изменение сознания, двигательные расстройства, нарушения сна и вегетативную дисфункцию. Некоторые случаи связаны с опухолью, включая анти-NMDAR-энцефалит, связанный с тератомой яичника, и относятся к спектру паранеопластического аутоиммунитета.

Менеджмент и терапевтическое развитие.

Иммунотерапия первой линии обычно включает кортикостероиды и внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), а также плазмообмен, используемый в зависимости от клинической ситуации. Ритуксимаб или циклофосфамид можно использовать, когда необходимо усиление терапии. Скрининг сопутствующей опухоли и ее удаление или лечение имеют важное значение, когда это необходимо. [8]

Разработка направлена ​​на изучение нацеливания на B-клетки и плазматические клетки и избирательной модуляции воспалительных путей. CD19, BAFF/APRIL, комплемент и подходы, направленные на нейтрализацию или удаление патогенных аутоантител, включая моноклональные антитела, биспецифические формы и низкомолекулярные иммуномодуляторы. Доказательства и зрелость существенно различаются в зависимости от этих подходов; список не подразумевает, что каждый механизм имеет установленную клиническую программу по НЯ. В публикации 2025 года описано исследование фазы 2b ExTINGUISH по применению инебилизумаба при NMDAR-энцефалите, что представляет собой конкретный пример клинической оценки воздействия на CD19. [9]

Трансляционная работа по обнаружению антител, быстрой диагностике и индивидуальному иммунному лечению направлена ​​на улучшение выздоровления при тяжелых заболеваниях, уменьшение долгосрочных последствий и снижение риска рецидива.

 Рисунок 2. Опосредованная антителами кластеризация и эндоцитоз NMDAR при АЭ. Иллюстрация предоставлена ​​Wang et al. [2]. На диаграмме физиологическая передача сигналов сравнивается с подавлением антитело-ассоциированных рецепторов и синаптической дисфункцией; mAb5F6 и mAb2G7 представляют собой антитела, представленные в оригинальном исследовании. Исходный код распространяется под лицензией CC BY-NC-ND 4.0.

.

3 Криоглобулинемия

Криоглобулинемия (КГ) – это наличие иммуноглобулинов, которые осаждаются при низких температурах и повторно растворяются при нагревании. Это не всегда аутоиммунный системный васкулит. Заболевание типа I обычно связано с заболеванием моноклональных В-клеток или плазматических клеток и может вызывать окклюзионную васкулопатию. Смешанная криоглобулинемия типов II и III чаще вызывает васкулит мелких сосудов, опосредованный иммунными комплексами, и может сопровождать гепатит С или В, аутоиммунные заболевания или лимфопролиферативные заболевания. Встречаются также случаи без установленной причины. По оценкам, заболеваемость составляет 0,1–1 на 100 000 без четко определенной эпидемиологической основы. [3,10]

Патогенез и клинические особенности.

Аномальные популяции В-клеток или плазматических клеток продуцируют моноклональные или смешанные криоглобулины. При заболевании I типа агрегаты криоглобулина могут закупоривать мелкие сосуды и вызывать ишемию. При смешанном заболевании криоглобулинсодержащие иммунные комплексы откладываются в сосудах и активируют комплемент, при этом потребление комплемента и высвобождение медиаторов воспаления способствуют повреждению тканей. Относительный вклад окклюзии и воспаления иммунных комплексов различается в зависимости от подтипа. [3]

Классическая триада криоглобулинемического васкулита — пальпируемая пурпура, артралгия и слабость. Другие проявления включают феномен Рейно, кожные язвы, периферическую нейропатию, гломерулонефрит, боль в животе, гепатоспленомегалию и лимфаденопатию. Заболевание встречается во взрослых возрастных группах. Тяжелые случаи могут включать почечную недостаточность, кровотечение и серьезную инфекцию, на последнюю также влияют сопутствующие заболевания и иммуносупрессивная терапия.

Менеджмент и терапевтическое развитие.

Лечение сначала направлено на устранение основной причины, такой как инфекция гепатита или лимфома, и включает поддержание тепла и избежание воздействия холода. При клинически значимом смешанном криоглобулинемическом васкулите важными вариантами лечения являются глюкокортикоиды и ритуксимаб в зависимости от тяжести; Применение ритуксимаба не ограничивается спасением после неэффективности всех традиционных методов лечения. Плазмообмен может быстро удалить циркулирующие криоглобулины при некоторых угрожающих жизни проявлениях. В отдельных случаях можно использовать циклофосфан или азатиоприн. Гидроксихлорохин также может лечить сопутствующее аутоиммунное заболевание, но его не следует рассматривать как универсальный препарат первой линии для лечения криоглобулинемического васкулита. [10]

Интересы разработчиков включают активацию B-клеток, регуляцию плазматических клеток, ингибирование комплемента и блокаду цитокинов. Потенциальными направлениями являются BAFF/APRIL, CD19, C5, аномальные клоны B-клеток и образование иммунных комплексов. Их доказательства по конкретным заболеваниям варьируются от механистического обоснования до раннего исследования и должны быть подтверждены для каждой программы, а не предполагать единообразно установленный клинический подход. Целью является меньшее количество рецидивов, меньшее повреждение органов, лучшие долгосрочные результаты и дополнительные возможности для пациентов, которые неадекватно контролируются существующим лечением.

Рисунок 3. Различные механизмы криоглобулинемии I типа и смешанной. Прилагаемая иллюстрация принадлежит Cacoub et al. [3]. Агрегаты криоглобулинов типа I контрастируют с образованием иммунных комплексов и васкулитом, связанным с комплементом, при типах II и III.

4. Смешанное заболевание соединительной ткани.

Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ) сочетает в себе признаки системной красной волчанки, системной склеродермии, воспалительных миопатий, включая полимиозит и дерматомиозит, и ревматоидного артрита, с характерными высокими титром антител к рибонуклеопротеину U1 (U1-RNP). Особенно это касается женщин молодого и среднего возраста. Предполагаемая заболеваемость составляет 0,5–1 на 100 000, но оценки зависят от классификации и популяции: норвежское исследование показало, что заболеваемость у взрослых составляет 0,21 на 100 000 в год, а распространенность - 3,8 на 100 000. [4,11]

Биология заболеваний и их проявления.

Патогенез до конца не изучен. Генетическая восприимчивость и триггеры окружающей среды пересекаются с активацией B-клеток, ответами анти-U1-RNP, биологией иммунных комплексов, дисбалансом Т-клеток, активацией интерферона I типа и профиброзными путями. Эти процессы вовлечены в мультисистемное воспаление, затрагивающее сосуды, кожу, суставы, легкие и другие органы, но прямое отложение антител не следует представлять как доказанную единую причину всех проявлений. [4]

Основные особенности включают феномен Рейно, опухание пальцев, полиартралгию или артрит, миозит, нарушение моторики пищевода и интерстициальное заболевание легких. Поражение почек обычно менее выражено, чем при волчанке, хотя оно может иметь место. Также могут развиться лихорадка, утомляемость, серозит и легочная артериальная гипертензия; легочные сосудистые и интерстициальные заболевания могут существенно влиять на качество жизни и долгосрочный прогноз.

Возможности управления и развития.

Лечение определяется симптомами и поражением органов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), гидроксихлорохин и блокаторы кальциевых каналов при симптомах Рейно могут использоваться при более легких проявлениях. Более активное или тяжелое заболевание может потребовать применения глюкокортикоидов с такими препаратами, как метотрексат, микофенолата мофетил или циклофосфамид. Интерстициальные заболевания легких и легочная артериальная гипертензия требуют органоспецифического лечения; Применение ритуксимаба можно рассмотреть в отдельных рефрактерных или рецидивирующих случаях.

Направления исследований включают передачу сигналов интерферона I типа, BAFF, IL-6 и JAK, а также стратегии и комбинации лечения антифиброзной, сосудистой и легочной гипертензии. Их актуальность следует оценивать с учетом фенотипа органа и фактически изучаемой популяции: данные других заболеваний соединительной ткани или смешанных когорт сами по себе не доказывают специфическую эффективность MCTD. Целями остаются снижение стероидной зависимости, лучшая защита органов, меньшее количество рецидивов и более точное индивидуальное лечение.

 Рисунок 4. Концептуальная модель аутоиммунитета, обусловленного RNP-аутоантигеном, при MCTD. Прилагаемая иллюстрация принадлежит Хоффману и Мальдонадо [4]. Это механистическая модель, а не документация полностью проверенной доклинической модели заболевания. Для предоставленного файла не установлено разрешение на перепечатку.

5. Болезнь Стилла у взрослых

Болезнь Стилла у взрослых (БОСД) — редкое системное аутовоспалительное заболевание не совсем выясненной причины, характеризующееся лихорадкой, сыпью и артритом. Оно часто поражает молодых людей, хотя начало заболевания может возникнуть и в другом возрасте. Предполагаемая заболеваемость составляет 0,16–0,4 на 100 000 человек. [5]

Активация и презентация врожденного иммунитета.

В этом участвуют генетическая предрасположенность и аномальная врожденная иммунная активация. Макрофаги и нейтрофилы, IL-1β, IL-6, IL-18 и пути, включающие NF-κB и воспалительную сому NLRP3, способствуют системному гипервоспалению. Типичные проявления включают всплеск лихорадки, преходящую сыпь лососевого цвета, часто симметричный воспалительный полиартрит, боль в горле, гепатоспленомегалию или лимфаденопатию, лейкоцитоз и выраженную гиперферритинемию. Синдром активации макрофагов (MAS) и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови являются потенциально опасными для жизни осложнениями. [5]

Направления терапии и исследований.

НПВП могут обеспечить кратковременный контроль симптомов при некоторых легких проявлениях, в то время как глюкокортикоиды остаются важными при тяжелом воспалении. Обычные противоревматические препараты, модифицирующие заболевание, такие как метотрексат или лефлуномид, могут использоваться в отдельных случаях, особенно при заболеваниях суставов. Ингибиторы IL-1, включая анакинру и канакинумаб, а также ингибирование IL-6 тоцилизумабом являются важными биологическими подходами. Их не следует рассматривать исключительно как лечение после неэффективности стероидов: рекомендации EULAR/PReS 2024 года отдают приоритет раннему ингибированию IL-1 или IL-6, при этом воздействие глюкокортикоидов должно быть максимально кратким. [5,12]

В разработке изучаются семейство IL-1, IL-18, передача сигналов JAK, пути интерферона, регуляция воспаления и активация нейтрофилов с программами на различных доклинических и клинических стадиях. Блокада интерферона-γ уже играет определенную регулирующую роль: в июне 2025 года в США одобрен эмапалумаб для взрослых и детей с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛГ)/МАС при известной или предполагаемой болезни Стилла, у которых наблюдается неадекватный ответ или непереносимость глюкокортикоидов или рецидивирующий МАС. Это показание для конкретного осложнения, а не разрешение для всех презентаций AOSD. [13]

Целью является быстрый контроль воспаления, снижение воздействия глюкокортикоидов, уменьшение количества рецидивов и тяжелых осложнений, а также более точное и безопасное индивидуальное лечение.

Рисунок 5. Патофизиология ОСД и потенциальные точки вмешательства. Рисунок предоставлен Bindoli et al. [5], рис. 1, © Автор(ы), 2024; исходная лицензия CC BY-NC 4.0. Создано с BioRender.com . Эта карта 2024 года включает устоявшиеся, исследовательские и доклинические подходы; включение не подтверждает эффективность или одобрение при AOSD.

Ссылки

[1] Галло С., Диспинциери Г., Цуккини Н., Инверницци П., Массирони С. Аутоиммунный панкреатит: краеугольные камни и перспективы на будущее. Мир Дж Гастроэнтерол. 2024;30(8):817–832. Источник

[2] Ван Х., Се С., Дэн Б. и др. Структурная основа опосредованной антителами кластеризации и эндоцитоза рецепторов NMDA при аутоиммунном энцефалите. Nat Struct Мол Биол. 2024;31(12):1987–1996. Источник

[3] Какуб П., Виейра М., Саадун Д. Криоглобулинемия — одно название для двух заболеваний. N Engl J Med. 2024;391(15):1426–1439. Источник

[4] Хоффман Р.В., Мальдонадо М.Э. Иммунный патогенез смешанных заболеваний соединительной ткани: краткий аналитический обзор. Клин Иммунол. 2008;128(1):8–17. Источник

[5] Биндоли С., Баджо С., Дориа А., Сфрисо П. Болезнь Стилла у взрослых (AOSD): достижения в понимании патофизиологии, генетики и новых вариантов лечения. Наркотики. 2024;84(3):257–274. Источник

[6] FDA. Информация о рецепте УПЛИЗНА (инебилизумаб-кдон). Указание на заболевание, связанное с IgG4, добавлено в апреле 2025 г. Источник

[7] Дубей Д., Питток С.Дж., Келли С.Р. и др. Эпидемиология аутоиммунного энцефалита и сравнение с инфекционным энцефалитом. Энн Нейрол. 2018;83(1):166–177. Источник

[8] Аббуд Х., Пробаско Дж.К., Ирани С. и др. Аутоиммунный энцефалит: предложенные рекомендации по передовой практике диагностики и неотложной помощи. J Neurol Нейрохирургическая психиатрия. 2021;92:757–768. Источник

[9] Вонг К.Х., Дэй Г.С., Торнер Дж.К. и др. Двойное слепое рандомизированное международное проспективное исследование фазы 2B инебилизумаба при NMDAR-энцефалите: исследование ExTINGUISH. Нейрол с открытым доступом. 2025;1(2):e000007. Источник

[10] Квартуччо Л., Бортолуцци А., Скире К.А. и др. Лечение смешанной криоглобулинемии с помощью ритуксимаба: фактические данные и консенсусные рекомендации Итальянской исследовательской группы криоглобулинемии (GISC). Клин Ревматол. 2023. Источник

[11] Гуннарссон Р., Молберг О., Гилбо И.М., Гран Дж.Т. Распространенность и заболеваемость смешанными заболеваниями соединительной ткани: национальное многоцентровое исследование норвежских пациентов. Энн Реум Дис. 2011;70(6):1047–1051. Источник

[12] Фаутрел Б., Митрович С., Де Маттейс А. и др. Рекомендации EULAR/PReS по диагностике и лечению болезни Стилла, включая системный ювенильный идиопатический артрит и болезнь Стилла у взрослых. Энн Реум Дис. 2024. Источник

[13] FDA. ГАМИФАНТ (эмапалумаб-лзсг). Утверждение применения HLH/MAS при известной или подозреваемой болезни Стилла, 27 июня 2025 г. База данных по наименованиям и одобрениям орфанных препаратов. Источник

Автор: Бу Чи | Научное обозрение: Дин Ин | Монтажер: Цзин Ян

О HKeyBio

HKeyBio, специалист по моделям аутоиммунных заболеваний, представляет собой доклиническую контрактную исследовательскую организацию (CRO), специализирующуюся на услугах по эффективности in vivo при аутоиммунных заболеваниях. Основная техническая команда имеет более чем 20-летний опыт разработки аутоиммунных препаратов. Компания сертифицирована по стандарту ISO 9001 и управляет центрами молекулярного, клеточного, патологоанатомического, мелкого животного и аналитического тестирования в промышленном парке Сучжоу, а также исследовательскими центрами приматов в Гуанси и Сучжоу. В первоначальном описании компании сообщается о почти 60 сотрудниках, руководители проектов имеют степени магистра или доктора, а также имеют опыт работы в команде по поддержке более 500 заявок на новые исследовательские лекарства (IND). Команда специализируется на решении сложных проблем во время разработки аутоиммунных препаратов и их подачи в регулирующие органы.

·  Более 50 моделей аутоиммунных заболеваний у приматов, не являющихся людьми.

·  Более 300 животных моделей аутоиммунных заболеваний

·  Опыт поддержки более 500 приложений IND при аутоиммунных заболеваниях

Отказ от ответственности. Эта статья предоставлена ​​для справки и не представляет собой инвестиционную рекомендацию. Инвесторы, которые действуют по этому принципу, делают это на свой страх и риск. Издатель не занимает никакой позиции в отношении представленных заявлений и суждений и не дает явных или подразумеваемых гарантий относительно точности, надежности или полноты содержания. Читатели должны использовать его для справки и брать на себя ответственность за свои решения. Статьи публикуются в информационных целях. Если какой-либо контент нарушает ваши права, свяжитесь с нами, и мы удалим его.