Комментарий HKeyBio для отрасли

VAV1: прорыв в борьбе с белком, вызывающим аутоиммунные заболевания

Серия «Аутоиммунные мишени и модели» | Выпуск 32

Первоначально опубликовано на китайском языке 10 июля 2025 г. Этот комментарий отражает информацию, доступную по состоянию на 10 июля 2025 г.

VAV1 интегрирует передачу сигналов иммунных рецепторов посредством как активности, зависящей от фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), так и независящих от GEF функций каркаса. Направленная деградация предлагает потенциальный способ модуляции этого сигнального узла, который трудно поддается лечению. В этой статье рассматривается его биология, ранняя разработка MRT-6160 и соответствующие модели доклинических заболеваний.

Руководство по чтению

01 Обзор цели VAV1

02 Механизмы передачи сигналов VAV1

03 Прогресс в разработке лекарств, направленных на VAV1

04 Потенциальные показания и соответствующие доклинические модели

01 Обзор цели VAV1

VAV1 (фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Vav 1) является членом семейства VAV, наряду с VAV2 и VAV3. Ген VAV1 человека расположен на хромосоме 19p13.3. VAV1 экспрессируется преимущественно в гемопоэтических линиях, включая Т-клетки, В-клетки и макрофаги. Его определяющей особенностью является двойная функциональность: он активирует GTPases Rho-семейства, такие как RAC1, посредством активности GEF, а также действует как каркас, который помогает собирать сигнальные комплексы. Эти взаимодополняющие функции делают VAV1 центральным координатором активации иммунных клеток. [3]

02 Механизмы сигнализации VAV1

VAV1 способствует развитию, активации и функциональной регуляции как Т-, так и В-клеток. Эта двойная роль делает его потенциальной мишенью аутоиммунных заболеваний для совместной модуляции ответов Т- и В-клеток.

Передача сигналов Т-клеточных рецепторов

После взаимодействия с Т-клеточным рецептором (TCR)/CD3 LCK-опосредованное фосфорилирование поддерживает активацию ZAP70 и сборку сигнальных комплексов, содержащих LAT и SLP-76. VAV1 взаимодействует с SLP-76 и другими компонентами через свои домены SH2 и SH3. Его активность GEF активирует RAC1 и родственные GTPases Rho-семейства. Параллельно с этим каркасные функции VAV1 помогают координировать передачу сигналов проксимально от рецептора, включая PLCγ1-связанные пути кальция и протеинкиназы C (PKC). Образовавшаяся сеть активирует факторы транскрипции, включая NFAT, NF-κB и AP-1, регулируя пролиферацию, дифференцировку и выработку цитокинов Т-клеток. Это взаимосвязанные ветви, а не единый линейный путь GEF-RAC1-PLCγ1. [4]

Передача сигналов B-клеточного рецептора

Задействование B-клеточного рецептора (BCR) активирует проксимальные киназы, включая LYN и SYK, и задействует адаптеры, такие как BLNK/SLP-65. VAV1 участвует в сигнальных комплексах, содержащих SLP-65, BTK и GRB2. Его GEF-зависимая активация RAC1 и родственных GTPases вместе с адапторными функциями помогает координировать ответы BCR, включающие PLCγ2-связанную передачу сигналов кальция, PKC и митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). Нижестоящие факторы транскрипции, включая NFAT и NF-κB, влияют на активацию B-клеток, пролиферацию, выработку антител и иммунные ответы. Вклад VAV1 и других членов семейства VAV варьируется в зависимости от типа клеток и контекста передачи сигналов. [5]

Вместе GEF-зависимая активация VAV1 GTPases Rho-семейства и его GEF-независимые каркасные функции интегрируют и передают сигналы, которые регулируют Т- и В-клеточные иммунные ответы.

 Рисунок 1. VAV1 в передаче сигналов рецепторов Т- и В-клеток. Из Нейрата и Берга [1], рис. 1. © 2024 Авторы; Эльзевир. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Прогресс в разработке лекарств, направленных на VAV1

VAV1 уже давно является сложной мишенью для лекарств. Его мультидоменная структура сочетает в себе активность GEF с функциями каркаса, у него отсутствует очевидный обычный карман для связывания малых молекул, и он имеет значительную гомологию с другими членами VAV-семейства. MRT-6160 открыл новый путь через эти барьеры, избирательно разрушая белок.

Таблица 1. Линейка препаратов, направленных на VAV1, на момент публикации оригинальной статьи.

MRT-6160, разработанный Monte Rosa Therapeutics, описывается как первый в своем классе селективный разрушитель молекулярного клея VAV1. Он действует ниже Т- и В-клеточных рецепторов и может снижать уровень провоспалительных цитокинов, участвующих в аутоиммунитете. В октябре 2024 года Monte Rosa заключила с Novartis эксклюзивное глобальное лицензионное соглашение на разработку и коммерциализацию деградаторов VAV1, включая MRT-6160. Условия включали авансовый платеж в размере 150 миллионов долларов США и до 2,1 миллиарда долларов США на потенциальные этапы разработки, регулирования и продаж, что потенциально составляет 2,25 миллиарда долларов США до вычета роялти и распределения прибыли. Novartis получила всемирные права и ответственность за разработку, начиная со второго этапа; Монте Роза сохранила за собой ответственность за исследование Фазы 1. [6]

 Рисунок 2. MRT-6160 в модели колита с переносом Т-клеток: гистология толстой кишки и показатели цитокинов. Корпоративная презентация Monte Rosa Therapeutics [8]; предоставленное изображение принадлежит «Синь Яо Ли Рен Би Цзи». © Монте Роза Терапевтика.

Доклинические исследования сообщили о значительном снижении активности заболевания в модели колита с переносом Т-клеток и модели коллаген-индуцированного артрита (CIA). Пероральный MRT-6160 быстро разрушал VAV1 in vivo в зависимости от воздействия препарата, в то время как клеточные исследования показали зависящее от концентрации влияние на активацию иммунных клеток и эффекторные функции. [2,9] Эти результаты подтверждают значительный терапевтический потенциал при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника и псориаз. При дальнейшем развитии и клинической проверке этот подход может предоставить пациентам новые варианты лечения; эффективность при этих заболеваниях человека не была установлена ​​на момент написания оригинальной статьи.

 Рисунок 3. MRT-6160 в модели CIA у мышей DBA/1: клинические оценки, гистология суставов и гистопатология. Из плаката Monte Rosa Therapeutics ACR 2023, связанного с Cartwright et al. [2]. © Монте Роза Терапевтика.

04 Потенциальные показания и соответствующие доклинические модели

Стратегии, направленные на VAV1, могут иметь широкое применение при Т- и/или В-клеточных аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, потенциально распространяясь на многие состояния, показанные на рисунке 4. Это терапевтическая гипотеза для всех показаний, а не доказательство того, что деградация VAV1 клинически эффективна при любом состоянии.

Аутоиммунные заболевания. Примеры включают ревматоидный артрит (РА), системную красную волчанку (СКВ), язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК).

Хронические воспалительные заболевания. Примеры включают псориаз, анкилозирующий спондилит и ювенильный идиопатический артрит.

 Рисунок 4. Потенциальный ландшафт показаний для терапии, направленной на VAV1. По данным Нейрата и Берга [1], рис. 3; Символы одобрения класса лекарств и исследований соответствуют публикации 2024 года. Знаки вопроса обозначают предполагаемый потенциал VAV1. © 2024 Авторы; Эльзевир. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio разрабатывает модели для нескольких видов, штаммов, механизмов и подтипов заболеваний. В его портфолио входят модели, относящиеся к описанным выше заболеваниям, что предлагает доклиническим исследователям широкий выбор инструментов, соответствующих целевой биологии и клиническому использованию. Доступные модели животных включают следующее:

Таблица 2. Соответствующие модели аутоиммунных заболеваний, предлагаемые HKeyBio.

Сокращения: IMQ, имихимод; IL, интерлейкин; NHP, нечеловекообразный примат; DSS, декстрансульфат натрия; TNBS – 2,4,6-тринитробензолсульфоновая кислота; TLR7, Toll-подобный рецептор 7; АХР, рецептор ацетилхолина. Это репрезентативные модели заболеваний; целевая вовлеченность и пригодность конкретного кандидата требуют подтверждения.

Репрезентативные данные модели

Псориаз (Псо)

Псориаз — это кожное заболевание, вызывающее сыпь с зудящими чешуйчатыми бляшками, обычно поражающими колени, локти, туловище и кожу головы. При бляшечном псориазе ускоренное обновление клеток кожи приводит к образованию сухих, чешуйчатых бляшек.

 Рисунок 5. Модель псориаза, вызванного IMQ, у яванских макак. Примеры данных HKeyBio: внешний вид кожи, показатель PASI, гистопатология и измерения уровня IL-17/IL-36 в коже.

Системная красная волчанка (СКВ)

СКВ — сложное гетерогенное заболевание, характеризующееся выработкой аутоантител и отложением иммунных комплексов с последующим повреждением тканей-мишеней. Это состояние большинство людей называют «волчанкой». Общие симптомы включают кожную сыпь, боль в суставах или отек (артрит), отек ног и вокруг глаз, часто из-за поражения почек, сильную усталость и субфебрильную температуру.

 Рисунок 6. Модель СКВ, индуцированная агонистом TLR7, у яванских макак. Примеры данных HKeyBio: антитела против дцДНК, кожный IFN-α, белок мочи и гистопатология.

 Рисунок 7. Модель СКВ, индуцированная агонистом TLR7, у мышей C57BL/6. Примеры данных HKeyBio: масса тела, масса селезенки, сывороточные антитела, популяции иммунных клеток селезенки и гистопатология почек.

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК)

ВЗК охватывает сложную группу заболеваний, характеризующихся длительным воспалением желудочно-кишечного тракта. Двумя основными его формами являются язвенный колит и болезнь Крона.

 Рисунок 8. Модель колита, вызванного DSS, у приматов, кроме человека. Примеры данных HKeyBio: индекс активности заболевания (DAI), эндоскопический индекс, анатомия толстой кишки и гистопатология.

 Рисунок 9. Модель хронического колита, вызванного DSS, у мышей C57BL/6. Примеры данных HKeyBio: масса тела, длина и масса толстой кишки, DAI, соотношение массы и длины толстой кишки и оценка гистопатологии.

Ревматоидный артрит (РА)

РА – аутоиммунное заболевание. Коллаген-индуцированный артрит представляет собой экспериментальную аутоиммунную модель, вызванную иммунизацией коллагеном типа II, основным компонентом суставного хряща, у восприимчивых грызунов, включая крыс и мышей, а также у приматов, не являющихся людьми. После иммунизации у животных развивается аутоиммунный полиартрит, который имеет множество клинических и гистологических особенностей, присущих РА человека.

 Рисунок 10. Модель коллаген-индуцированного артрита у яванских макак. Примеры данных HKeyBio: масса тела, клиническая оценка, сывороточные ЩФ/СРБ и антиколлагеновые IgG.

 Рисунок 11. Модель CIA у мышей DBA/1. Примеры данных HKeyBio: масса тела, клиническая оценка, сывороточный СРБ, суставной IL-6 и гистология суставов.

HKeyBio также предоставляет индивидуальные модели для удовлетворения конкретных исследовательских потребностей. Мы приветствуем возможности поддержать разработку аутоиммунных лекарств и приглашаем исследователей связаться с нами, чтобы обсудить свои проекты.

Ссылки

[1] Нейрат М.Ф., Берг Л.Дж. VAV1 как предполагаемая терапевтическая мишень при аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваниях. Тенденции Иммунол. 2024;45(8):580–596. Источник

[2] Картрайт А. и др. Молекулярный разрушитель клея, управляемый VAV1, MRT-6160, уменьшает воспаление суставов на модели аутоиммунного заболевания, вызванного коллагеном. Артрит Ревматол. 2023;75(приложение 9). Аннотация конференции и связанный с ней плакат ACR 2023. Источник

[3] Атлас белков человека. Информация о гене VAV1. Хромосома 19, цитобэнд p13.3; ген ансамбля ENSG00000141968; NCBI Ген 7409. Источник

[4] Савельев А., Ванес Л., Ксионда О. и др. Функция нуклеотидообменной активности Vav1 в развитии и активации Т-клеток. Научный сигнал. 2009;2:ra83. Источник

[5] Лебер Дж., Хитцинг С., Мюнххалфен М., Энгельс Н. Белки семейства Vav представляют собой разные точки ветвления для различных сигнальных путей BCR. Эур Дж Иммунол. 2020;50:1912–1928. Источник

[6] Монте Роза Терапия. Глобальное лицензионное соглашение с Novartis на продвижение средств молекулярного разложения клея, модулирующих Т- и В-клетки VAV1. 28 октября 2024 г. Источник

[7] Монте Роза Терапевтикс. Финансовые результаты и новости бизнеса за первый квартал 2025 года. 8 мая 2025 г. Источник

[8] Монте Роза Терапевтикс. Корпоративная презентация, поданная в Комиссию по ценным бумагам и биржам США, январь 2025 г.; слайд 41 содержит гистологию колита и панели цитокинов, соответствующие рисунку 2. Источник

[9] Картрайт А. и др. P164: MRT-6160, молекулярный разрушитель клея, управляемый VAV1, ингибирует прогрессирование заболевания и воспаление в модели колита с переносом Т-клеток. Дж. Кронс Колит. 2024;18(приложение 1):i464. Тезисы конференции. Источник

О HKeyBio

HKeyBio, специалист по моделям аутоиммунных заболеваний, представляет собой доклиническую контрактную исследовательскую организацию (CRO), специализирующуюся на услугах по эффективности in vivo при аутоиммунных заболеваниях. Основная техническая команда имеет более чем 20-летний опыт разработки аутоиммунных препаратов. Компания управляет лабораториями молекулярного, клеточного, патологоанатомического, мелкого животного и аналитического тестирования в промышленном парке Сучжоу, а также исследовательскими центрами приматов в Гуанси и Сучжоу. В компании работает около 60 сотрудников, причем руководители проектов имеют степени магистра или доктора. Команда имеет опыт поддержки более 300 заявок на новые исследуемые лекарства (IND) и специализируется на решении сложных проблем во время разработки аутоиммунных лекарств и их подачи в регулирующие органы.

·  Более 20 моделей аутоиммунных заболеваний NHP

·  Более 200 животных моделей аутоиммунных заболеваний

·  Опыт поддержки более 300 приложений IND при аутоиммунных заболеваниях

Отказ от ответственности. Эта статья предоставлена ​​для справки и не представляет собой инвестиционную рекомендацию. Инвесторы, которые действуют по этому принципу, делают это на свой страх и риск. Издатель не занимает никакой позиции в отношении представленных заявлений и суждений и не дает явных или подразумеваемых гарантий относительно точности, надежности или полноты содержания. Читатели должны использовать его для справки и брать на себя ответственность за свои решения. Статьи публикуются в информационных целях. Если какой-либо контент нарушает ваши права, свяжитесь с нами, и мы удалим его.