Комментарий HKeyBio для отрасли

Биспецифическая терапия CD47 и CD20 от СКВ до более широких аутоиммунных показаний

Цели и модели аутоиммунных заболеваний | Серия 50

Первоначально опубликовано на китайском языке 29 января 2026 г. Этот комментарий отражает информацию, доступную по состоянию на 29 января 2026 г.

Обзор

Поскольку молекулярная основа системной красной волчанки (СКВ) становится более четкой, интерес к терапии, направленной на взаимодействие между В-клетками и эффекторными клетками врожденного иммунитета, вызывает интерес. Биспецифические антитела CD47 × CD20 сочетают в себе CD20-опосредованную локализацию в В-клетках с ингибированием контрольной точки CD47-SIRPα «не ешь меня». Если архитектура антитела и функция Fc это позволяют, это может способствовать опосредованному макрофагами антителозависимому клеточному фагоцитозу (ADCP). Их потенциал распространяется не только на СКВ, но и на другие заболевания, связанные с патогенными В-клетками, но необходимо продемонстрировать пользу для конкретного заболевания.

01 Молекулярные характеристики и механизм действия

CD47, CD20 и биспецифический дизайн

CD47 (интегрин-ассоциированный белок) представляет собой широко экспрессируемый мембранный гликопротеин суперсемейства иммуноглобулинов. Связывание с сигнальным регуляторным белком α (SIRPα) на миелоидных клетках передает ингибирующий сигнал, который помогает защитить здоровые клетки от фагоцитоза. Поскольку CD47 также экспрессируется на эритроцитах и ​​многих других тканях, системная блокада CD47 поднимает важные вопросы безопасности.

 

Рисунок 1. Обзор активности CD47-направленных антител и потенциальных эффектов, направленных на мишень и вне опухоли.

CD20 представляет собой негликозилированный четырехпроходный трансмембранный белок, экспрессируемый на более поздних стадиях развития В-клеток через зрелые В-клетки, но обычно отсутствующий в терминально дифференцированных плазматических клетках. Его стабильная поверхностная экспрессия сделала его признанной терапевтической мишенью. Ритуксимаб и офатумумаб демонстрируют клиническую ценность воздействия на этот компартмент. Конструкты CD47 × CD20 могут использовать различные архитектуры антител и слитых белков. IMM0306 специфически сочетает в себе моноклональное антитело против CD20 со сконструированными доменами SIRPα на его тяжелых цепях, а не с двумя обычными плечами, связывающими антитела. Геометрия, аффинность и Fc-инжиниринг формируют целевую селективность и эффекторную активность. [1]

Взаимодействие макрофагов и последующие эффекты

Компонент, связывающий CD20, закрепляет молекулу на В-клетке. Связывание CD47 прерывает ингибирующее взаимодействие с макрофагом SIRPα, в то время как эффекторно-компетентный Fc активирует рецепторы Fcγ, включая FcγRIIA и FcγRIIIA. Вместе блокада контрольных точек и активация Fc-рецептора поддерживают антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP). IMM0306 также имеет доклинические доказательства антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплементзависимой цитотоксичности. Эти эффекты зависят от конструкции и условий эксперимента. [1]

Клиренс B-клеток. Усиленное удаление аутореактивных, активированных В-клеток и В-клеток памяти является основной фармакодинамической целью.

Продукция аутоантител. Изменения в антинуклеарных антителах (АНА) и анти-дцДНК могут помочь оценить последующие эффекты, интерпретируемые наряду с персистенцией CD20-негативных плазматических клеток.

Очистка апоптотического материала и иммунных комплексов. Эти результаты позволят проверить, влияет ли вмешательство на устойчивое воздействие аутоантигена; они требуют прямой оценки.

Иммунная среда и толерантность. IL-6, BAFF, популяции регуляторных Т-клеток и регуляторных B-клеток являются важными исследовательскими показателями для оценки воспалительных и регуляторных изменений.

 

Рисунок 2. Общая иллюстрация CD47-направленных биспецифических иммунно-эффекторных механизмов в условиях онкологии. Представленные опухолеассоциированный антиген (ТАА), опухолевые клетки и Т-клеточные взаимодействия являются иллюстративными; это не диаграмма аутоиммунного механизма, специфичного для CD47 × CD20.

02 Патогенез СКВ: от генетической предрасположенности к нарушениям иммунной регуляции

СКВ — хроническое мультисистемное аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением аутотолерантности, образованием аутоантител, отложением иммунных комплексов и воспалением тканей. Его гетерогенное проявление является результатом взаимодействия локусов восприимчивости, воздействия окружающей среды, гормональных влияний и сетей иммунных клеток.

Генетическая восприимчивость включает более 150 известных локусов восприимчивости, среди которых HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK и BANK1 среди примеров, связанных с передачей иммунных сигналов, биологией интерферона I типа и активацией B-клеток. Воздействие окружающей среды включает ультрафиолетовый свет, вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), курение и некоторые лекарства. Гибель клеток кожи, вызванная УФ-излучением, увеличивает доступность аутоантигенов; Молекулярная мимикрия, связанная с ВЭБ, является одним из предполагаемых путей возникновения перекрестно-реактивных иммунных ответов.

 

Рисунок 3. Генетические, иммунные и органные факторы, способствующие развитию волчанки и клиническому лечению.

Ключевые иммунные компоненты включают аутореактивные В-клетки, которые избегают толерантности, дифференцируются в клетки, продуцирующие антитела, представляют антиген Т-клеткам и высвобождают медиаторы, такие как IL-6 и лимфотоксин-α. Аутоантитела включают анти-дцДНК, анти-Sm и анти-РНП. Нарушенная регуляция ответов Th1, Th2 и Th17 вместе с нарушением регуляторной функции Т-клеток способствуют иммунному дисбалансу. Иммунные комплексы активируют плазмоцитоидные дендритные клетки посредством TLR7/9-связанных путей, стимулируя выработку интерферона I типа. Нарушение клиренса апоптотического материала продлевает воздействие аутоантигена. Вклад экспрессии CD47 в отдельных популяциях клеток является вопросом дальнейших исследований.

 

Рисунок 4. Отдельные врожденные и адаптивные пути, участвующие в СКВ.

Эти усиливающие пути могут поддерживать цикл воздействия аутоантигена, иммунной активации, повреждения тканей и дальнейшего высвобождения антигена. Подход CD47 × CD20 направлен на сочетание целенаправленного истощения B-клеток с модуляцией фагоцитарной контрольной точки; не следует предполагать, что необходимо удалить все источники патогенных аутоантител, особенно долгоживущие CD20-отрицательные плазматические клетки.

03 Ситуация развития: CD47 × CD20 при аутоиммунных заболеваниях

По состоянию на 29 января 2026 г. не было одобрено ни одной биспецифической терапии CD47 × CD20 по аутоиммунным показаниям. Amulirafusp alfa (IMM0306; IMC-002) компании ImmuneOnco, биспецифический слитый белок клинической стадии, представляет собой ранний пример такого подхода. На выставке ACR Convergence 2025 компания представила открытое исследование СКВ фазы Ib/II. В последующем обновлении от 31 октября сообщалось о результатах до 10 сентября 2025 года: ответы на SRI-4 на 24-й неделе наблюдались у 5 из 7 поддающихся оценке пациентов при дозе 0,8 мг/кг и у 4 из 5 при дозе 1,2 мг/кг. Истощение B-клеток и улучшение активности заболевания и биомаркеров способствовали дальнейшему развитию; изучалась когорта с дозой 1,6 мг/кг. [2]

Среди 19 участников обновления компании 14 сообщили о побочных эффектах, связанных с лечением. У двоих наблюдалась транзиторная тромбоцитопения 3-й степени или выше, которая разрешилась в течение 4–5 дней без вмешательства. В этом обновлении не сообщалось о каких-либо серьезных нежелательных явлениях, связанных с лечением, дозолимитирующей токсичности, СВК или значительных инфекционных событиях. Эти ранние наблюдения подтверждают дальнейшую оценку активности, устойчивости ответа и безопасности в более крупных когортах. [2]

Статус разработки зависит от индикации. СКВ оценивалась в программе фазы Ib/II; В материалах компании развитие NMOSD описывается как этап Ib. В онкологии протокол III фазы для рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы получил одобрение CDE в ноябре 2025 года. Одобрение протокола и начало исследования являются отдельными вехами. [2,3]

04 Возможные показания и выбор трансляционной модели

Ревматоидный артрит (РА)

В-клетки способствуют выработке ревматоидного фактора и антител к цитруллинированному белку, презентации антигена и образованию эктопических лимфоидных структур в воспаленной синовиальной оболочке. Ритуксимаб доказал свою эффективность в отдельных популяциях РА, а вариабельный ответ и рецидивы создают возможности для дальнейшего улучшения. Сочетание нацеливания на CD20 с блокадой контрольных точек CD47 дает основание для изучения того, может ли опосредованный макрофагами клиренс тканевых B-клеток улучшить воспаление суставов и структурные результаты. Соответствующие исследования должны сравнить истощение В-клеток в тканях, патологию суставов и эрозию костей с соответствующим контролем против CD20.

Болезнь Шегрена (SjS)

В-клеточная инфильтрация слюнных и слезных желез и образование лимфоидоподобных структур способствуют развитию болезни Шегрена (СjС) с дисфункцией желез, гипергаммаглобулинемией, криоглобулинемией и повышенным риском лимфомы у некоторых пациентов. Ответы на анти-CD20-терапию различаются; Одним из предлагаемых объяснений является неполное истощение B-клеток в тканях. Таким образом, подходы CD47 × CD20 дают основание для изучения активности тканерезидентных макрофагов, клиренса B-клеток, повреждения желез и сохранения функции. Влияние на риск лимфомы требует отдельных доказательств.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)

При аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) аутоантитела и/или комплемент способствуют разрушению эритроцитов, включая клиренс макрофагами сенсибилизированных эритроцитов в селезенке и печени. Анти-CD20-терапия используется при теплой АИГА для воздействия на В-клетки. Зрелые эритроциты лишены CD20, тогда как долгоживущие плазматические клетки, продуцирующие антитела, также обычно CD20-отрицательны. Стратегия двойной цели направлена ​​на улучшение клиренса В-клеток при ограничении участия эритроцитов. IMM0306 показал очень низкое связывание с человеческими эритроцитами и отсутствие гемагглютинации в зарегистрированных доклинических анализах, что обеспечивает конструктивную основу для дальнейшей оценки. Анемия, гемолиз и другие гематологические эффекты остаются важными конечными показателями безопасности. [1,4]

Рассеянный склероз (РС)

В-клетки способствуют рассеянному склерозу (РС) посредством презентации антигена, передачи сигналов цитокинов, реакций антител и разрозненного воспаления ЦНС, включая менингеальные лимфоидоподобные структуры. Офатумумаб и окрелизумаб демонстрируют клиническую ценность лечения анти-CD20 при рецидивирующем рассеянном склерозе. Доступ к тканям и сохранение популяций B-клеток, связанных с ЦНС, мотивируют изучение дополнительных подходов. Развитие CD47 × CD20 в этих условиях должно установить соответствующее воздействие на ЦНС, влияние на В-клетки и микроглию, а также неврологическую безопасность, прежде чем делать выводы о прогрессировании заболевания.

Заболевания, связанные с IgG4, ANCA-ассоциированный васкулит и пузырчатка являются дополнительными заболеваниями, связанными с B-клетками, при которых можно рассмотреть возможность оценки по конкретным показаниям. Их включение указывает на возможности исследования, а не на установленную клиническую эффективность терапии CD47 × CD20.

Портфель моделей HKeyBio, соответствующий предлагаемым показаниям

HKeyBio использует стратегию разработки моделей, охватывающую множество видов, штаммов, механизмов и фенотипов течения заболевания. Его портфель моделей заболеваний поддерживает выбор инструментов, соответствующих предполагаемому показанию и терапевтическому вопросу. Опубликованные анализы IMM0306 показали связывание с CD47 человека и яванского макака, но не с CD47 мыши или крысы. [1] Поэтому для моделей на грызунах может потребоваться фармакологически подобранный суррогат или соответствующая гуманизированная система для оценки полного механизма двойной мишени. Также необходимо подтвердить связывание CD20, биологию Fcγ-рецептора и функцию эффекторных клеток.

Выбранные данные модели

 Рисунок 5. Модель СКВ у яванских макак, индуцированная агонистом TLR7.

 Рисунок 6. СКВ, индуцированная агонистом TLR7, у мышей C57BL/6.

 Рисунок 7. Коллаген-индуцированный артрит у яванских макак.

Рисунок 8. Модель CIA у мышей C57BL/6.

Рисунок 9. MOG1–125-индуцированный B-клеточно-зависимый EAE у мышей C57BL/6.

Рисунок 10а. SjS, индуцированный белком слюнной железы, у мышей: функциональные и тканевые конечные точки.

Рисунок 10б. Модель SjS: серологические биомаркеры.

Рисунок 11. Модель пузырчатки, индуцированной DSG3, у мышей C57BL/6.

На рисунках 5–11 показаны характеристики модели заболевания и отдельные ответы на лечение. Группы лечения, показанные на этих графиках, следует интерпретировать в соответствии с соответствующими протоколами исследований; в совокупности они не устанавливают эффективность терапевтического препарата CD47 × CD20.

Значение для дизайна трансляционного исследования

Для программы CD47 × CD20 пакет, согласованный с механизмом, должен оценивать связывание с мишенью у соответствующих видов, CD20-зависимую селективность, блокаду CD47-SIRPα, Fc-опосредованный фагоцитоз, безопасность эритроцитов и тромбоцитов, истощение тканевых B-клеток, аутоантитела, цитокины, PK/PD и восстановление иммунитета после лечения. Выбор модели заболевания должен отражать целевые показания и доступные фармакологически значимые виды.

HKeyBio также предлагает разработку индивидуальных моделей для конкретных потребностей программ и приветствует дискуссии с партнерами, разрабатывающими методы лечения аутоиммунных заболеваний.

Автор: Муко | Научное обозрение: Дин Ин | Монтажер: Цзин Ян

О HKeyBio

HKeyBio — это доклиническая контрактная исследовательская организация, специализирующаяся на услугах по эффективности in vivo при аутоиммунных заболеваниях. Основная техническая команда имеет более чем 20-летний опыт разработки аутоиммунных препаратов. Компания сертифицирована по стандарту ISO 9001 и имеет центры молекулярного, клеточного, патологоанатомического, мелкого животного и аналитического тестирования в промышленном парке Сучжоу, а также центры по исследованию нечеловеческих приматов в Гуанси и Сучжоу. В HKeyBio работает около 60 сотрудников, а руководители проектов имеют степени магистра или доктора. Команда имеет опыт поддержки более 500 заявок на новые исследуемые лекарства (IND) и помогает партнерам решать сложные вопросы разработки и подачи заявок.

·  Более 50 моделей аутоиммунных заболеваний у приматов, не являющихся людьми.

·  Более 300 животных моделей аутоиммунных заболеваний.

·  Опыт поддержки более 500 приложений IND для аутоиммунных заболеваний.

Ссылки

[1] Ю Дж. и др. IMM0306, гибридный белок моноклонального антитела CD20 с CD47-связывающим доменом SIRPα. Лейкемия. 2023;37:695–698. Источник

[2] ИммуноОнко. Положительный прогресс применения амулирафуспа альфа при СКВ представлен на конференции ACR Convergence 2025. 31 октября 2025 г.; прекращение передачи данных 10 сентября 2025 г. Источник

[3] Иммуноонко. Новости компании: завершение протокола III фазы фолликулярной лимфомы, 27 ноября 2025 г.; Презентация по аутоиммунному развитию, август 2025 г. Источник

[4] Ольденборг П.А. и др. Сигнальный регуляторный белок CD47 α регулирует Fcγ и фагоцитоз, опосредованный рецептором комплемента. J Exp Med. 2001;193:855–862. Источник

[5] Баншеро Р. и др. Персонализированный иммуномониторинг выявляет молекулярные сети, которые стратифицируют пациентов с волчанкой. Клетка. 2016;165:551–565. Источник

Отказ от ответственности

Эта статья предназначена только для информации и не является инвестиционным советом. Читатели несут ответственность за свои решения и связанные с ними риски. Ссылки на компании и программы предназначены для нейтрального отраслевого обсуждения. Никакие явные или подразумеваемые гарантии не предоставляются в отношении точности, надежности или полноты информации. Пожалуйста, свяжитесь с HKeyBio по поводу любых проблем с правами, чтобы контент можно было просмотреть и при необходимости удалить.