Ինչպես հանգույց է լուսավորում ավտոմատ ավտոմատացված շաքարախտի մեխանիզմները

1-ին տիպի շաքարախտը (T1D)  բարդ աուտոիմունային հիվանդություն է, որը բնութագրվում է ենթաստամոքսային գեղձի մեջ ինսուլինի արտադրող β բջիջների ոչնչացման միջոցով: T1D- ի հիմքում ընկած մեխանիզմները հասկանալը շատ կարեւոր է արդյունավետ թերապիաների մշակման համար, եւ T1D մոդելը `օգտագործելով ոչ ճարպային դիաբետիկ (NOD) մկնիկներ, նախապատվության ոլորտում անփոխարինելի գործիք է դարձել: Hkeybio- ում, Autoimmune հիվանդության մոդելների առաջատարը, մենք օգտագործում ենք Nod Mouse- ը T1D- ում հասկացողությունն ու թերապեւտիկ զարգացումը, աջակցելով արդյունավետ, լավ բնութագրված նախնական տվյալներ ունեցող հաճախորդներին:

 

Ինչու օգտագործել մուկի մոդելը T1D հետազոտության մեջ:

Ինչ է ներկայացնում մկնիկի մոդելը:

Մկնիկի մոդելը գենետիկորեն նախանշված լարում է, որն ինքնաբուխ զարգացնում է ավտոմեքենաների շաքարախտը, որը սերտորեն նման է մարդու T1D- ին: Ի տարբերություն դրդված մոդելների, NoD MICE- ն ընդօրինակում է բնական հիվանդությունների առաջընթացը, առաջարկելով հզոր հարթակ `β-բջիջների ոչնչացման մեջ ներգրավված գենետիկ եւ իմունոլոգիական գործոններ ուսումնասիրելու համար:

Նոդ մոդելի եզակի ուժեղ կողմերից մեկը կայանում է շաքարախտի ինքնաբուխ սկզբում, առանց արհեստական ​​ինդուկցիայի, ինչը այն դարձնում է ֆիզիոլոգիական համապատասխան համակարգ: Այս մոդելը հավատարմորեն վերարտադրում է հիվանդների մոտ, ներառյալ սելեկենային ենթաստամոքսային գեղձի ներթափանցման ներթափանցման եւ ինքնարժեքի արտադրություն, առկա ասպեկտներ, որոնք ուղղված են իմունային մոդուլյացիայի նոր միջամտությունները գնահատելու համար:

Մարդու T1D- ի հիմնական առանձնահատկությունները, ներառյալ ինսուլիտը (ենթաստամոքսային գեղձի կղզիների բորբոքում) եւ հետագա հիպերգլիսեմիայի բարձրորակ հատկությունները վերարտադրելու ունակությունը:

 

Նոդ մկների հիմնական գենետիկ եւ իմունաբանական հատկություններ

Հիմնական զգայունություն LOCI եւ սեռական տարբերություններ

Nod Mice- ն ունի բազմաթիվ գենետիկ տեղեր, որոնք նպաստում են T1D- ի նրանց զգայունությանը: Դրանց թվում հիմնական HistoCompatibility Complex (MHC) գեները, մասնավորապես H2 ^ G7 հապլոտիպը, կրիտիկական դեր են խաղում իմունային պատասխանների ձեւավորման գործում: Այս գենետիկական որոշիչները ազդում են հակագեների ներկայացման, Autoreactive T բջիջների ակտիվացման եւ հանդուրժողականության մեխանիզմների վրա:

Բացի այդ, շաքարախտի դեպքը զգալիորեն ավելի բարձր է կանանց NoD մկների մեջ (20 շաբաթվա ընթացքում մոտավորապես 70-80% տարեկան) համեմատ տղամարդկանց հետ (40-50%): Սա սեռական սեքսուալ կողմնակալությունը վերագրվում է իմունային կարգավորման վրա հորմոնալ ազդեցություններին, ունի ESTROGENS HOUTOREACTIVE T բջջային պատասխանները: Սեռական առանձնահատուկ տարբերությունները պատկերացնում են մարդկանց մեջ տարբեր հիվանդության հուսալիության մասին, որոնք նկատվում են մարդկանց մեջ եւ հետազոտողներին հնարավորություն են տալիս ուսումնասիրել գենդերային իմունոլոգիական մեխանիզմները:

Հասկանալով այս գենետիկական եւ հորմոնալ գործոնները ՁԻԱՀ-ը `ավտոմատային շաքարախտ վարելու բարդ փոխազդեցությունները տարածելու համար, հնարավորություն տալով նույնականացնելով թերապեւտիկ թիրախները:

Սովորական հիվանդությունների ժամանակացույցը NoD մկների մեջ

Նոդ մկների պաթոլոգիական զարգացումը հետեւում է կանխատեսելի ժամանակացույցին.

Վաղ ինսուլիտը սկսվում է մոտ 4-6 շաբաթ տարիքից, բնութագրվում է անկարգությունների ներթափանցմամբ ենթաստամոքսային գեղձի կղզիներ: Նախնական վնասվածքները հիմնականում բաղկացած են մակրոֆագներից եւ դենդրիտիկ բջիջներից, որոնք ներկա են Islet Antigens- ը T բջիջների համար:

Սա առաջադիմում է աստիճանական β-բջջային կորստի, նվազեցնելով ինսուլինի արտադրության հզորությունը: 8-ից 12 շաբաթվա ընթացքում տողի միջնորդավորված ոչնչացումը ուժեղանում է, ինչը հանգեցնում է Islet- ի բորբոքման վատթարացման:

12-20 շաբաթներով շատ մկաններ զարգացնում են բացահայտ հիպերգլիկեմիա, նշելով շաքարախտի կլինիկական սկիզբը: Հիպերգլիկեմիկ փուլը արտացոլում է էական β-բջջային զանգվածի կրճատումը, որի արդյունքում ինսուլինի անբավարարության եւ խանգարված գլյուկոզայի տանՈՍՏԻՍՏԵՐ:

Այս ժամանակացույցը հետազոտողներին հնարավորություն է տալիս ուսումնասիրել հիվանդության հստակ փուլեր, հնարավորություն տալով նպատակային միջամտություններ եւ մեխանիկական պատկերացումներ: Օրինակ, կանխարգելիչ ռազմավարությունները կարող են փորձարկվել վաղ ինսուլիտի ընթացքում, իսկ թերապեւտիկ մոտեցումները նպատակ ունեն հետագա փուլերի ընթացքում պահպանել β-բջջային գործառույթը:

 

Ինչպես անձեռնմխելի բջիջները առաջացնում են կղզու բորբոքում NoD մկների մեջ

Autoreactive CD4 + եւ CD8 + T բջիջների դերը

Նոդ մկների β-բջիջների ոչնչացումը հիմնականում առաջնորդվում է AutoreActive T լիմֆոցիտներով: CD4 + Helper T բջիջները նվագախմբում են իմունային հարձակումը `արտադրելով բորբոքային ցիտոկիններ, ինչպիսիք են IFN-γ եւ IL-17, որոնք ուժեղացնում են տեղական բորբոքում եւ հավաքագրում են լրացուցիչ իմունային բջիջներ: Այս օգնական T բջիջները նաեւ անհրաժեշտ ազդանշաններ են տրամադրում Cytotoxic CD8 + T բջիջներին, որոնք ուղղակիորեն ճանաչում եւ սպանում են β-բջիջները Perforin- ի եւ Granzyme- ի թողարկման միջոցով:

Այս T բջջային ենթաբազմության միջեւ փոխգործակցությունը շատ կարեւոր է աուտոիմունի գործընթացի համար, առաջարկելով թիրախներ իմունոմոդուլատիվ թերապիաների համար: Կարգավորող T բջիջները (TREGS), որոնք սովորաբար ճնշում են autoreactive t բջջային գործունեությունը, ֆունկցիոնալ խանգարում են NoD մկների մեջ, նպաստելով չստուգված β-բջիջների ոչնչացմանը:

B բջիջների, դենդրիտային բջիջների եւ բնածին իմունային ազդանշանների ներդրում

B բջիջներից այն կողմ, B բջիջները նպաստում են, ներկայացնելով տարեգրություններ T բջիջների եւ արտադրող ավտոմեքենաների թիրախավորող onlet նահանգներ, ինչպիսիք են ինսուլինը եւ գլուտամաթթունաթթու Decarboxylase (GAD): Այս ավտոմեքենաները ծառայում են որպես հիվանդությունների առաջընթացի կարեւոր կենսաբազմիչներ ինչպես մկների, այնպես էլ մարդկանց մեջ:

DENDRITIC բջիջները (DCS) գործում են որպես հիմնական հակագենտրոնային բջիջներ, գրուժի բխող պեպտիդներ գրավել եւ ակտիվացնելով միամիտ T բջիջները ենթաստամոքսային գեղձի ավշային հանգույցներում: Հատկության կարգավիճակը եւ DCS- ի ցիտոկինային Milieu- ն քննադատաբար ազդում են իմունային ակտիվացման եւ հանդուրժողականության միջեւ հավասարակշռության վրա:

Ինտինեն իմունային ազդանշաններ, ներառյալ Prosilflammative Cytokines- ի (օրինակ, IL-1β, TNF-α) ազատումը եւ օրինակելի ճանաչման ընկալիչների ներգրավումը, ինչպիսիք են վճարների նման ընկալիչները (TLRS), հետագա ուժեղացնել Islet բորբոքում: Այս բնածին ուղիները կարող են առաջանալ բջջային սթրեսի կամ շրջակա միջավայրի գործոններով, բնածին անձեռնմխելիությունը կապելով աուտոիմունային շաքարախտի նախաձեռնման եւ հարատեւման հետ:

Միասին, այս իմունային բաղադրիչները ստեղծում են բարդ ցանց, որը վարում է T1D պաթոգենեզը Nod Mice- ում:

 

Մկնիկի ուսումնասիրություններում փորձարարական ընթերցումներ

Գլյուկոզայի մոնիտորինգ եւ շեմեր

Մկնիկի փորձերի մեջ պահվող փորձերը, ծոմապահությունն ու պատահական գլյուկոզի մակարդակը հանդիսանում են շաքարախտի սկիզբը ախտորոշելու ստանդարտ միջոցներ: Սովորաբար օգտագործված շեմերը հետեւյալն են.

Ծոմ պահող գլյուկոզա> 250 մգ / DL (մոտավորապես 13.9 մմոլ / լ)

Պատահական գլյուկոզա> 300 մգ / DL (մոտավորապես 16,7 մմոլ / լ)

Գարխարի հաճախակի մոնիտորինգը հետազոտողներին թույլ է տալիս հետեւել հիվանդությունների առաջընթացը եւ գնահատել բուժական արդյունավետությունը: Փոքր կենդանիների համար հարմարեցված գլյուկոզի մոնիտորինգի (CGM) տեխնոլոգիաներ տալիս են նույնիսկ ավելի մանրամասն նյութափոխանակության պրոֆիլներ:

Պատմաբանություն եւ իմունային ֆենոտիպինգ

Պատմաբանական հետազոտությունը մնում է ոսկու ստանդարտ, ենթաստամոքսային գեղձի պաթոլոգիան գնահատելու համար: Insulitis- ի գնահատումը քանակականացնում է Islets- ում իմունային բջիջների ներթափանցման աստիճանը, սկսած պերի-ինսուլիտից (կղզիների շրջակայքում գտնվող իմունային բջիջներ) մինչեւ ծանր ինսուլիտ (խիտ ներթափանցում եւ β-բջիջների ոչնչացում):

Անհատական ​​ֆենոտիպինգի միջոցով հոսքի ցիտոմետրի օգտագործումը հնարավորություն է տալիս ճշգրիտ նույնականացնել հիվանդության մեջ ներգրավված անձեռնմխելի ենթաբազմությունները, ներառյալ autoreactive t բջիջները, B բջիջները, դենդրիտային բջիջները եւ կարգավորող բնակչությունը: Ֆենոտիպինգը համատեղելով ֆունկցիոնալ փորձարկներով, ինչպիսիք են ցիտոկինի պրոֆիլավորումը եւ տարածելը գնահատումը համապարփակ պատկերացում են տալիս իմունային լանդշաֆտի մեջ:

Այս մեթոդաբանությունները ապահովում են թեկնածուի թերապիաների խստագույն գնահատումը `ուղղված անձեռնմխելի մոդուլյացիան եւ β-բջիջների պահպանմանը:

 

Հանգույցի մոդելի ուժեղ եւ սահմանափակումներ. Թարգմանական հետազոտություններում

Ինչի հետեւանքով հիշեցնում են քունը

Nod Mice Արդյունավետորեն մոդելավորեք T1D- ի Autoimmune բնույթը, ներառյալ գենետիկ զգայունությունը, իմունային միջնորդավորված β-բջջային ոչնչացումը եւ առաջընթացը ինսուլիտից մինչեւ հիպերգլիկեմիա: Առանձնահատուկ հիվանդությունների սկիզբը առանց արտաքին ինդուկցիայի ապահովում է ֆիզիոլոգիական համապատասխան ենթատեքստ `իմունոթերապիաների, պատվաստանյութերի եւ β-բջջային վերականգնման ռազմավարությունների փորձարկման համար:

Ավելին, մոդելը գործիք է հանդիսանում բջիջների հանդուրժողականության տրոհման, կարգավորող բջիջների դիսֆունկցիայի եւ անտիգեների ներկայացման մեջ, զգալիորեն նպաստելով T1D պաթոգենեզի մեր ներկայիս պատկերացմանը:

Հայտնի սահմանափակումներ

Այնուամենայնիվ, քննարկման սահմանափակումներ կան: Իմունային կարգավորող որոշ ուղիներ եւ ցիտոկինի պրոֆիլներ տարբերվում են հանգույցի մկների եւ մարդկային հիվանդների միջեւ: Օրինակ, որոշակի T բջջային ենթաբազմության կարեւորությունը եւ բնածին անձեռնմխելիության դերը կարող են լիովին չհամընկնել մարդկային հիվանդությանը:

Արագ հիվանդությունների սկիզբը եւ հանգույցի մկների մեծ դեպքերը հակադրվում են մարդկանց մոտ հաճախ դանդաղ եւ փոփոխական առաջընթացին: Բացի այդ, բնապահպանական եւ միկրոոբիական տարբերությունները ազդում են մոդելի մեջ հիվանդության ներթափանցման վրա:

Հետեւաբար, հանգույցի մկնիկի ուսումնասիրությունների արդյունքները պետք է ինտեգրվեն մարդկային կլինիկական տվյալների եւ լրացնող մոդելների հետ `գտածոները վավերացնելու համար:

Նախադեպային արդյունքների մեկնաբանման գործնական խորհուրդներ

Նոդ մոդելը օգտագործելիս վերարտադրելիության համար անհրաժեշտ է հետեւողական փորձարարական արձանագրություններ եւ վերահսկում: Հետազոտողները պետք է մեկնաբանեն իմունային ֆենոտիպինգը եւ հիստոլոգիական տվյալները, մոդելի յուրօրինակ բնութագրերի ընկալմամբ:

Նախանշանակ գտածոները պետք է հաստատվեն մարդկային իմունային պրոֆիլով `բարելավելու ներկայացված ներուժը: Ընտրելով համապատասխան վերջնական կետեր եւ բազմակի ընթերցումներ (գլյուկոզա, պատմաբանություն, իմունային փորձարկումներ) ամրապնդում է եզրակացությունները թերապեւտիկ արդյունավետության մասին:

 

Եզրափակում

NoD մկների օգտագործող T1D մոդելը շարունակում է մնալ աուտոիմունի շաքարախտի հետազոտության հիմնաքարը: Մարդկային հիվանդության քննադատական ​​կողմերը վերարտադրելու նրա ունակությունը արժեքավոր պատկերացումներ է տալիս պաթոգենեզի եւ հուսալի պլատֆորմի համար, որը թույլ է տալիս թմրամիջոցների ստուգման համար: HKEBIO- ի փորձաքննությունը NOD մոդելի կառավարման եւ բնութագրման գործում ապահովում է, որ հաճախորդները կստանան բարձրորակ, վերարտադրելի տվյալներ `T1D թերապեւտիկ զարգացումը արագացնելու համար:

Մոդելի սահմանափակումները ճանաչելով, կլինիկական հետազոտությունների հետ կապված մուկի ուսումնասիրությունների ինտեգրումը խթանում է համապարփակ մոտեցումը T1D- ի դեմ պայքարի վերաբերյալ: Լրացուցիչ տեղեկությունների համար, թե ինչպես HKEBIO- ն կարող է աջակցել ձեր Autoimmune շաքարախտի հետազոտություններին մասնագիտացված հանգույցի մոդելներով, խնդրում ենք Կապվեք մեզ հետ  այսօր: