دیابت نوع 1 (T1D) یک بیماری خود ایمنی پیچیده است که با تخریب سیستم ایمنی بدن از سلولهای β تولید کننده انسولین در لوزالمعده مشخص می شود. دانستن مکانیسم های اساسی T1D برای توسعه روشهای درمانی مؤثر بسیار مهم است و مدل T1D با استفاده از موش های دیابتی غیر کوبنده (NOD) به ابزاری ضروری در تحقیقات بالینی تبدیل شده است. در Hkeybio ، یک رهبر در مدل های بیماری خود ایمنی ، ما از ماوس NOD برای پیشبرد درک و توسعه درمانی در T1D استفاده می کنیم و از مشتری های دارای داده های بالینی قوی و کاملاً مشخص پشتیبانی می کنیم.
چرا از مدل موس NOD در تحقیقات T1D استفاده می کنیم؟
مدل موس NOD چه چیزی را نشان می دهد؟
مدل موش NOD یک فشار ژنتیکی مستعد است که به طور خودجوش دیابت خود ایمنی را که از نزدیک شبیه T1D انسانی است ، ایجاد می کند. بر خلاف مدل های القا شده ، موش NOD از پیشرفت بیماری طبیعی تقلید می کند و یک بستر قدرتمند برای مطالعه عوامل ژنتیکی و ایمنی درگیر در تخریب سلول های β ارائه می دهد.
یکی از نقاط قوت منحصر به فرد مدل NOD در شروع خود به خود دیابت بدون القاء مصنوعی نهفته است ، که آن را به یک سیستم فیزیولوژیکی مرتبط تبدیل می کند. این مدل با وفاداری بسیاری از ویژگی های ایمونوپاتولوژیکی را که در بیماران دیده می شود ، از جمله نفوذ جزایر لوزالمعده انتخابی و تولید آنتی بادی ، جنبه هایی که برای ارزیابی مداخلات جدید با هدف مدولاسیون ایمنی بسیار مهم هستند ، بازتولید می کند.
توانایی مدل در تکرار ویژگی های کلیدی T1D انسان ، از جمله انسولیت (التهاب جزایر لوزالمعده) و قارچ بعدی ، آن را به یک سنگ بنای تحقیقات دیابت تبدیل می کند.
صفات ژنتیکی و ایمنی کلیدی موش NOD
تفاوتهای عمده و حساسیت جنسی
موش NOD دارای چندین مکان ژنتیکی است که به حساسیت آنها به T1D کمک می کند. در میان اینها ، ژنهای اصلی سازگاری بافت (MHC) ، به ویژه هاپلوتیپ H2^G7 ، نقش مهمی در شکل دادن به پاسخ های ایمنی دارند. این تعیین کننده های ژنتیکی بر ارائه آنتی ژن ، فعال سازی سلول T اتوراکتور و مکانیسم های تحمل تأثیر می گذارد.
علاوه بر این ، بروز دیابت در موش NOD زن (تقریباً 70-80 ٪ در سن 20 هفته) در مقایسه با مردان (40-50 ٪ تا 30 هفته) به طور قابل توجهی بیشتر است. این تعصب جنسی برجسته به تأثیرات هورمونی در تنظیم ایمنی نسبت داده می شود ، با استروژن ها باعث افزایش پاسخ سلول T خودکار می شوند. این تفاوتهای خاص جنسی بینشی در مورد حساسیت به بیماری متفاوت مشاهده شده در انسان ایجاد می کند و محققان را قادر می سازد تا مکانیسم های ایمونولوژیکی مربوط به جنسیت را کشف کنند.
درک این عوامل ژنتیکی و هورمونی در جدا کردن تعامل پیچیده رانندگی دیابت خود ایمنی کمک می کند و امکان شناسایی اهداف درمانی بالقوه را فراهم می آورد.
جدول زمانی بیماری معمولی در موش NOD
رشد پاتولوژیک در موش NOD از یک جدول زمانی قابل پیش بینی پیروی می کند:
انسولیت اولیه در حدود 4-6 هفته از سن آغاز می شود ، که با نفوذ سلولهای ایمنی به جزایر لوزالمعده مشخص می شود. ضایعات اولیه عمدتاً از ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک تشکیل شده است که آنتی ژن های جزایر را به سلولهای T نشان می دهند.
این به سمت از دست دادن تدریجی β سلول ، کاهش ظرفیت تولید انسولین پیشرفت می کند. بین 8 تا 12 هفته ، تخریب با واسطه سلول T شدت می یابد و منجر به بدتر شدن التهاب جزایر می شود.
تا 12-20 هفته ، بسیاری از موش ها باعث ایجاد قند خون آشکار می شوند و شروع بالینی دیابت را نشان می دهند. فاز قند خون نشان دهنده کاهش قابل توجهی در جرم سلول β ، در نتیجه کمبود انسولین و اختلال در هموستاز گلوکز است.
این جدول زمانی به محققان اجازه می دهد تا مراحل متمایز این بیماری را مطالعه کنند و مداخلات هدفمند و بینش مکانیکی را امکان پذیر کنند. به عنوان مثال ، استراتژی های پیشگیرانه می تواند در طول انسولیت اولیه آزمایش شود ، در حالی که رویکردهای درمانی با هدف حفظ عملکرد سلول β در مراحل بعدی انجام می شود.
سلولهای ایمنی بدن چگونه باعث التهاب جزایر در موش NOD می شوند
نقش سلولهای CD4+ و CD8+ T
تخریب سلولهای β در موش NOD در درجه اول توسط لنفوسیتهای T اتوراکتور هدایت می شود. سلولهای T یاور CD4+ با تولید سیتوکین های التهابی مانند IFN-γ و IL-17 ، که التهاب موضعی را تقویت می کنند و سلولهای ایمنی اضافی را جذب می کنند ، حمله ایمنی را ارکستر می کنند. این سلولهای Helper T همچنین سیگنال های لازم را به سلولهای CD8+ T سمیت سمی ارائه می دهند ، که مستقیماً سلول های β را از طریق انتشار پرفورین و گرانزیم تشخیص داده و از بین می برند.
تعامل بین این زیر مجموعه های سلول T برای فرآیند خود ایمنی بسیار مهم است و اهداف روشهای درمانی ایمنی را ارائه می دهد. سلولهای T نظارتی (Tregs) ، که به طور معمول فعالیت سلول T TUREACTIVE را سرکوب می کنند ، از نظر عملکردی در موش های NOD اختلال می کنند و به تخریب β- سلول کنترل نشده کمک می کنند.
سهم از سلولهای B ، سلولهای دندریتیک و سیگنال های ایمنی ذاتی
فراتر از سلولهای T ، سلولهای B با ارائه آنتی ژن ها به سلولهای T و تولید آنتی بادی های هدفمند آنتی ژن های جزایر مانند انسولین و اسید گلوتامیک دکربوکسیلاز (GAD) کمک می کنند. این آنتی بادی ها به عنوان نشانگرهای مهم پیشرفت بیماری در موش و انسان عمل می کنند.
سلولهای دندریتیک (DC) به عنوان سلولهای اصلی حاوی آنتی ژن عمل می کنند ، پپتیدهای مشتق از جزایر را ضبط می کنند و سلولهای T ساده را در غدد لنفاوی لوزالمعده فعال می کنند. وضعیت بلوغ و محیط سیتوکین DC به طور انتقادی بر تعادل بین فعال سازی ایمنی و تحمل تأثیر می گذارد.
سیگنال های ایمنی ذاتی ، از جمله انتشار سیتوکین های پیش التهابی (به عنوان مثال ، IL-1β ، TNF-α) و درگیری گیرنده های تشخیص الگوی مانند گیرنده های مانند Toll (TLR) ، بیشتر التهاب جزایر را تقویت می کنند. این مسیرهای ذاتی را می توان با استرس سلولی یا عوامل محیطی ایجاد کرد و ایمنی ذاتی را با شروع و تحریک دیابت خود ایمنی مرتبط می کند.
با هم ، این مؤلفه های ایمنی یک شبکه پیچیده را ایجاد می کنند که پاتوژنز T1D را در موش NOD هدایت می کند.
خواندن تجربی در مطالعات موش NOND
نظارت و آستانه گلوکز
در آزمایش های موش NOD ، میزان ناشتا و قند خون تصادفی اقدامات استاندارد برای تشخیص دیابت است. آستانه هایی که معمولاً مورد استفاده قرار می گیرند عبارتند از:
گلوکز ناشتا> 250 میلی گرم در دسی لیتر (تقریباً 13.9 میلی مول در لیتر)
گلوکز تصادفی> 300 میلی گرم در دسی لیتر (تقریباً 16.7 میلی مول در لیتر)
نظارت مکرر گلوکز به محققان اجازه می دهد تا پیشرفت بیماری را ردیابی کرده و اثربخشی درمانی را ارزیابی کنند. فن آوری های نظارت مداوم گلوکز (CGM) که برای حیوانات کوچک سازگار است ، پروفایل های متابولیکی دقیق تری را ارائه می دهد.
بافت شناسی و فنوتیپ ایمنی
معاینه بافت شناسی یک استاندارد طلا برای ارزیابی آسیب شناسی لوزالمعده است. نمره گذاری انسولیت میزان نفوذ سلول های ایمنی در جزایر را تعیین می کند ، از انسولیت (سلولهای ایمنی در اطراف جزایر) تا انسولیت شدید (نفوذ متراکم و تخریب سلول β).
فنوتیپ ایمنی با استفاده از فلوسیتومتری جریان ، شناسایی دقیق زیر مجموعه های ایمنی درگیر در بیماری ، از جمله سلولهای T خودکار ، سلولهای B ، سلولهای دندریتیک و جمعیت نظارتی را امکان پذیر می کند. ترکیب فنوتیپ با سنجش های عملکردی مانند پروفایل سیتوکین و سنجش تکثیر بینش کاملی از چشم انداز ایمنی را فراهم می کند.
این روشها ارزیابی قوی از روشهای درمانی کاندیداها را که مدولاسیون ایمنی و حفظ سلول β را هدف قرار می دهند ، اطمینان می دهند.
نقاط قوت و محدودیت مدل گره در تحقیقات ترجمه
چه موشهای گره ای به طور دقیق مجدداً مورد استفاده قرار می گیرند
موش NOD به طور موثری از ماهیت خود ایمنی T1D ، از جمله حساسیت ژنتیکی ، تخریب β سلول های ایمنی واسطه و پیشرفت از انسولیت به قند خون استفاده می کند. شروع بیماری خود به خودی بدون القاء خارجی زمینه ای از نظر فیزیولوژیکی برای آزمایش روشهای درمانی ، واکسن ها و استراتژی های بازسازی سلول β فراهم می کند.
علاوه بر این ، این مدل در روشن کردن مسیرهای بحرانی در ایجاد تحمل سلول T ، اختلال عملکرد سلول نظارتی و ارائه آنتی ژن مؤثر بوده و به طور قابل توجهی در درک فعلی ما از پاتوژنز T1D نقش دارد.
محدودیت های شناخته شده
با این حال ، محدودیت هایی برای در نظر گرفتن وجود دارد. برخی از مسیرهای نظارتی ایمنی و پروفایل سیتوکین بین موش NOD و بیماران انسانی متفاوت است. به عنوان مثال ، برجستگی برخی از زیر مجموعه های سلول T و نقش ایمنی ذاتی ممکن است کاملاً با بیماری انسان مطابقت نداشته باشد.
شروع سریع بیماری و بروز زیاد در موش NOD با پیشرفت اغلب کندتر و متغیر تر در انسان. علاوه بر این ، تفاوت های محیطی و میکروبیوم بر نفوذ بیماری در مدل تأثیر می گذارد.
بنابراین ، نتایج حاصل از مطالعات موش NOD باید با داده های بالینی انسان و مدلهای مکمل برای اعتبارسنجی یافته ها ادغام شود.
نکات عملی برای تفسیر نتایج بالینی
هنگام استفاده از مدل NOD ، پروتکل ها و کنترل های آزمایشی مداوم برای تکرارپذیری ضروری هستند. محققان باید فنوتیپ ایمنی و داده های بافت شناسی را با درک ویژگی های منحصر به فرد مدل تفسیر کنند.
یافته های بالینی باید با پروفایل ایمنی انسان تأیید شود تا پتانسیل ترجمه را تقویت کند. انتخاب نقاط پایانی مناسب و ترکیب چندین خواندن (گلوکز ، بافت شناسی ، سنجش ایمنی) نتیجه گیری در مورد اثربخشی درمانی را تقویت می کند.
پایان
مدل T1D با استفاده از موش NOD ، سنگ بنای تحقیقات دیابت خود ایمنی است. توانایی آن در بازتولید جنبه های مهم بیماری انسان ، بینش ارزشمندی در مورد پاتوژنز و یک بستر قابل اعتماد برای آزمایش داروهای بالینی ارائه می دهد. تخصص Hkeybio در مدیریت و توصیف مدل NOD تضمین می کند که مشتریان از داده های با کیفیت بالا و قابل تکرار برای تسریع در توسعه درمانی T1D دریافت می کنند.
ضمن تأیید محدودیت های مدل ، ادغام مطالعات موش NOD با تحقیقات بالینی ، یک رویکرد جامع برای مبارزه با T1D را تقویت می کند. برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد چگونگی پشتیبانی Hkeybio می تواند از تحقیقات دیابت خود ایمنی شما با مدل های تخصصی موس موس پشتیبانی کند ، لطفا با ما تماس بگیرید امروز
