1型糖尿病（T1D） は、膵臓におけるインスリン生産β細胞の免疫系の破壊を特徴とする複雑な自己免疫疾患です。 T1Dの根本的なメカニズムを理解することは、効果的な治療法を開発するために重要であり、非肥満糖尿病（NOD）マウスを使用したT1Dモデルは、前臨床研究において不可欠なツールになりました。自己免疫疾患モデルのリーダーであるHkeybioでは、NODマウスを利用して、T1Dの理解と治療の発達を進め、堅牢でよく特徴付けられた前臨床データでクライアントをサポートします。
NODマウスモデルは、遺伝的に素因となった株であり、自己免疫糖尿病を発達させてヒトT1Dによく似ています。誘導モデルとは異なり、NODマウスは自然疾患の進行を模倣し、β細胞破壊に関与する遺伝的および免疫学的要因を研究するための強力なプラットフォームを提供します。
NODモデルのユニークな強度の1つは、人工誘導のない糖尿病の自然発症にあり、生理学的に関連するシステムになります。このモデルは、選択的膵島浸潤や自己抗体産生など、患者に見られる多くの免疫病理学的特徴、免疫調節を目的とした新しい介入を評価するために重要な側面を忠実に再現します。
インスリン炎（膵島の炎症）やその後の高血糖を含むヒトT1Dの重要な特徴を再現するモデルの能力は、糖尿病研究の礎となります。
NODマウスには、T1Dに対する感受性に寄与する複数の遺伝子遺伝子座があります。これらの中で、主要な組織適合性複合体（MHC）遺伝子、特にH2^G7ハプロタイプは、免疫応答の形成に重要な役割を果たします。これらの遺伝的決定因子は、抗原提示、自己反応性T細胞の活性化、および耐性メカニズムに影響します。
さらに、糖尿病の発生率は、男性と比較して雌のうなずきマウスで有意に高く（20週齢x 20週齢）（40〜50％x 30週間）。この顕著な性バイアスは、免疫調節に対するホルモンの影響に起因し、エストロゲンは自己反応性T細胞応答を促進します。これらの性別固有の違いは、ヒトで観察されたさまざまな疾患感受性に関する洞察を提供し、研究者がジェンダー関連の免疫学的メカニズムを探求できるようにします。
これらの遺伝的およびホルモン因子を理解することは、自己免疫糖尿病を促進する複雑な相互作用を分析し、潜在的な治療標的の同定を可能にするのに役立ちます。
NODマウスの病理学的発達は、予測可能なタイムラインに従います。
初期のinsul炎は、膵島への免疫細胞の浸潤を特徴とする4〜6週齢前後で始まります。初期病変は、主にマクロファージと樹状細胞で構成され、これはT細胞に膵島抗原を提示します。
これは徐々にβ細胞損失に進み、インスリン産生能力を低下させます。 8〜12週間、T細胞媒介破壊が激化し、膵島の炎症が悪化します。
12〜20週間までに、多くのマウスが明白な高血糖を発症し、糖尿病の臨床発症をマークします。高血糖相は、実質的なβ細胞質量の減少を反映しており、インスリン欠乏症とグルコース恒常性の障害をもたらします。
このタイムラインにより、研究者は疾患の明確な段階を研究することができ、標的を絞った介入と機械的洞察を可能にします。たとえば、予防戦略は初期の断熱症でテストすることができますが、治療アプローチは後の段階でβ細胞機能を維持することを目的としています。
NODマウスにおけるβ細胞の破壊は、主に自己反応性Tリンパ球によって駆動されます。 CD4+ヘルパーT細胞は、IFN-γやIL-17などの炎症性サイトカインを生成することにより、免疫攻撃を調整します。これらのヘルパーT細胞はまた、細胞毒性CD8+ T細胞に必要なシグナルを提供します。これは、パーフォリンおよびグランザイム放出を介してβ細胞を直接認識および殺します。
これらのT細胞サブセット間の相互作用は、自己免疫プロセスに不可欠であり、免疫調節療法のターゲットを提供します。通常、自己反応性T細胞活性を抑制する調節T細胞（Treg）は、NODマウスで機能的に損なわれ、未確認のβ細胞破壊に寄与します。
T細胞を超えて、B細胞はT細胞に抗原を提示し、インスリンやグルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD）などの島抗原を標的とする自己抗体を産生することにより寄与します。これらの自己抗体は、マウスとヒトの両方で疾患進行の重要なバイオマーカーとして機能します。
樹状細胞（DCS）は主要な抗原提示細胞として作用し、膵島由来のペプチドを捕獲し、膵臓リンパ節のナイーブT細胞を活性化します。 DCの成熟状態とサイトカイン環境は、免疫活性化と耐性のバランスに大きく影響します。
炎症誘発性サイトカイン（IL-1β、TNF-αなど）の放出や、Toll様受容体（TLR）などのパターン認識受容体の関与を含む、生来の免疫シグナルは、膵島の炎症をさらに増幅します。これらの自然経路は、細胞ストレスまたは環境要因によって引き起こされ、自己免疫糖尿病の開始と永続化に生来の免疫を結びつけることができます。
一緒に、これらの免疫成分は、NODマウスのT1Dの病因を駆動する複雑なネットワークを作成します。
うなずきの実験では、断食およびランダムの血糖値は、糖尿病の発症を診断するための標準的な尺度です。通常使用されるしきい値は次のとおりです。
空腹時グルコース> 250 mg/dl（約13.9 mmol/l）
ランダムグルコース> 300 mg/dl（約16.7 mmol/l）
頻繁なグルコースモニタリングにより、研究者は病気の進行を追跡し、治療効果を評価できます。小動物に適応した連続グルコースモニタリング（CGM）技術は、さらに詳細な代謝プロファイルを提供します。
組織学的検査は、膵臓病理を評価するためのゴールドスタンダードのままです。インスリン炎の得点は、膵島周囲の免疫細胞）から重度のインスリ炎（密な浸潤およびβ細胞破壊）に至るまで、膵島の免疫細胞浸潤の程度を定量化します。
フローサイトメトリーを使用した免疫表現型解析により、自己反応性T細胞、B細胞、樹状細胞、調節集団など、疾患に関与する免疫サブセットの正確な同定が可能になります。表現型と、サイトカインプロファイリングや増殖アッセイなどの機能的アッセイと組み合わせることで、免疫景観に関する包括的な洞察が得られます。
これらの方法論により、免疫調節とβ細胞保存を標的とする候補療法の堅牢な評価が保証されます。
NODマウスは、遺伝的感受性、免疫媒介β細胞破壊、およびインスリティスから高血糖への進行など、T1Dの自己免疫性を効果的にモデル化します。外部誘導のない自発疾患発症は、免疫療法、ワクチン、およびβ細胞再生戦略をテストするための生理学的に関連するコンテキストを提供します。
さらに、このモデルは、T細胞耐性の分解、調節細胞機能障害、および抗原提示における重要な経路の解明に役立っており、T1Dの病因の現在の理解に大きく貢献しています。
ただし、考慮すべき制限があります。一部の免疫調節経路とサイトカインプロファイルは、NODマウスとヒト患者の間で異なります。たとえば、特定のT細胞サブセットの顕著性と自然免疫の役割は、人間の病気に完全に一致しない場合があります。
NODマウスの急速な疾患の発症と高い発生率は、人間のしばしばより遅く、より変動する進行とは対照的です。さらに、環境と微生物の違いは、モデルの疾患浸透に影響します。
したがって、NODマウス研究の結果は、調査結果を検証するために、ヒト臨床データおよび補完モデルと統合する必要があります。
NODモデルを使用する場合、再現性のために一貫した実験プロトコルとコントロールが不可欠です。研究者は、モデルのユニークな特性を理解して、免疫表現型と組織学的データを解釈する必要があります。
前臨床所見は、翻訳の可能性を高めるために、人間の免疫プロファイリングで裏付けられるべきです。適切なエンドポイントを選択し、複数の読み取り（グルコース、組織学、免疫アッセイ）を組み合わせることで、治療効果に関する結論が強化されます。
NODマウスを利用するT1Dモデルは、自己免疫糖尿病の研究の礎石のままです。ヒト疾患の重要な側面を再現する能力は、病因に関する貴重な洞察と、前臨床薬物検査のための信頼できるプラットフォームを提供します。 NODモデルの管理と特性評価に関するHkeybioの専門知識により、クライアントはT1D治療開発を加速するために高品質で再現可能なデータを受け取ることが保証されます。
モデルの制限を認めながら、NODマウスの研究と臨床研究を統合することは、T1Dとの闘いへの包括的なアプローチを促進します。 Hkeybioが特殊なNODマウスモデルを使用した自己免疫糖尿病の研究をどのようにサポートできるかの詳細については、 お問い合わせください。 今日
