Բացահայտվել է բետա-բջիջների ոչնչացում

Բետա-բջիջների ոչնչացումը սահմանող առանձնահատկությունն է Type 1 շաքարային դիաբետ (T1D) , որտեղ մարմնի իմունային համակարգը ընտրովի թիրախավորում եւ ոչնչացնում է ենթաստամոքսային գեղձի ինսուլինի արտադրող բջիջները: Այս T-Cell- ի միջնորդավորված աուտոիմունության գործընթացները հասկանալը շատ կարեւոր է `կապված հիվանդության առաջընթացը դադարեցնելու կամ հակադարձելու արդյունավետ բուժումներին զարգացնելու համար: Hkeybio- ում մենք օգտագործում ենք Autoimmune հիվանդության առաջադեմ մոդելներ, բետա-բջիջների ոչնչացման բջջային եւ մոլեկուլային մեխանիզմների հետազոտությունը, հնարավորություն տալով հաջորդ սերնդի թերապիաների զարգացմանը:

 

Ինչ է նշանակում բետա-բջջային ոչնչացումը 1 տիպի շաքարախտով:

Անտառային եւ կլինիկական հետեւանքների սահմանում

Beta-Cell ոչնչացումը վերաբերում է Լանգերուհիների ենթաստամոքսային գեղձի կղզիների ֆունկցիոնալ ինսուլինի արտադրող բջիջների առաջադեմ կորստին: Այս β-բջիջները կենտրոնական դեր են խաղում արյան գլյուկոզի տան պահպանման գործում `լիցքաթափելով ինսուլինը` ի պատասխան գլյուկոզի մակարդակի բարձրացման:

T1D- ում β-Cells- ի իմունային միջնորդավորված վնասը հանգեցնում է ինսուլինի անբավարարության, որը ենթադրում է կլինիկականորեն որպես հիպերգլիկեմիա `բարձրացված արյան գլյուկոզի մակարդակ: Առանց բավարար ինսուլինի, գլյուկոզան չի կարող արդյունավետորեն մուտքագրել էներգիայի նյութափոխանակության բջիջներ, որի արդյունքում ախտանիշներ են, ինչպիսիք են ծարավը, հաճախակի ուրացումը, հոգնածությունը եւ քաշի կորուստը:

Կարեւորը, որ T1D- ի կլինիկական ախտորոշումը սովորաբար տեղի է ունենում այն ​​ժամանակ, երբ β-բջջային զանգվածի մոտ 70-80% -ը կորել է, կարեւորելով բետա-բջիջների ոչնչացման լուռ առաջընթացը նախքան սիմպտոմատիկ հիվանդությունը առաջանում է: Սա ընդգծում է վաղ հայտնաբերման եւ թերապեւտիկ միջամտության կարեւոր անհրաժեշտությունը `մնացած β-բջիջները պահպանելու եւ հիվանդության սկիզբը կանխելու կամ հետաձգելու համար:

 

Բջջային մեխանիզմներ բետա-բջիջների ոչնչացման հետեւում. CD8 +, CD4 + T բջիջներ եւ ցիտոտոքսիկ ուղիներ

Հիմնական ցիտոտոքսիկ մեխանիզմներ. Perforin / Granzyme, Fas-Fasl եւ Cytokines

Β-Cells- ի իմունային հարձակումը նվագարկվում է հիմնականում AutoreActive T բջիջներով, Հատկանշական է CD8 + Cytotoxic T լիմֆոցիտներ (CTLS) եւ CD4 + Helper T բջիջներ: CD8 + T բջիջները միջնորդում են ուղիղ β-բջիջների սպանությունը մի քանի ուղիների միջոցով.

Perforin / Granzyme Pathway.  CTLS թողարկում Perforin, Pore կազմող սպիտակուց, որը ալիքներ է ստեղծում β-Cell Membranes- ում: Այս ծակոտիների միջով, Granzymes-Serine Protecies- ի կողմից `մուտքագրեք եւ առաջացնում ապոպտոզ կամ ծրագրավորված բջջային մահ:

FAS-FASL փոխազդեցություն.  Β-Cells- ի համար FAS ընկալիչը կապում է T բջիջների վրա արտահայտված FAS Ligand (FASL), ակտիվացնելով ներբջջային մահվան ազդանշանների ակտիվացումը:

Այս ցիտոտոքսիկ ուղիներից բացի, CD4 + T բջիջները նպաստում են գաղտնի բորբոքային ցիտոկինների, ինչպիսիք են Ինտերֆերոն-Գամմա (IFN-γ), ուռուցքային նեկրոզի գործոն-ալլա (IL-1β): Այս ցիտոկինները դրդում են β-բջջային դիսֆունկցիան, ինսուլինի սեկրեցումը խանգարում եւ զգայունացնում են β-բջիջները իմունային միջնորդությամբ սպանության մեջ:

Ավելին, այս ցիտոկինները կարող են end-cells- ի ներսում առաջացնել endoplaspic reticulum (er) սթրեսը, հետագայում խանգարել դրանց գոյատեւման եւ գործառույթի: Այս բազմակողմանի իմունային հարձակումը ոչ միայն ոչնչացնում է β-բջիջները, այլեւ խանգարում է Islet MicroInviron- ին, հավերժացնող բորբոքում:

Նոկաուտի եւ որդեգրող փոխանցումների ուսումնասիրություններից ապացույցներ

Փորձարարական մոդելներն անգնահատելի են այս մեխանիզմները պարզելու համար: Նոկաուտի մկները անբավարար են Perforin- ում կամ FAS ցուցահանդեսին հետաձգում կամ նվազեցված շաքարախտի դեպք, ընդգծելով իրենց դերերը β-բջիջների ոչնչացման մեջ: Ընդունիչ փոխանցման փորձեր, որտեղ ավտովարկավորական T բջիջները փոխանցվում են իմունային ստացողների, վերարտադրվում են β-բջիջների ոչնչացում եւ շաքարախտ, հաստատելով T բջիջների կենտրոնական դերը:

Նման մոդելները կարեւորում են նաեւ CD4 + եւ CD8 + T բջիջների կոոպերատիվ դերը, քանի որ միայն բնակչության տեղափոխումը հաճախ հանգեցնում է ավելի մեղմ կամ հետաձգված հիվանդության: Այս գտածոները շեշտում են Autoimmune պատասխանի բարդությունը T1D- ում եւ տեղեկացնում են իմունոմոդուլուլյացիոն թերապիաների ձեւավորմանը:

 

AutoAntigens եւ Antigen- ի հատուկ T բջջային պատասխաններ

T բջիջների կողմից թիրախավորված ընդհանուր ինքնահաստատողներ

T-Cell-Mediated Autoimmunity- ը պահանջում է հատուկ β-բջջային հակագեների ճանաչում: Մի քանի ավտոմեքենաների հայտնաբերվել են որպես T1D- ի թիրախներ.

Ինսուլին եւ Պրոինուլին.  Ինսուլինը ինքնին հիմնական AutoAntigen է, ունի ինսուլինի պեպտիդներ ճանաչող ինքնագլուխ T բջիջները:

Glutamic թթու Decarboxylase 65 (GAD65).  Neurotransmitter- ի սինթեզում առանցքային ֆերմենտ, GAD65- ը նաեւ նշանավոր ավտոազեն է:

Islet- ի հատուկ գլյուկոզա -6-ֆոսֆատազի կատալիտիկ ենթաբազմություն (IGRP).  Autoreactive T բջիջներով ճանաչված մեկ այլ β-բջջային անտիգեն:

Այս անտիգենների դեմ ուղղված ավտոմեքենաները հաճախ նախորդում են կլինիկական հիվանդությանը ամիսներ կամ տարիներ, ծառայելով որպես կարեւոր կանխատեսելի կենսաբազմեր:

Անտիգենային հատուկ T բջիջները հայտնաբերելու տեխնիկա

Անտիգենային հատուկ T բջիջների հայտնաբերումը եւ բնութագրումը անհրաժեշտ է հիվանդության մեխանիզմները հասկանալու եւ բուժական արձագանքների գնահատման համար: Մի քանի բարդ տեխնիկա աշխատում են.

Tetramer- ի ներկառիթ.  MHC-Peptide Tetramers- ը հատուկ կապում է T բջջային ընկալիչների համար, որոնք ճանաչում են որոշակի հակագեն, ինչը թույլ է տալիս ճշգրիտ նույնականացնել հոսքի ցիտոմետրիայով:

Elispot Assays.  Չափել T բջիջների հաճախականությունը `սեկրեցի ցիտոկիններ (օրինակ, IFN-), ի պատասխան հատուկ հակագեների, ապահովելով ֆունկցիոնալ գնահատական:

Առաջադիմություններ մեկանգամյա RNA- ի հաջորդականությամբ եւ զանգվածային ցիտոմետրիայում, որոնք ավելի են խորացնում Autoreactive T բջիջների խորը պրոֆիլը, բացահայտելով ֆենոտիպային եւ ֆունկցիոնալ տարասեռությունը, որը ազդում է հիվանդության առաջընթացի եւ բուժական արձագանքի վրա:

 

Իմունային միկրո միջավայր եւ բետա-բջջային զգայունություն

Բետա-բջջային սթրեսը, անտիգենի ներկայացումը եւ ցիտոկինային բլիթը

Ենթաստամոքսային գեղձի սահմաններում տեղական իմունային միջավայրը զգալիորեն ազդում է β-բջիջների խոցելիության վրա: Շեշտեց β-բջիջները վերաբնակեցում են HistoCompatibility Complex (MHC) դասի դասի (MHC) դասի եւ համահեղինակային ազդանշանների, որոնք բարձրացնում են հակագենտրոն ներկայացումը CD8 + T բջիջներին:

Cytokine Milieu- ի հարուստ IFN-γ, IF-1β եւ TNF- ի ուժեղացումներով բորբոքում եւ խանգարում է β-բջջային գործառույթին, խթանելով ապոպտոզը: Բջջային սթրեսի պատասխանները, ներառյալ սթրեսը եւ օքսիդացնող սթրեսը, հետագայում զգայունացնել β-բջիջները իմունային հարձակման համար:

Զարգացող ապացույցները ենթադրում են, որ նյութափոխանակության սթրեսորները, ինչպիսիք են բարձր գլյուկոզան կամ անվճար ճարպաթթուները, կարող են խորացնել β-բջիջների զգայունությունը, կապելով բնապահպանական գործոնները ավտոմատացված պաթոգենեզ:

Բետա-բջջային տարասեռություն. Դիֆերենցիալ զգայունություն

Վերջին ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ β-բջիջները հետերոգեն են, գեների արտահայտման պրոֆիլներում տարբերվող ենթաբաժիններ եւ իմունային միջնորդավորված ոչնչացման դիմադրություն: Որոշ β-բջիջներ ցուցադրում են սթրես-հարմարվողական ուղիներ, որոնք համաձայնել են հարաբերական պաշտպանություն, ինչպիսիք են ուժեղացված հակաօքսիդիչ հզորությունը կամ փոփոխված անտիգեն վերամշակումը:

Հասկանալով այս տարաձայնությունը բացում է նոր պողոտաներ, պահպանելու համար β-բջջային զանգվածը `նպատակադրելով խստացնելով սթրեսի արձագանքման ուղիները` աուտոիմուն հարձակման ընթացքում գոյատեւումը բարելավելու համար:

 

Ենթադրումներ թերապիայի համար. Որտեղ թիրախավորել իմունային հարձակումը

Հասարակական պատվաստանյութեր եւ անտիգեն հատուկ հանդուրժողականություն

Թերապեւտիկ ռազմավարությունները ավելի ու ավելի են կենտրոնանում իմունային հանդուրժողականության վերականգնման վրա, որոնք հատուկ վերափոխում են β-բջջային անտիգենների, նվազագույնի հասցնելով համակարգային իմունուպցիան: Թալերմանենիկ պատվաստանյութերը նպատակ ունեն վերադասավորել իմունային համակարգը `խթանելով կարգավորող T բջիջները կամ անօրինականությունները ինքնաբերաբար T բջիջներում:

Անտիգենային հատուկ մոտեցումները ներառում են ինսուլինի պեպտիդների կամ GAD65 ձեւակերպումների կառավարում `հանդուրժողականություն դրդելու եւ հետագա β-բջիջների ոչնչացումը կանխելու համար: Նման ռազմավարությունները խոստում են ցուցաբերել նախադեպային մոդելներում եւ վաղ կլինիկական փորձարկումներում:

T Բջջային մոդուլյացիայի ռազմավարություններ

T բջիջների դեղաբանական մոդուլյացիա, ներառյալ անցակետային արգելափակումներ, կիսապաշտպանիչ արգելափակումներ եւ ցիտոկինի ազդանշանային խանգարումներ, ներկայացնում են խոստումնալից պողոտաներ: Այս մոտեցումները ձգտում են խոնավացնել AutoreActive T բջջային գործունեությունը, միաժամանակ պահպանելով իմունային իրավասությունը:

Համակցված թերապիաները, որոնք ուղղված են բազմակի իմունային ուղիները, որոնք խթանում են β-բջիջների վերականգնումը կամ պաշտպանությունը, առաջանում են որպես խոստումնալից բուժական պարադիգմներ:

 

Եզրափակում

T-Cell- ի միջնորդավորված Autoimmunity- ի ոսպնյակի միջոցով բետա-բջիջների ոչնչացումը հասկանալը առանցքային է 1-ին տիպի շաքարախտի բուժման համար: HKEBIO- ի փորձաքննությունը AutoImune հիվանդության մոդելներում հնարավորություն է տալիս մանրամասն ուսումնասիրել այս մեխանիզմները, ապահովելով նախնական հիմնական տվյալներ `նոր բուժական զարգացմանը աջակցելու համար:

Քանդելով բջջային ուղիները եւ հակագենետի հատուկ պատասխանները, որոնք քշում են β-բջիջների կորուստ, հետազոտողները կարող են ձեւավորել նպատակային թերապիաներ, որոնք կանխում կամ հակադարձում են հիվանդությունների առաջընթացը: Լրացուցիչ տեղեկությունների համար, թե ինչպես HKEBIO- ն կարող է օժանդակել ձեր հետազոտություններին `ավելի բարձր մակարդակի ավտոմատ մոդելներով, խնդրում ենք Կապվեք մեզ հետ.