베타 세포 파괴는 정의 된 기능입니다 제 1 형 당뇨병 (T1D) . 신체 자체 면역 체계가 췌장에서 인슐린 생성 세포를 선택적으로 표적으로 표적화하고 파괴하는 이 T 세포-매개자가 면역의 배후의 과정을 이해하는 것은 질병 진행을 중단하거나 역전시키기위한 효과적인 치료를 개발하는 데 중요합니다. Hkeybio에서는 고급자가 면역 질환 모델을 활용하여 베타 세포 파괴의 세포 및 분자 메커니즘에 대한 연구를 지원하여 T1D에 대한 차세대 요법의 개발을 가능하게합니다.
베타 세포 파괴는 Langerhans의 췌장 섬 내에서 기능적 인슐린 생성 세포의 점진적인 손실을 말합니다. 이들 β- 세포는 포도당 수준 상승에 반응하여 인슐린을 분비함으로써 혈당 항상성을 유지하는 데 중심적인 역할을한다.
T1D에서, β- 세포에 대한 면역 매개 손상은 인슐린 결핍을 유발하며, 이는 임상 적으로 고혈당증으로 나타납니다. 충분한 인슐린이 없으면 포도당은 에너지 대사를 위해 세포에 효율적으로 들어갈 수 없어 갈증 증가, 빈번한 배뇨, 피로 및 체중 감량과 같은 증상을 초래합니다.
중요하게도, T1D의 임상 진단은 일반적으로 β- 세포 질량의 약 70-80%가 손실되었을 때 발생하여 증상이 발생하기 전에 베타 세포 파괴의 침묵 진행을 강조합니다. 이것은 남아있는 β- 세포를 보존하고 질병 발병을 예방하거나 지연시키기 위해 조기 발견 및 치료 중재에 대한 중요한 요구를 강조합니다.
β- 세포에 대한 면역 폭행은 주로자가 반응성 T 세포, 특히 CD8+ 세포 독성 T 림프구 (CTL) 및 CD4+ 헬퍼 T 세포에 의해 조정된다. CD8+ T 세포는 여러 경로를 통해 직접 β- 세포 사멸을 매개합니다.
퍼포 린/과 랜자임 경로 : CTLS는 β- 세포 막의 채널을 생성하는 기공 형성 단백질 인 퍼포 린을 방출한다. 이들 기공을 통해, 혈관 제 (세린 프로테아제)는 아 pop 토 시스를 강화하고 트리거하거나 프로그래밍 된 세포 사멸을 유발한다.
FAS-FASL 상호 작용 : β- 세포의 FAS 수용체는 T 세포에서 발현 된 FAS 리간드 (FASL)에 결합하여 세포 내 사망 신호를 활성화시킨다.
이들 세포 독성 경로 이외에, CD4+ T 세포는 인터페론-감마 (IFN-γ), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 및 인터루킨 -1 베타 (IL-1β)와 같은 전 염증성 사이토 카인을 분비함으로써 기여한다. 이들 사이토 카인은 β- 세포 기능 장애를 유발하고, 인슐린 분비를 손상시키고, β- 세포를 면역 매개 살해에 민감하게한다.
또한, 이들 사이토 카인은 β- 세포 내에서 소포체 (ER) 스트레스를 유발하여 생존 및 기능을 추가로 손상시킬 수있다. 이다면 면역 공격은 β- 세포를 파괴 할뿐만 아니라 섬 미세 환경을 방해하여 염증을 지속시킨다.
실험 모델은 이러한 메커니즘을 설명하는 데 매우 중요했습니다. 천공 또는 FAS가 결핍 된 녹아웃 마우스는 지연 또는 감소 된 당뇨병 발병률을 나타내며, β- 세포 파괴에서의 역할을 강조한다. 자가 반응성 T 세포가 면역 결핍 수용자, 복제 β- 세포 파괴 및 당뇨병으로 전달되는 입양 전이 실험은 T 세포의 중심 역할을 확인한다.
이러한 모델은 또한 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 협력 적 역할을 강조한다. 두 집단의 전달은 종종 질병이 가벼워 지거나 지연되기 때문이다. 이러한 발견은 T1D에서의자가 면역 반응의 복잡성을 강조하고 면역 조절 요법의 설계를 알려줍니다.
T- 세포-매개자가 면역은 특정 β- 세포 항원의 인식이 필요하다. 몇몇자가 항원은 T1D에서 표적으로 확인되었다 :
인슐린 및 프로 인슐린 : 인슐린 자체는자가 반응성 T 세포가 인슐린 펩티드를 인식하는 주요자가 항원입니다.
글루탐산 데카르 복실 라제 65 (GAD65) : 신경 전달 물질 합성의 주요 효소, GAD65는 또한 두드러진자가 항원이다.
섬-특이 적 글루코스 -6- 포스파타제 촉매 서브 유닛 관련 단백질 (IGP) :자가 반응성 T 세포에 의해 인식 된 다른 β- 세포 항원.
이들 항원에 대한자가 항체는 종종 임상 질환에 앞서 몇 달 또는 몇 년이 걸리며, 중요한 예측 바이오 마커 역할을한다.
항원-특이 적 T 세포를 검출하고 특성화하는 것은 질병 메커니즘을 이해하고 치료 반응을 평가하는 데 필수적이다. 몇 가지 정교한 기술이 사용됩니다.
사량 체 염색 : MHC- 펩티드 사량 체는 특정 항원을 인식하는 T 세포 수용체에 특이 적으로 결합하여 유세포 분석법에 의해 정확한 식별을 허용한다.
ELISPOT 분석 : 특이 적 항원에 반응하여 사이토 카인 (예 : IFN-γ)을 분비하는 T 세포의 빈도를 측정하여 기능적 평가를 제공합니다.
단일 세포 RNA 시퀀싱 및 질량 세포 측정의 발전은자가 반응성 T 세포의 깊은 프로파일 링을 가능하게하여 질병 진행 및 치료 반응에 영향을 미치는 표현형 및 기능적 이질성을 나타냅니다.
췌장 섬 내의 국소 면역 환경은 β- 세포 취약성에 크게 영향을 미칩니다. 스트레스 β- 세포는 주요 조직 적합성 복합체 (MHC) 클래스 I 분자 및 공동 자극 신호를 상향 조절하여 CD8+ T 세포에 대한 항원 제시를 향상시킨다.
사이토 카인 환경-IFN-γ, IL-1β 및 TNF-α에서 리치는 염증을 증폭시키고 β- 세포 기능을 방해하여 아 pop 토 시스를 촉진합니다. ER 스트레스 및 산화 스트레스를 포함한 세포 스트레스 반응은 β- 세포를 면역 공격에 대해 추가로 민감하게한다.
신흥 증거는 높은 포도당 또는 유리 지방산과 같은 대사 스트레스 요인이 환경 적 요인을자가 면역 병인과 연결하여 β- 세포 감수성을 악화시킬 수 있음을 시사합니다.
최근의 연구에 따르면 β- 세포는 이질적이며 하위 집단은 유전자 발현 프로파일이 다르고 면역 매개 파괴에 대한 내성이 다릅니다. 일부 β- 세포는 향상된 항산화 용량 또는 변경된 항원 처리와 같은 상대 보호를 제공하는 스트레스-적응성 경로를 나타낸다.
이 이질성을 이해하면 탄력성 하위 집단을 표적으로하여 β- 세포 질량을 보존하거나자가 면역 공격 동안 생존을 개선하기위한 스트레스 반응 경로를 조절함으로써 새로운 길을 열어줍니다.
치료 전략은 β- 세포 항원에 대한 면역 내성을 회복시키는 데 점점 더 중점을 두어 전신 면역 억제를 최소화합니다. 내성 백신은자가 반응성 T 세포에서 조절 T 세포 또는 아노 화를 촉진함으로써 면역계를 재조정하는 것을 목표로한다.
항원-특이 적 접근법은 내성을 유도하고 추가의 β- 세포 파괴를 방지하기위한 인슐린 펩티드 또는 GAD65 제형의 투여를 포함한다. 이러한 전략은 전임상 모델과 초기 임상 시험에서 약속을 보여 주었다.
체크 포인트 억제제, 값 감동 차단제 및 사이토 카인 신호 전달 억제제를 포함한 T 세포의 약리학 적 조절은 유망한 길을 나타낸다. 이러한 접근법은 일반적인 면역 역량을 보존하면서자가 반응성 T 세포 활성을 약화 시키려고합니다.
β- 세포 재생 또는 보호를 촉진하는 작용제와 함께 다중 면역 경로를 표적으로하는 병용 요법은 유망한 치료 패러다임으로 등장하고있다.
T- 세포-매개자가 면역의 렌즈를 통한 베타 세포 파괴 이해는 제 1 형 당뇨병 치료를 진행하는 데 중추적입니다. 자가 면역 질환 모델에 대한 Hkeybio의 전문 지식을 통해 이러한 메커니즘을 자세히 탐색하여 새로운 치료 개발을 지원하기위한 필수 전임상 데이터를 제공합니다.
β- 세포 손실을 유발하는 세포 경로 및 항원-특이 적 반응을 풀어서, 연구자들은 질병 진행을 예방하거나 역전시키는 표적 치료법을 설계 할 수있다. hkeybio가 최첨단자가 면역 모델로 연구를 도울 수있는 방법에 대한 자세한 내용은 저희에게 연락하십시오.
