HKeyBio 산업 해설
ADA 위험 예측을 위한 전임상 모델
중개의학 시리즈 07
원래 2026년 9월 17일에 중국어로 출판되었습니다. 이 논평은 2026년 9월 8일 현재 이용 가능한 정보를 반영합니다.
HKeyBio의 견해. 동물 연구에서 검출 가능한 항약물 항체(ADA)가 없으면 인간 면역원성의 위험이 낮다고 할 수 있습니까? 유리한 계산 점수가 인간 면역 세포 실험을 대체할 수 있습니까? 현재 증거는 보다 검증된 결론을 뒷받침합니다. 전임상 도구는 위험을 식별하고, 후보를 비교하고, 분자 최적화를 안내하는 데 도움이 되지만, 일반적인 신뢰성을 가지고 환자의 ADA 발생률을 아직 예측할 수는 없습니다.
HKeyBio 중개 의학 시리즈의 이번 에디션은 치료 단백질, 특히 항체 및 융합 단백질에 대한 항약물 항체(ADA)의 위험에 중점을 둡니다. 이러한 결론을 백신, 세포 치료 또는 유전자 치료에 직접적으로 적용해서는 안 됩니다. 2026년 9월 8일 현재 검토 가능한 규제 문서 및 연구를 바탕으로 현재 모델과 해당 모델의 변환 경계를 조사합니다.
요약. 독서 가이드
01 예측 대상 정의 및 모델 결과 해석
02 도구는 위험 측면을 해결하지만 사각지대가 다릅니다.
03 동물 모델과 신흥 모델 각각에 적합한 용도가 있습니다.
04 종합 점수 대신 의사 결정을 위해 여러 계층의 증거를 사용합니다.
ADA 형성은 면역원성의 결과 중 하나이지 전체가 아닙니다. 전형적인 T 세포 의존성 항체 반응에서 치료 단백질은 흡수되고 처리되어 펩타이드로 제시됩니다. 보조 T 세포 반응은 이후에 B 세포 분화와 항체 생산을 지원할 수 있습니다. 개별 분석은 일반적으로 선택된 단계만 포착합니다. 한 단계에서 긍정적인 결과가 나왔다고 해서 반드시 완전한 반응이 일어날 것이라는 의미는 아닙니다. [1,3]
ADA 생성 여부, 중화 활성 보유 여부, 약물 노출, 안전성 또는 효능에 영향을 미치는지 여부 등 세 가지 뚜렷한 결과를 고려해야 합니다. 비중화 ADA는 여전히 약동학(PK)을 변경할 수 있는 반면, ADA 검출만으로는 임상적 위해를 확립하지 않습니다. 따라서 모델을 해석할 때 첫 번째 질문은 항원 제시, 세포 활성화 또는 실제로 형성된 항체를 측정하는지 여부입니다. [1,2]
그림 1. T 세포 의존성 ADA 형성의 일반적인 메커니즘. Karle 등의 알에서 재현. [3], 그림 1, CC BY 4.0. © 2025 칼레 외. BioRender에서 생성되었습니다. 칼레, A. (2025), https://BioRender.com/z1efgeo.
NetMHCIIpan과 같은 방법은 인간 백혈구 항원 클래스 II(HLA-II) 분자에 대한 펩타이드 결합 또는 그에 의한 제시를 추정합니다. 버전 4.3에는 HLA-DR, -DQ 및 -DP와 관련된 정보가 통합되어 있으며 추가 조사를 위해 후보 서열 영역을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다[4]. 그러나 순위 점수는 T 세포 인식을 증명하지도 않고 ADA 발달의 환자 수준 확률을 나타내지도 않습니다. 분석에서는 대상 모집단과 소프트웨어 버전에 나타나는 HLA 대립유전자를 문서화하여 결과를 해석하고 재현할 수 있도록 해야 합니다.
주요 조직적합성 복합체 관련 펩티드 단백질체학(MAPP)은 일반적으로 인간 항원 제시 세포를 약물 후보에 노출시킨 다음 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분석법을 사용하여 HLA-II 관련 펩티드를 식별합니다. 이는 자연적으로 처리되어 제시된 펩타이드를 측정하여 에피토프 매핑 및 분자 간 비교에 유용한 증거를 제공합니다. 그럼에도 불구하고, 펩타이드 검출은 후속 T 세포 활성화를 입증하지 못하며, 비검출은 기증자 선택 또는 분석 적용 범위의 깊이를 반영할 수 있습니다. [3]
말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 시스템과 수지상 세포/자가 CD4+ T 세포 공동 배양은 증식을 포함한 기능적 반응을 측정할 수 있습니다. 10개의 항체에 대한 2024년 연구에서 CD8이 고갈된 PBMC 분석은 임상 면역원성이 비교적 높은 8개의 항체 중 4개에 대한 반응을 검출한 반면, 수지상 세포/CD4+ T 세포 공동 배양에서는 5개를 검출했습니다. 3개는 두 시스템 모두에서 음성이었습니다[5]. 이러한 발견은 단일 T 세포 분석이 모든 바이오치료제의 임상 면역원성을 예측할 수 없는 이유를 보여줍니다.
2026년 1월에 발표된 모범 사례 권장 사항은 기증자 선택, 세포 품질, 대조 및 사전 정의된 해석 기준을 강조합니다[6]. 중국의 약물 개발 프로그램에서는 HLA 분포가 의도한 환자 모집단을 얼마나 잘 나타내는지와 함께 기증자 수를 고려해야 합니다. 면역 세포 기능을 직접적으로 변경하는 분자는 특히 주의 깊게 해석해야 합니다. 약리학적 억제로 인해 낮은 분석 반응이 자동으로 낮은 면역원성 위험으로 분류되어서는 안 됩니다.
표 1. 전임상 평가 도구의 용도와 주요 제한 사항
도구 또는 모델 |
해결된 주요 질문 |
키 제한 |
전산 예측 |
검증을 위해 어떤 서열 영역을 우선시해야 합니까? |
점수는 ADA 발병률로 직접 변환될 수 없습니다. |
MAPP |
어떤 약물 유래 펩타이드를 가공하여 제시하나요? |
프레젠테이션은 T 세포 활성화와 동일하지 않습니다. |
인간 T 세포 분석 |
선택한 기증자와 분석 조건에서 반응이 발생합니까? |
부정적인 결과는 임상적 위험을 배제할 수 없습니다. |
기존 동물 연구 |
ADA가 연구 해석에 영향을 미치나요? |
동물의 ADA 발생률은 인간의 ADA 발생률과 동일하지 않습니다. |
인간화 마우스 및 오가노이드 |
모델이 세포 유형 간의 협력과 같은 프로세스에 대한 기계적 증거를 추가할 수 있습니까? |
사용 범위와 예측 성능에는 여전히 검증이 필요합니다. |
기존 동물의 ADA는 먼저 해당 연구의 결과를 설명하는 데 도움이 되는 변수입니다. 유럽 의약청(EMA)은 인간 또는 인간화된 단백질이 동물에 의해 이물질로 인식될 수 있으며 동물의 면역원성은 일반적으로 인간의 면역원성을 제대로 예측하지 못한다고 지적합니다. 그럼에도 불구하고 동물을 대상으로 한 ADA 측정은 반복 투여 독성 결과를 해석하는 데 도움이 될 수 있습니다[2]. 따라서 시노몰구스 원숭이의 ADA 양성 자체가 인간에게 높은 위험을 초래하는 것은 아니며, ADA 음성 동물 연구는 인간 안전성의 증거가 아닙니다.
전임상 생체 내 효능 연구의 경우 더 유용한 접근 방식은 약물 노출 및 효능의 변화와 함께 시간이 지남에 따라 ADA를 추적하는 것입니다. 반복 투여 후 효능이 감소하는 경우, 표적 메커니즘과 관련된 효과 상실을 고려하기 전에 먼저 노출이 감소했는지, 약물 간섭이 분석에 영향을 미치는지 여부를 확인하십시오. 연구가 끝날 때 단일한 양성 ADA 결과는 일반적으로 ADA가 효능 변화를 일으켰다는 것을 입증하기에 충분하지 않습니다. 이는 위의 규제 원칙을 기반으로 해석을 연구하기 위해 제안된 접근 방식입니다. [2]
면역 인간화 마우스는 보다 완전한 항체 반응을 향해 발전하고 있습니다. 2026년 8월에 발표된 개념 증명 연구에서는 인플릭시맙과 인터페론 베타-1b에 대한 반응을 조사하기 위해 6개 실험 그룹에서 인간 흉선 조직과 조혈 줄기 세포를 사용했습니다. 일부 중화 반응을 포함한 약물 특이적 ADA가 관찰되었습니다[7]. 그러나 6개의 실험 그룹은 6개의 완전히 독립적인 기증자와 동일하지 않으며 일부 대조 동물에서 기증자의 가변성과 비특이적 반응이 보고되었습니다. 결과는 위험 식별을 위한 추가 개발을 지원합니다. 다양한 후보 또는 일반적인 규제 수용에 대한 신뢰할 수 있는 순위를 보여주지 않습니다.
오가노이드는 인간 면역 조직의 기능을 더 많이 유지하는 것을 목표로 합니다. 2021년 인간 편도선 오가노이드 연구에서는 백신을 포함한 항원 자극 후 항원 특이적 항체 반응, 클래스 전환 및 친화성 성숙을 재현했습니다[8]. 이는 T 세포와 B 세포 사이의 협력을 연구하기 위한 연구 기반을 제공하지만, 이 연구는 치료 단백질에 대한 ADA 발병률 예측을 검증하지 못했습니다. 백신 반응 능력을 약물 위험 예측으로 전환하려면 여전히 약물 패널, 양성 및 음성 대조, 독립적 검증이 필요합니다.
인간화 마우스와 오가노이드 모두에 대해 '더 인간과 유사하다'는 모델이 재현하는 면역 기능이 무엇인지 명시해야 합니다. 기증자 범위, 면역 재구성의 질, 항체 클래스 전환, 배경 반응 및 재현성은 질문에 대해 평가되어야 합니다. '인간화' 라벨만으로는 모델의 상대적 장점을 확립할 수 없습니다.
발견 및 최적화 과정에서 검증이 필요한 영역을 식별하는 데 사용되는 계산 결과를 통해 순서 및 제품 품질 위험을 먼저 검토할 수 있습니다. 응집, 불순물, 투여 경로 및 대상 환자 모집단도 고려해야 합니다. 시퀀스 기반 점수를 낮추는 것이 제품 전체를 평가하는 데 희생되어서는 안 됩니다. [1]
후보 비교를 위해 제제 상태, 기증자 조건, 대조 및 해석 기준은 가능한 한 일관되게 유지되어야 합니다. T 세포 분석이 음성인 동안 MAPP가 새로 제시된 영역을 식별하는 경우 먼저 각 방법과 실험 조건에서 다루는 생물학적 단계를 검사한 다음 추가 검증이 필요한지 결정합니다. 두 개의 부정적인 결과가 하나의 긍정적인 결과를 '취소'하는 것으로 취급되어서는 안 됩니다. 사소한 서열 최적화라도 원래의 활성과 물리화학적 품질이 유지된다는 확인이 수반되어야 합니다.
생체 내 작업이 시작되면 노출, 효능 및 안전성 판독을 통해 ADA 측정을 평가해야 합니다. 임상 ADA 분석 전략도 진료소에 들어가기 전에 계획되어야 합니다. 미국 FDA 2019 지침에서는 스크리닝, 확인, 역가 및 중화 항체 평가를 차별화하고 분석 방법 성능에 대해 논의합니다[9]. 위험 예측 모델과 ADA 탐지 분석은 다양한 질문을 해결합니다. 후자는 샘플의 항체를 측정합니다. 검출 분석법을 확립한다고 해서 인간 면역원성을 예측하는 능력이 확립되는 것은 아닙니다.
임상 ADA 데이터세트를 사용하여 분자를 비교하거나 모델을 개발하는 경우 환자 모집단, 병용 약물, 샘플링 일정 및 분석 방법의 차이를 조사해야 합니다. 발표된 시험관 내 판독값과 임상 ADA 빈도를 결합한 2026년 분석에서는 기계적 측정과 임상 결과 사이의 관계를 탐구했습니다[10]. 회고적 연관성은 방법 개발을 안내할 수 있지만 새로운 후보에 대한 전향적 검증을 대체하지는 않습니다.
전임상 ADA 예측의 실질적인 역할은 주의를 기울여야 할 위험을 조기에 식별하고, 일관성 없는 증거를 설명하고, 분자 또는 연구 설계에 대한 증거 기반 변경을 지원하는 것입니다. 현재 가장 가치 있는 결과물은 뒷받침하는 증거, 적용 범위 및 남아 있는 불확실성을 명확하게 기술하는 위험 평가인 경우가 많습니다.
HKeyBio는 자가면역질환 모델 전문기업입니다. 자가면역 및 알레르기 치료법에 대한 전임상 생체 내 효능 평가에서 우리는 모델, 병리학, 면역 판독 및 분석 테스트가 서로 어떻게 정보를 제공하는지에 중점을 둡니다. ADA의 영향을 받을 가능성이 있는 반복 투여 프로그램의 경우, 노출 및 유효성의 변화를 해석할 필요성을 고려하여 연구 설계를 논의할 수 있습니다. 특정 모델, 분석, 종간 적합성 및 구현 요구 사항은 분자의 특성 및 개발 단계에 따라 개별적으로 확인되어야 합니다.
[1] FDA. 치료 단백질 제품에 대한 면역원성 평가. 업계를 위한 지침. 2014. 원천
[2] EMA. 치료용 단백질의 면역원성 평가에 관한 지침. 개정 1. 2017. 섹션 6: 비임상 면역원성 평가. 원천
[3] 칼레 AC, 그 외 여러분. 비임상 면역원성 위험 평가를 위한 MAPP 분석: 유럽 면역원성 플랫폼에서 권장하는 모범 사례. 프론트 면역. 2025;16:1690101. doi:10.3389/fimmu.2025.1690101. 그림 1: CC BY 4.0. 원천
[4] Nilsson JB, 그 외 여러분. 맞춤형 데이터 수집 및 개선된 기계 학습을 사용하여 모든 유전자좌에서 HLA 클래스 II 항원 제시를 정확하게 예측합니다. 과학 고급 2023. doi:10.1126/sciadv.adj6367. 소프트웨어 버전에 대해서는 DTU 설명서도 참조하세요. 원천
[5] 월시 RE, 그 외 여러분. CD4 T 세포 분석을 이용한 바이오치료제의 전임상 면역원성 위험 평가. 프론트 면역. 2024;15:1406040. doi:10.3389/fimmu.2024.1406040. 원천
[6] Tourdot S, 외. 비임상 면역원성 위험 평가를 위한 T 세포 분석: 유럽 면역원성 플랫폼에서 권장하는 모범 사례. 프론트 면역. 2025;16:1723110. 2026년 1월 12일 게시. doi:10.3389/fimmu.2025.1723110. 원천
[7] Gharaie S, 외. NeoThy™ 면역 인간화 마우스는 생물학적 의약품에 대한 면역원성 평가를 지원하기 위해 항 약물 항체를 생산할 수 있습니다. 프론트 면역. 2026;17:1851898. doi:10.3389/fimmu.2026.1851898. 원천
[8] Wagar LE, 그 외 여러분. 편도선 오가노이드로 인간 적응 면역 반응 모델링. Nat Med. 2021. doi:10.1038/s41591-020-01145-0. 원천
[9] FDA. 치료용 단백질 제품의 면역원성 테스트 - 항약물 항체 검출을 위한 분석법 개발 및 검증. 업계를 위한 지침. 2019. 원천
[10] Agnihotri S, Venkatesh A, Ramanathan M, Balu-Iyer S. 동물 실험 대안으로 체외 기반 판독을 사용하여 생물학적 제제의 임상 면역원성을 예측하기 위한 첫 번째 단계. J 제약 과학. 2026;115(6):104297. doi:10.1016/j.xphs.2026.104297. 원천
NetMHCIIpan 4.3 공식 문서. 원천
저자: HKeyBio 마케팅부 | 과학적 검토: Jing Yan | 편집자: 왕수옌
자가면역질환 모델 전문기업 에이치키바이오(HKeyBio)는 자가면역질환 및 알레르기질환을 중심으로 엔드투엔드 생체내 유효성 평가 서비스를 제공하는 전임상 위탁연구기관(CRO)이다. 핵심 기술팀은 자가면역 약물 개발 과정 전반에 걸쳐 20년 이상의 경험을 보유하고 있습니다. 이 회사는 ISO 9001 인증을 받았으며 쑤저우 및 광시에 있는 두 개의 비인간 영장류 연구 사이트와 함께 분자 및 세포 연구, 병리학, 소동물 연구 및 분석 테스트를 다루는 쑤저우 공업 단지에서 통합 연구 시설을 운영하고 있습니다. HKeyBio에는 약 80명의 직원이 있으며, 모든 프로젝트 리더는 석사 또는 박사 학위를 보유하고 있습니다. 이 팀은 자가면역 질환에 대한 500개 이상의 임상시험용 신약(IND) 신청을 지원하는 경험을 축적해 자가면역 약물 개발 및 규제 제출 전반에 걸쳐 복잡한 문제를 효율적으로 해결할 수 있도록 했습니다.
· 자가면역 및 알레르기 질환에 대한 50개 이상의 인간이 아닌 영장류 모델
· 500종 이상의 자가면역 및 알레르기 질환 동물 모델
· 자가면역질환 분야에서 500개 이상의 IND 신청을 지원한 경험
