Comentario de la industria HKeyBio

Modelos preclínicos para predecir el riesgo de ADA

Serie Medicina Traslacional 07

Publicado originalmente en chino el 17 de septiembre de 2026. Este comentario refleja la información disponible al 8 de septiembre de 2026.

La opinión de HKeyBio. ¿Puede la ausencia de anticuerpos antidrogas (ADA) detectables en un estudio con animales establecer un riesgo bajo de inmunogenicidad humana? ¿Puede una puntuación computacional favorable reemplazar los experimentos con células inmunes humanas? La evidencia actual respalda una conclusión más calificada: las herramientas preclínicas ayudan a identificar riesgos, comparar candidatos y guiar la optimización molecular, pero aún no pueden predecir la incidencia de ADA en pacientes con confiabilidad general.

Esta edición de la Serie de Medicina Traslacional de HKeyBio se centra en las proteínas terapéuticas, en particular el riesgo de los anticuerpos antidrogas (ADA) contra los anticuerpos y las proteínas de fusión. Estas conclusiones no deben extrapolarse directamente a las vacunas, las terapias celulares o las terapias génicas. Basándose en documentos regulatorios e investigaciones disponibles para revisión a partir del 8 de septiembre de 2026, examina los modelos actuales y sus límites traslacionales.

Resumen. guía de lectura

01 Definir el objetivo de predicción e interpretar los resultados del modelo.

02 Las herramientas resuelven aspectos de riesgo pero tienen diferentes puntos ciegos

03 Los modelos animales y emergentes tienen aplicaciones apropiadas

04 Utilice múltiples capas de evidencia para las decisiones en lugar de una puntuación compuesta

01 Definir el objetivo de predicción e interpretar los resultados del modelo

La formación de ADA es un resultado de la inmunogenicidad, no su totalidad. En una respuesta típica de anticuerpos dependientes de células T, se capta, procesa y presenta una proteína terapéutica como péptidos; Las respuestas de las células T auxiliares pueden posteriormente apoyar la diferenciación de las células B y la producción de anticuerpos. Un ensayo individual normalmente captura sólo pasos seleccionados. Un resultado positivo en una etapa no significa necesariamente que se producirá una respuesta completa. [1,3]

Se deben considerar tres resultados distintos: si se generan ADA, si poseen actividad neutralizante y si afectan la exposición, la seguridad o la eficacia de los medicamentos. Los ADA no neutralizantes aún pueden alterar la farmacocinética (PK), mientras que la detección de ADA por sí sola no establece un daño clínico. Por lo tanto, la primera pregunta al interpretar un modelo es si mide la presentación de antígenos, la activación celular o los anticuerpos que realmente se han formado. [1,2]

 Figura 1. Mecanismo general de formación de ADA dependiente de células T. Reproducido de Karle et al. [3], Figura 1, bajo CC BY 4.0. © 2025 Karle et al. Creado en BioRender. Karle, A. (2025), https://BioRender.com/z1efgeo.

02 Las herramientas resuelven aspectos de riesgo pero tienen diferentes puntos ciegos

La predicción computacional respalda la detección temprana, pero las puntuaciones no son tasas de incidencia

Métodos como NetMHCIIpan estiman la unión del péptido a, o la presentación por, moléculas del antígeno leucocitario humano de clase II (HLA-II). La versión 4.3 incorpora información relevante para HLA-DR, -DQ y -DP y puede ayudar a identificar regiones de secuencia candidatas para un examen más detallado [4]. Sin embargo, una puntuación de clasificación no prueba el reconocimiento de células T ni representa una probabilidad de desarrollo de ADA a nivel del paciente. Los análisis deben documentar los alelos HLA representados en la población objetivo y la versión del software, asegurando que los hallazgos sean interpretables y reproducibles.

MAPP revela presentación, pero la validación funcional sigue siendo necesaria

La proteómica de péptidos asociados al complejo mayor de histocompatibilidad (MAPP) generalmente expone las células presentadoras de antígenos humanos a un fármaco candidato y luego utiliza cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem para identificar los péptidos asociados a HLA-II. Esto mide los péptidos procesados ​​y presentados de forma natural, lo que proporciona evidencia útil para el mapeo de epítopos y las comparaciones entre moléculas. Sin embargo, la detección de péptidos no demuestra la activación posterior de las células T, y la no detección puede reflejar la selección del donante o la profundidad de la cobertura analítica. [3]

Los ensayos de células T humanas evalúan la función pero pueden omitir respuestas

Los sistemas de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y los cocultivos de células dendríticas/células T CD4+ autólogas pueden medir las respuestas funcionales, incluida la proliferación. En un estudio de diez anticuerpos realizado en 2024, un ensayo de PBMC empobrecido en CD8 detectó respuestas a cuatro de ocho anticuerpos con inmunogenicidad clínica relativamente alta, mientras que un cocultivo de células dendríticas y células T CD4+ detectó cinco; tres fueron negativos en ambos sistemas [5]. Estos hallazgos ilustran por qué un único ensayo de células T no puede predecir la inmunogenicidad clínica de cada bioterapéutico.

Las recomendaciones de mejores prácticas publicadas en enero de 2026 enfatizan la selección de donantes, la calidad de las células, los controles y los criterios de interpretación predefinidos [6]. Para los programas de desarrollo de fármacos en China, se debe considerar el número de donantes junto con qué tan bien representa la distribución de HLA a la población de pacientes prevista. Las moléculas que alteran directamente la función de las células inmunitarias necesitan una interpretación especialmente cuidadosa: una baja respuesta del ensayo causada por la supresión farmacológica no debe clasificarse automáticamente como de bajo riesgo de inmunogenicidad.

Tabla 1. Usos y principales limitaciones de las herramientas de evaluación preclínica.

03 Los modelos animales y emergentes tienen aplicaciones apropiadas

Los modelos animales y emergentes añaden valor al abordar preguntas específicas

La ADA en animales convencionales es, en primer lugar, una variable que ayuda a explicar los hallazgos de ese estudio. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) señala que las proteínas humanas o humanizadas pueden ser reconocidas como extrañas por los animales y que la inmunogenicidad animal generalmente predice mal la inmunogenicidad en humanos. No obstante, las mediciones de ADA en animales pueden ayudar a interpretar los hallazgos de toxicidad de dosis repetidas [2]. Por lo tanto, la positividad de ADA en monos cynomolgus no establece por sí sola un alto riesgo para los humanos, y un estudio en animales con resultados negativos para ADA no es prueba de seguridad en humanos.

Para estudios preclínicos de eficacia in vivo, un enfoque más útil es seguir la ADA a lo largo del tiempo junto con los cambios en la exposición y eficacia del fármaco. Si la eficacia disminuye después de repetir la dosis, primero verifique si la exposición ha disminuido y si la interferencia del fármaco afecta el ensayo, antes de considerar una pérdida de efecto relacionada con el mecanismo objetivo. Un único resultado positivo de ADA al final de un estudio suele ser insuficiente para establecer que ADA provocó el cambio en la eficacia. Este es un enfoque propuesto para estudiar la interpretación basado en los principios regulatorios anteriores. [2]

Los ratones inmunohumanizados están avanzando hacia respuestas de anticuerpos más completas. Un estudio de prueba de concepto publicado en agosto de 2026 utilizó tejido tímico humano y células madre hematopoyéticas en seis grupos experimentales para investigar las respuestas al infliximab y al interferón beta-1b. Se observaron ADA específicos de fármacos, incluidas algunas respuestas neutralizantes [7]. Sin embargo, seis grupos experimentales no equivalen a seis donantes completamente independientes, y se informó variabilidad de los donantes y respuestas inespecíficas en algunos animales de control. Los resultados respaldan un mayor desarrollo para la identificación de riesgos; no demuestran una clasificación confiable entre diversos candidatos ni aceptación regulatoria general.

Los organoides tienen como objetivo retener una mayor funcionalidad de los tejidos inmunes humanos. Un estudio de organoides de amígdalas humanas realizado en 2021 reprodujo respuestas de anticuerpos específicos de antígeno, cambio de clase y maduración de afinidad después de la estimulación con antígenos, incluidas vacunas [8]. Esto proporciona una base de investigación para estudiar la cooperación entre las células T y B, pero el estudio no validó la predicción de la incidencia de ADA para las proteínas terapéuticas. Traducir la capacidad de respuesta a la vacuna en predicción del riesgo de los medicamentos todavía requiere paneles de medicamentos, controles positivos y negativos y validación independiente.

Tanto para ratones humanizados como para organoides, 'más parecidos a los humanos' deberían especificar qué funciones inmunes reproduce el modelo. La cobertura de los donantes, la calidad de la reconstitución inmune, el cambio de clase de anticuerpos, las respuestas de fondo y la reproducibilidad deben evaluarse en función de la pregunta que se formula. La etiqueta 'humanizada' por sí sola no establece los méritos relativos de un modelo.

04 Utilice múltiples capas de evidencia para las decisiones en lugar de una puntuación compuesta

Durante el descubrimiento y la optimización, primero se pueden revisar los riesgos de secuencia y calidad del producto, y se pueden utilizar los hallazgos computacionales para identificar las regiones que requieren validación. También se deben considerar la agregación, las impurezas, la vía de administración y la población de pacientes prevista. La reducción de una puntuación derivada de una secuencia no debe realizarse a expensas de evaluar el producto en su conjunto. [1]

Para las comparaciones de candidatos, el estado de la formulación, las condiciones del donante, los controles y los criterios de interpretación deben mantenerse lo más consistentes posible. Si MAPP identifica una región recién presentada mientras un ensayo de células T es negativo, primero examine los pasos biológicos cubiertos por cada método y las condiciones experimentales, luego decida qué validación adicional se necesita. Dos resultados negativos no deben tratarse como 'cancelar' un resultado positivo. Incluso una optimización de secuencia menor debe ir acompañada de la confirmación de que se conservan la actividad y la calidad fisicoquímica originales.

Una vez que comienza el trabajo in vivo, las mediciones de ADA deben evaluarse con lecturas de exposición, eficacia y seguridad. La estrategia clínica de ensayo de ADA también debe planificarse antes de ingresar a la clínica. La guía de la FDA de EE. UU. de 2019 diferencia las evaluaciones de detección, confirmación, titulación y anticuerpos neutralizantes y analiza el rendimiento del método analítico [9]. Los modelos de predicción de riesgos y los ensayos de detección de ADA abordan diferentes cuestiones. Estos últimos miden los anticuerpos en las muestras; establecer un ensayo de detección no establece la capacidad de predecir la inmunogenicidad humana.

Cuando se utilizan conjuntos de datos clínicos de la ADA para comparar moléculas o desarrollar modelos, se deben examinar las diferencias en las poblaciones de pacientes, la medicación concomitante, los programas de muestreo y los métodos de ensayo. Un análisis de 2026 que combina lecturas in vitro publicadas con frecuencias clínicas de ADA exploró las relaciones entre las mediciones mecanicistas y los resultados clínicos [10]. Las asociaciones retrospectivas pueden guiar el desarrollo del método, pero no reemplazan la validación prospectiva de un nuevo candidato.

La función práctica de la predicción preclínica de la ADA es identificar riesgos que merecen atención temprana, explicar evidencia inconsistente y respaldar cambios basados ​​en evidencia en moléculas o diseños de estudios. En la actualidad, el resultado más valioso suele ser una evaluación de riesgos que establece claramente la evidencia que la sustenta, el alcance de su aplicabilidad y las incertidumbres restantes.

Perspectiva de HKeyBio

HKeyBio se especializa en modelos de enfermedades autoinmunes. En la evaluación preclínica de la eficacia in vivo para terapias autoinmunes y alérgicas, nos centramos en cómo los modelos, la patología, las lecturas inmunes y las pruebas analíticas se informan entre sí. Para los programas de dosis repetidas potencialmente afectados por ADA, el diseño del estudio puede discutirse a la luz de la necesidad de interpretar los cambios en la exposición y la eficacia. Los modelos específicos, los ensayos, la idoneidad entre especies y los requisitos de implementación deben confirmarse individualmente de acuerdo con las características de la molécula y la etapa de desarrollo.

Referencias

[1] FDA. Evaluación de inmunogenicidad de productos proteicos terapéuticos. Orientación para la industria. 2014. Fuente

[2]EMA. Directriz sobre evaluación de la inmunogenicidad de proteínas terapéuticas. Revisión 1. 2017. Sección 6: evaluación de inmunogenicidad no clínica. Fuente

[3] Karle AC, et al. Ensayos MAPP para la evaluación de riesgos de inmunogenicidad no clínica: mejores prácticas recomendadas por la plataforma europea de inmunogenicidad. Inmunol frontal. 2025;16:1690101. doi:10.3389/fimmu.2025.1690101. Figura 1: CC BY 4.0. Fuente

[4] Nilsson JB, et al. Predicción precisa de la presentación del antígeno HLA clase II en todos los loci mediante adquisición de datos personalizada y aprendizaje automático refinado. Ciencia avanzada. 2023. doi:10.1126/sciadv.adj6367. Consulte también la documentación de DTU para conocer las versiones de software. Fuente

[5] Walsh RE, et al. Evaluación del riesgo de inmunogenicidad preclínica de productos bioterapéuticos mediante ensayos de células T CD4. Inmunol frontal. 2024;15:1406040. doi:10.3389/fimmu.2024.1406040. Fuente

[6] Tourdot S, et al. Ensayos de células T para la evaluación del riesgo de inmunogenicidad no clínica: mejores prácticas recomendadas por la Plataforma Europea de Inmunogenicidad. Inmunol frontal. 2025;16:1723110. Publicado el 12 de enero de 2026. doi:10.3389/fimmu.2025.1723110. Fuente

[7] Gharaie S, et al. Los ratones inmunohumanizados NeoThy™ pueden producir anticuerpos antifármacos para respaldar la evaluación de inmunogenicidad de productos farmacológicos biológicos. Inmunol frontal. 2026;17:1851898. doi:10.3389/fimmu.2026.1851898. Fuente

[8] Wagar LE, et al. Modelado de respuestas inmunes adaptativas humanas con organoides de amígdalas. Nat Med. 2021. doi:10.1038/s41591-020-01145-0. Fuente

[9] FDA. Pruebas de inmunogenicidad de productos proteicos terapéuticos: desarrollo y validación de ensayos para la detección de anticuerpos antidrogas. Orientación para la industria. 2019. Fuente

[10] Agnihotri S, Venkatesh A, Ramanathan M, Balu-Iyer S. Primer paso hacia la predicción de la inmunogenicidad clínica de productos biológicos utilizando lecturas basadas en vitro como alternativas de ensayos con animales. J Pharm Ciencias. 2026;115(6):104297. doi:10.1016/j.xphs.2026.104297. Fuente

Documentación oficial de NetMHCIIpan 4.3. Fuente

Autor: Departamento de Marketing de HKeyBio | Revisión científica: Jing Yan | Editor: Wang Shuyan

Acerca de HKeyBio

HKeyBio, el especialista en modelos de enfermedades autoinmunes, es una organización de investigación por contrato (CRO) preclínica centrada en enfermedades autoinmunes y alérgicas, que brinda servicios de evaluación de eficacia in vivo de extremo a extremo. Su equipo técnico central tiene más de 20 años de experiencia en todo el proceso de desarrollo de fármacos autoinmunes. La empresa cuenta con la certificación ISO 9001 y opera una instalación de investigación integrada en el Parque Industrial de Suzhou que cubre investigación molecular y celular, patología, estudios con animales pequeños y pruebas analíticas, junto con dos sitios de investigación de primates no humanos en Suzhou y Guangxi. HKeyBio tiene casi 80 empleados y todos los líderes de proyectos tienen títulos de maestría o doctorado. El equipo ha acumulado experiencia respaldando más de 500 aplicaciones de nuevos medicamentos en investigación (IND) en enfermedades autoinmunes, lo que le permite abordar de manera eficiente desafíos complejos durante el desarrollo de medicamentos autoinmunes y la presentación regulatoria.

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