Bình luận ngành HKeyBio

Các mô hình tiền lâm sàng để dự đoán rủi ro ADA

Y học dịch thuật Series 07

Được xuất bản lần đầu bằng tiếng Trung vào ngày 17 tháng 9 năm 2026. Bài bình luận này phản ánh thông tin có sẵn kể từ ngày 8 tháng 9 năm 2026.

HKeyBio đảm nhận. Liệu việc không có kháng thể kháng thuốc (ADA) có thể phát hiện được trong một nghiên cứu trên động vật có thể tạo ra nguy cơ thấp về khả năng sinh miễn dịch ở người không? Điểm tính toán thuận lợi có thể thay thế các thí nghiệm với tế bào miễn dịch của con người không? Bằng chứng hiện tại ủng hộ một kết luận có căn cứ hơn: các công cụ tiền lâm sàng giúp xác định rủi ro, so sánh các ứng cử viên và hướng dẫn tối ưu hóa phân tử, nhưng chúng chưa thể dự đoán tỷ lệ mắc ADA ở những bệnh nhân có độ tin cậy chung.

Phiên bản này của Chuỗi Y học Dịch thuật của HKeyBio tập trung vào các protein trị liệu, đặc biệt là nguy cơ kháng thể kháng thuốc (ADA) đối với kháng thể và protein tổng hợp. Những kết luận này không nên được ngoại suy trực tiếp sang vắc xin, liệu pháp tế bào hoặc liệu pháp gen. Dựa trên các tài liệu quy định và nghiên cứu có sẵn để xem xét kể từ ngày 8 tháng 9 năm 2026, nó kiểm tra các mô hình hiện tại và ranh giới chuyển đổi của chúng.

Bản tóm tắt. Hướng dẫn đọc

01 Xác định mục tiêu dự đoán và diễn giải kết quả mô hình

02 Công cụ giải quyết các khía cạnh rủi ro nhưng có những điểm mù khác nhau

03 Mô hình động vật và mô hình mới nổi đều có ứng dụng phù hợp

04 Sử dụng nhiều lớp bằng chứng cho các quyết định thay vì điểm tổng hợp

01 Xác định mục tiêu dự đoán và diễn giải kết quả mô hình

Sự hình thành ADA là một kết quả của khả năng sinh miễn dịch, không phải toàn bộ. Trong phản ứng kháng thể phụ thuộc vào tế bào T điển hình, protein điều trị được tiếp nhận, xử lý và trình bày dưới dạng peptide; Phản ứng của tế bào T trợ giúp sau đó có thể hỗ trợ quá trình biệt hóa tế bào B và sản xuất kháng thể. Một xét nghiệm riêng lẻ thường chỉ ghi lại các bước đã chọn. Một kết quả tích cực ở một giai đoạn không có nghĩa là phản ứng đầy đủ nhất thiết sẽ xảy ra. [1,3]

Ba kết quả riêng biệt phải được xem xét: liệu ADA có được tạo ra hay không, liệu chúng có hoạt động trung hòa hay không và liệu chúng có ảnh hưởng đến việc tiếp xúc, an toàn hoặc hiệu quả của thuốc hay không. ADA không trung hòa vẫn có thể làm thay đổi dược động học (PK), trong khi chỉ phát hiện ADA không gây ra tác hại lâm sàng. Do đó, câu hỏi đầu tiên khi diễn giải một mô hình là liệu nó có đo lường sự trình bày kháng nguyên, hoạt hóa tế bào hay kháng thể đã thực sự hình thành hay không. [1,2]

 Hình 1. Cơ chế chung của sự hình thành ADA phụ thuộc vào tế bào T. Sao chép từ Karle et al. [3], Hình 1, theo CC BY 4.0. © 2025 Karle và cộng sự. Được tạo trong BioRender. Karle, A. (2025), https://BioRender.com/z1efgeo.

02 Công cụ giải quyết các khía cạnh rủi ro nhưng có những điểm mù khác nhau

Dự đoán tính toán hỗ trợ sàng lọc sớm nhưng điểm số không phải là tỷ lệ mắc bệnh

Các phương pháp như NetMHCIIpan ước tính sự liên kết peptit với hoặc sự trình bày của các phân tử kháng nguyên bạch cầu loại II (HLA-II) ở người. Phiên bản 4.3 kết hợp thông tin liên quan đến HLA-DR, -DQ và -DP và có thể giúp xác định các vùng trình tự ứng cử viên để kiểm tra thêm [4]. Tuy nhiên, điểm xếp hạng không chứng minh khả năng nhận biết tế bào T cũng như không thể hiện xác suất phát triển ADA ở cấp độ bệnh nhân. Các phân tích phải ghi lại các alen HLA được biểu hiện trong quần thể mục tiêu và phiên bản phần mềm, đảm bảo rằng các phát hiện có thể diễn giải được và tái sản xuất được.

MAPP tiết lộ bản trình bày nhưng xác thực chức năng vẫn cần thiết

Các protein peptide liên quan đến phức hợp tương hợp mô học chính (MAPP) thường cho các tế bào trình diện kháng nguyên của con người tiếp xúc với một ứng cử viên thuốc, sau đó sử dụng phương pháp sắc ký lỏng – phép đo phổ khối song song để xác định các peptide liên quan đến HLA-II. Phương pháp này đo lường các peptide được xử lý và trình bày một cách tự nhiên, cung cấp bằng chứng hữu ích cho việc lập bản đồ epitope và so sánh giữa các phân tử. Tuy nhiên, việc phát hiện peptide không chứng minh được sự kích hoạt tế bào T tiếp theo và việc không phát hiện có thể phản ánh sự lựa chọn của nhà tài trợ hoặc độ sâu của phạm vi phân tích. [3]

Xét nghiệm tế bào T ở người đánh giá chức năng nhưng có thể bỏ lỡ phản hồi

Hệ thống tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) và tế bào đuôi gai/tế bào T CD4+ tự thân có thể đo lường các phản ứng chức năng, bao gồm cả sự tăng sinh. Trong một nghiên cứu năm 2024 về 10 kháng thể, xét nghiệm PBMC suy giảm CD8 đã phát hiện phản ứng với 4 trong số 8 kháng thể có khả năng miễn dịch lâm sàng tương đối cao, trong khi nuôi cấy đồng thời tế bào đuôi gai/tế bào T CD4+ đã phát hiện được 5; ba là âm tính trong cả hai hệ thống [5]. Những phát hiện này minh họa tại sao một xét nghiệm tế bào T đơn lẻ không thể dự đoán khả năng miễn dịch lâm sàng của mọi liệu pháp sinh học.

Các khuyến nghị về phương pháp thực hành tốt nhất được công bố vào tháng 1 năm 2026 nhấn mạnh đến việc lựa chọn người hiến máu, chất lượng tế bào, biện pháp kiểm soát và các tiêu chí diễn giải được xác định trước [6]. Đối với các chương trình phát triển thuốc ở Trung Quốc, số lượng nhà tài trợ cần được xem xét cùng với mức độ phân bổ HLA đại diện cho nhóm bệnh nhân dự định. Các phân tử làm thay đổi trực tiếp chức năng tế bào miễn dịch cần được giải thích đặc biệt cẩn thận: phản ứng xét nghiệm thấp do ức chế dược lý không nên tự động được phân loại là có nguy cơ sinh miễn dịch thấp.

Bảng 1. Công dụng và hạn chế chính của các công cụ đánh giá tiền lâm sàng.

03 mẫu động vật và mẫu mới nổi đều có ứng dụng phù hợp

Các mô hình động vật và mô hình mới nổi tăng thêm giá trị bằng cách giải quyết các câu hỏi cụ thể

ADA ở động vật thông thường trước tiên là một biến số giúp giải thích những phát hiện trong nghiên cứu đó. Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) lưu ý rằng protein của người hoặc protein được nhân hóa có thể được động vật coi là ngoại lai và khả năng sinh miễn dịch ở động vật nói chung là yếu tố dự đoán kém về khả năng sinh miễn dịch ở người. Tuy nhiên, các phép đo ADA ở động vật có thể giúp giải thích các phát hiện về độc tính khi dùng liều lặp lại [2]. Do đó, kết quả dương tính với ADA ở khỉ cynomolgus bản thân nó không gây ra rủi ro cao cho con người và nghiên cứu trên động vật âm tính với ADA không phải là bằng chứng về sự an toàn cho con người.

Đối với các nghiên cứu hiệu quả in vivo tiền lâm sàng, một cách tiếp cận hữu ích hơn là theo dõi ADA theo thời gian cùng với những thay đổi về phơi nhiễm và hiệu quả của thuốc. Nếu hiệu quả giảm sau khi dùng liều lặp lại, trước tiên hãy kiểm tra xem mức độ tiếp xúc có giảm hay không và liệu sự can thiệp của thuốc có ảnh hưởng đến xét nghiệm hay không, trước khi xem xét việc mất tác dụng liên quan đến cơ chế mục tiêu. Một kết quả ADA dương tính duy nhất khi kết thúc nghiên cứu thường không đủ để chứng minh rằng ADA gây ra sự thay đổi về hiệu quả. Đây là một cách tiếp cận được đề xuất để nghiên cứu diễn giải dựa trên các nguyên tắc quy định ở trên. [2]

Những con chuột được nhân bản hóa miễn dịch đang tiến tới những phản ứng kháng thể hoàn chỉnh hơn. Một nghiên cứu chứng minh khái niệm được công bố vào tháng 8 năm 2026 đã sử dụng mô tuyến ức và tế bào gốc tạo máu của con người trong sáu nhóm thử nghiệm để nghiên cứu phản ứng với Infliximab và interferon beta-1b. ADA dành riêng cho thuốc, bao gồm một số phản ứng trung hòa, đã được quan sát thấy [7]. Tuy nhiên, sáu nhóm thử nghiệm không tương đương với sáu nhà tài trợ hoàn toàn độc lập, và sự biến đổi của nhà tài trợ và phản ứng không đặc hiệu ở một số động vật đối chứng đã được báo cáo. Các kết quả hỗ trợ sự phát triển hơn nữa trong việc xác định rủi ro; chúng không chứng minh được thứ hạng đáng tin cậy giữa các ứng cử viên đa dạng hoặc sự chấp nhận theo quy định chung.

Organoids nhằm mục đích giữ lại nhiều chức năng hơn của các mô miễn dịch của con người. Một nghiên cứu cơ quan amidan ở người năm 2021 đã tái tạo các phản ứng kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên, chuyển đổi lớp và trưởng thành ái lực sau khi kích thích bằng kháng nguyên, bao gồm cả vắc xin [8]. Điều này cung cấp nền tảng nghiên cứu để nghiên cứu sự hợp tác giữa tế bào T và tế bào B, nhưng nghiên cứu này không xác nhận dự đoán về tỷ lệ mắc ADA đối với protein điều trị. Việc chuyển khả năng đáp ứng của vắc-xin thành dự đoán rủi ro về thuốc vẫn cần có bảng thuốc, biện pháp kiểm soát tích cực và tiêu cực cũng như xác nhận độc lập.

Đối với cả chuột được nhân hóa và các cơ quan, 'giống con người hơn' phải chỉ định chức năng miễn dịch nào mà mô hình tái tạo. Mức độ bao phủ của nhà tài trợ, chất lượng phục hồi miễn dịch, chuyển đổi lớp kháng thể, phản ứng cơ bản và khả năng tái tạo nên được đánh giá dựa trên câu hỏi được hỏi. Chỉ riêng nhãn hiệu 'nhân bản' thôi không tạo nên giá trị tương đối của một mô hình.

04 Sử dụng nhiều lớp bằng chứng cho các quyết định thay vì điểm tổng hợp

Trong quá trình khám phá và tối ưu hóa, các rủi ro về trình tự và chất lượng sản phẩm có thể được xem xét trước tiên, bằng các kết quả tính toán được sử dụng để xác định các khu vực cần xác thực. Sự kết tụ, tạp chất, đường dùng và nhóm bệnh nhân dự định cũng cần được xem xét. Việc giảm điểm theo trình tự sẽ không gây tổn hại đến việc đánh giá toàn bộ sản phẩm. [1]

Để so sánh ứng viên, tình trạng công thức, điều kiện của nhà tài trợ, biện pháp kiểm soát và tiêu chí giải thích phải được duy trì nhất quán nhất có thể. Nếu MAPP xác định một khu vực mới được trình bày trong khi xét nghiệm tế bào T âm tính, trước tiên hãy kiểm tra các bước sinh học được đề cập trong từng phương pháp và các điều kiện thí nghiệm, sau đó quyết định xem cần xác nhận thêm những gì. Hai kết quả âm tính không được coi là 'hủy bỏ' một kết quả dương tính. Ngay cả việc tối ưu hóa trình tự nhỏ cũng phải đi kèm với việc xác nhận rằng hoạt tính ban đầu và chất lượng hóa lý được giữ lại.

Khi công việc in vivo bắt đầu, các phép đo ADA phải được đánh giá bằng các chỉ số về mức độ phơi nhiễm, hiệu quả và độ an toàn. Chiến lược xét nghiệm ADA lâm sàng cũng nên được lên kế hoạch trước khi vào phòng khám. Hướng dẫn của FDA Hoa Kỳ năm 2019 phân biệt các đánh giá sàng lọc, xác nhận, hiệu giá và kháng thể trung hòa và thảo luận về hiệu suất của phương pháp phân tích [9]. Các mô hình dự đoán rủi ro và thử nghiệm phát hiện ADA giải quyết các câu hỏi khác nhau. Phương pháp thứ hai đo kháng thể trong mẫu; việc thiết lập xét nghiệm phát hiện không chứng minh được khả năng dự đoán khả năng sinh miễn dịch ở người.

Khi sử dụng bộ dữ liệu ADA lâm sàng để so sánh các phân tử hoặc phát triển mô hình, phải kiểm tra sự khác biệt về quần thể bệnh nhân, thuốc sử dụng đồng thời, lịch lấy mẫu và phương pháp xét nghiệm. Một phân tích năm 2026 kết hợp các chỉ số in vitro được công bố với tần số ADA lâm sàng đã khám phá mối quan hệ giữa các phép đo cơ học và kết quả lâm sàng [10]. Các hiệp hội hồi cứu có thể hướng dẫn phát triển phương pháp nhưng không thay thế việc xác nhận tiềm năng cho một ứng cử viên mới.

Vai trò thực tế của dự đoán ADA tiền lâm sàng là xác định những rủi ro cần được chú ý sớm, giải thích bằng chứng không nhất quán và hỗ trợ những thay đổi dựa trên bằng chứng đối với phân tử hoặc thiết kế nghiên cứu. Hiện tại, sản phẩm có giá trị nhất thường là bản đánh giá rủi ro nêu rõ bằng chứng hỗ trợ, phạm vi áp dụng và những điều không chắc chắn còn lại.

Phối cảnh HKeyBio

HKeyBio chuyên về mô hình bệnh tự miễn. Trong đánh giá hiệu quả in vivo tiền lâm sàng đối với các liệu pháp tự miễn dịch và dị ứng, chúng tôi tập trung vào cách các mô hình, bệnh lý, chỉ số miễn dịch và xét nghiệm phân tích thông tin với nhau như thế nào. Đối với các chương trình dùng liều lặp lại có khả năng bị ảnh hưởng bởi ADA, thiết kế nghiên cứu có thể được thảo luận dựa trên nhu cầu giải thích những thay đổi về mức độ phơi nhiễm và hiệu quả. Các mô hình, xét nghiệm cụ thể, tính phù hợp giữa các loài và yêu cầu triển khai phải được xác nhận riêng lẻ theo đặc điểm và giai đoạn phát triển của phân tử.

Tài liệu tham khảo

[1] FDA. Đánh giá khả năng miễn dịch đối với các sản phẩm protein trị liệu. Hướng dẫn cho ngành. 2014. Nguồn

[2] EMA. Hướng dẫn đánh giá tính sinh miễn dịch của protein điều trị. Bản sửa đổi lần 1. 2017. Phần 6: Đánh giá khả năng sinh miễn dịch phi lâm sàng. Nguồn

[3] Karle AC, và cộng sự. Các xét nghiệm MAPP để đánh giá rủi ro về khả năng sinh miễn dịch phi lâm sàng: các phương pháp thực hành tốt nhất được khuyến nghị bởi nền tảng về khả năng sinh miễn dịch của Châu Âu. Miễn dịch phía trước. 2025;16:1690101. doi:10.3389/fimmu.2025.1690101. Hình 1: CC BY 4.0. Nguồn

[4] Nilsson JB, và cộng sự. Dự đoán chính xác về sự trình diện kháng nguyên HLA lớp II trên tất cả các locus bằng cách sử dụng khả năng thu thập dữ liệu phù hợp và học máy tinh tế. Khoa học Adv. 2023. doi:10.1126/sciadv.adj6367. Xem thêm tài liệu DTU để biết các phiên bản phần mềm. Nguồn

[5] Walsh RE, và cộng sự. Đánh giá rủi ro về khả năng sinh miễn dịch tiền lâm sàng của liệu pháp sinh học bằng cách sử dụng xét nghiệm tế bào T CD4. Miễn dịch phía trước. 2024;15:1406040. doi:10.3389/fimmu.2024.1406040. Nguồn

[6] Tourdot S, và cộng sự. Xét nghiệm tế bào T để đánh giá rủi ro về khả năng sinh miễn dịch phi lâm sàng: các phương pháp thực hành tốt nhất được Nền tảng miễn dịch châu Âu khuyến nghị. Miễn dịch phía trước. 2025;16:1723110. Được xuất bản ngày 12 tháng 1 năm 2026. doi:10.3389/fimmu.2025.1723110. Nguồn

[7] Gharaie S, và cộng sự. Chuột được nhân tạo miễn dịch NeoThy™ có thể tạo ra kháng thể chống thuốc để hỗ trợ đánh giá khả năng miễn dịch cho các sản phẩm thuốc sinh học. Miễn dịch phía trước. 2026;17:1851898. doi:10.3389/fimmu.2026.1851898. Nguồn

[8] Wagar LE, và cộng sự. Mô hình hóa các phản ứng miễn dịch thích ứng của con người với các cơ quan amidan. Nat Med. 2021. doi:10.1038/s41591-020-01145-0. Nguồn

[9] FDA. Thử nghiệm khả năng miễn dịch của các sản phẩm protein trị liệu—Phát triển và xác nhận các xét nghiệm để phát hiện kháng thể chống ma túy. Hướng dẫn cho ngành. 2019. Nguồn

[10] Agnihotri S, Venkatesh A, Ramanathan M, Balu-Iyer S. Bước đầu tiên hướng tới dự đoán khả năng miễn dịch lâm sàng của sinh học bằng cách sử dụng các chỉ số dựa trên in vitro làm phương án thay thế thử nghiệm trên động vật. J Pharm Khoa học. 2026;115(6):104297. doi:10.1016/j.xphs.2026.104297. Nguồn

Tài liệu chính thức của NetMHCIIpan 4.3. Nguồn

Tác giả: Phòng Marketing HKeyBio | Đánh giá khoa học: Jing Yan | Biên tập viên: Wang Shuyan

Giới thiệu về HKeyBio

HKeyBio, chuyên gia về mô hình bệnh tự miễn, là một tổ chức nghiên cứu hợp đồng tiền lâm sàng (CRO) tập trung vào các bệnh tự miễn và dị ứng, cung cấp các dịch vụ đánh giá hiệu quả in vivo toàn diện. Đội ngũ kỹ thuật cốt lõi của nó có hơn 20 năm kinh nghiệm trong quá trình phát triển thuốc tự miễn dịch. Công ty được chứng nhận ISO 9001 và vận hành một cơ sở nghiên cứu tích hợp tại Khu công nghiệp Tô Châu bao gồm nghiên cứu phân tử và tế bào, bệnh lý, nghiên cứu động vật nhỏ và thử nghiệm phân tích, cùng với hai địa điểm nghiên cứu linh trưởng phi nhân loại ở Tô Châu và Quảng Tây. HKeyBio có gần 80 nhân viên và tất cả các trưởng dự án đều có bằng thạc sĩ hoặc tiến sĩ. Nhóm đã tích lũy kinh nghiệm hỗ trợ hơn 500 ứng dụng nghiên cứu thuốc mới (IND) trong các bệnh tự miễn, cho phép nhóm giải quyết hiệu quả những thách thức phức tạp trong suốt quá trình phát triển thuốc tự miễn và nộp quy định.

·  Hơn 50 mô hình linh trưởng mắc các bệnh tự miễn và dị ứng

·  Hơn 500 mô hình động vật mắc các bệnh tự miễn và dị ứng

·  Kinh nghiệm hỗ trợ hơn 500 ứng dụng IND trong các bệnh tự miễn