HKeyBio-Branchenkommentar

Präklinische Modelle zur Vorhersage des ADA-Risikos

Reihe Translationale Medizin 07

Ursprünglich am 17. September 2026 auf Chinesisch veröffentlicht. Dieser Kommentar spiegelt die Informationen wider, die am 8. September 2026 verfügbar waren.

HKeyBios Meinung. Kann das Fehlen nachweisbarer Anti-Drug-Antikörper (ADAs) in einer Tierstudie auf ein geringes Risiko menschlicher Immunogenität schließen lassen? Kann ein günstiger Rechenwert Experimente mit menschlichen Immunzellen ersetzen? Die aktuellen Erkenntnisse stützen eine qualifiziertere Schlussfolgerung: Präklinische Tools helfen bei der Identifizierung von Risiken, beim Vergleich von Kandidaten und bei der Steuerung der molekularen Optimierung, sie können jedoch die Inzidenz von ADAs bei Patienten noch nicht mit allgemeiner Zuverlässigkeit vorhersagen.

Diese Ausgabe der Translational Medicine Series von HKeyBio konzentriert sich auf therapeutische Proteine, insbesondere auf das Risiko von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) gegen Antikörper und Fusionsproteine. Diese Schlussfolgerungen sollten nicht direkt auf Impfstoffe, Zelltherapien oder Gentherapien übertragen werden. Basierend auf regulatorischen Dokumenten und Forschungsergebnissen, die ab dem 8. September 2026 zur Überprüfung verfügbar sind, werden die aktuellen Modelle und ihre Übersetzungsgrenzen untersucht.

Zusammenfassung. Leseführer

01 Definieren Sie das Vorhersageziel und interpretieren Sie die Modellergebnisse

02 Tools lösen Risikoaspekte, haben aber unterschiedliche blinde Flecken

03 Tier- und neu entstehende Modelle haben jeweils geeignete Anwendungen

04 Verwenden Sie für Entscheidungen mehrere Beweisebenen anstelle einer zusammengesetzten Bewertung

01 Definieren Sie das Vorhersageziel und interpretieren Sie die Modellergebnisse

Die ADA-Bildung ist ein Ergebnis der Immunogenität, nicht ihre Gesamtheit. Bei einer typischen T-Zell-abhängigen Antikörperantwort wird ein therapeutisches Protein aufgenommen, verarbeitet und in Form von Peptiden präsentiert; Helfer-T-Zell-Reaktionen können anschließend die B-Zell-Differenzierung und Antikörperproduktion unterstützen. Ein einzelner Assay erfasst normalerweise nur ausgewählte Schritte. Ein positives Ergebnis zu einem bestimmten Zeitpunkt bedeutet nicht unbedingt, dass die vollständige Reaktion erfolgt. [1,3]

Drei unterschiedliche Ergebnisse müssen berücksichtigt werden: ob ADAs erzeugt werden, ob sie neutralisierende Aktivität besitzen und ob sie die Arzneimittelexposition, Sicherheit oder Wirksamkeit beeinflussen. Nicht neutralisierende ADAs können die Pharmakokinetik (PK) dennoch verändern, während der ADA-Nachweis allein keinen klinischen Schaden nachweisen kann. Die erste Frage bei der Interpretation eines Modells ist daher, ob es die Antigenpräsentation, die zelluläre Aktivierung oder tatsächlich gebildete Antikörper misst. [1,2]

 Abbildung 1. Allgemeiner Mechanismus der T-Zell-abhängigen ADA-Bildung. Wiedergabe von Karle et al. [3], Abbildung 1, unter CC BY 4.0. © 2025 Karle et al. Erstellt in BioRender. Karle, A. (2025), https://BioRender.com/z1efgeo.

02 Tools lösen Risikoaspekte, haben aber andere blinde Flecken

Computergestützte Vorhersagen unterstützen ein frühes Screening, Ergebnisse sind jedoch keine Inzidenzraten

Methoden wie NetMHCIIpan schätzen die Peptidbindung an oder die Präsentation durch Moleküle des menschlichen Leukozytenantigens der Klasse II (HLA-II). Version 4.3 enthält Informationen, die für HLA-DR, -DQ und -DP relevant sind, und kann dabei helfen, Kandidatensequenzregionen für die weitere Untersuchung zu identifizieren [4]. Ein Ranking-Score beweist jedoch weder die T-Zell-Erkennung noch stellt er eine Wahrscheinlichkeit der ADA-Entwicklung auf Patientenebene dar. Analysen sollten die in der Zielpopulation vertretenen HLA-Allele und die Softwareversion dokumentieren, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse interpretierbar und reproduzierbar sind.

MAPPs offenbaren Präsentation, aber funktionale Validierung bleibt notwendig

Bei der Major-Histocompatibility-Komplex-assoziierten Peptid-Proteomik (MAPPs) werden menschliche Antigen-präsentierende Zellen typischerweise einem Medikamentenkandidaten ausgesetzt und anschließend mithilfe von Flüssigkeitschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie HLA-II-assoziierte Peptide identifiziert. Dies misst natürlich verarbeitete und präsentierte Peptide und liefert nützliche Beweise für die Epitopkartierung und Molekül-zu-Molekül-Vergleiche. Dennoch zeigt der Peptidnachweis keine nachfolgende T-Zell-Aktivierung an, und der Nichtnachweis kann auf die Spenderauswahl oder die Tiefe der analytischen Abdeckung zurückzuführen sein. [3]

Humane T-Zell-Assays beurteilen die Funktion, können aber Reaktionen übersehen

Systeme mit peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) und Kokulturen aus dendritischen Zellen und autologen CD4+-T-Zellen können funktionelle Reaktionen, einschließlich der Proliferation, messen. In einer Studie mit zehn Antikörpern aus dem Jahr 2024 wies ein CD8-abgereicherter PBMC-Assay Reaktionen auf vier von acht Antikörpern mit relativ hoher klinischer Immunogenität nach, während eine Kokultur aus dendritischen Zellen und CD4+-T-Zellen fünf nachwies; drei waren in beiden Systemen negativ [5]. Diese Ergebnisse veranschaulichen, warum ein einzelner T-Zell-Assay nicht die klinische Immunogenität jedes Biotherapeutikums vorhersagen kann.

Im Januar 2026 veröffentlichte Best-Practice-Empfehlungen legen den Schwerpunkt auf Spenderauswahl, Zellqualität, Kontrollen und vordefinierte Interpretationskriterien [6]. Bei Arzneimittelentwicklungsprogrammen in China sollte neben der Frage, wie gut die HLA-Verteilung die beabsichtigte Patientenpopulation repräsentiert, auch die Anzahl der Spender berücksichtigt werden. Moleküle, die die Funktion von Immunzellen direkt verändern, bedürfen einer besonders sorgfältigen Interpretation: Eine durch pharmakologische Unterdrückung verursachte geringe Testreaktion sollte nicht automatisch als geringes Immunogenitätsrisiko eingestuft werden.

Tabelle 1. Einsatzmöglichkeiten und wesentliche Einschränkungen präklinischer Bewertungsinstrumente.

03 Tier- und neue Modelle haben jeweils geeignete Anwendungen

Tier- und neue Modelle bieten einen Mehrwert, indem sie auf spezifische Fragen eingehen

ADA bei konventionellen Tieren ist zunächst eine Variable, die zur Erklärung der Ergebnisse dieser Studie beiträgt. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) weist darauf hin, dass menschliche oder humanisierte Proteine ​​von Tieren als fremd erkannt werden können und dass die Immunogenität von Tieren im Allgemeinen nur einen schlechten Rückschluss auf die Immunogenität beim Menschen gibt. ADA-Messungen an Tieren können dennoch bei der Interpretation der Ergebnisse zur Toxizität bei wiederholter Gabe hilfreich sein [2]. Somit stellt die ADA-Positivität bei Javaneraffen allein kein hohes Risiko für den Menschen dar, und eine ADA-negative Tierstudie ist kein Beweis für die Sicherheit für den Menschen.

Für präklinische In-vivo-Wirksamkeitsstudien besteht ein sinnvollerer Ansatz darin, ADA im Laufe der Zeit zusammen mit Veränderungen der Arzneimittelexposition und -wirksamkeit zu verfolgen. Wenn die Wirksamkeit nach wiederholter Gabe nachlässt, prüfen Sie zunächst, ob die Exposition gesunken ist und ob Arzneimittelinterferenzen den Test beeinflussen, bevor Sie einen Wirkungsverlust im Zusammenhang mit dem Zielmechanismus in Betracht ziehen. Ein einziges positives ADA-Ergebnis am Ende einer Studie reicht in der Regel nicht aus, um nachzuweisen, dass ADA die Wirksamkeitsänderung verursacht hat. Dies ist ein vorgeschlagener Ansatz zur Untersuchung der Interpretation, der auf den oben genannten Regulierungsprinzipien basiert. [2]

Immunhumanisierte Mäuse machen Fortschritte in Richtung vollständigerer Antikörperreaktionen. In einer im August 2026 veröffentlichten Proof-of-Concept-Studie wurden menschliches Thymusgewebe und hämatopoetische Stammzellen in sechs Versuchsgruppen verwendet, um die Reaktionen auf Infliximab und Interferon Beta-1b zu untersuchen. Es wurden arzneimittelspezifische ADAs, einschließlich einiger neutralisierender Reaktionen, beobachtet [7]. Allerdings sind sechs Versuchsgruppen nicht gleichbedeutend mit sechs völlig unabhängigen Spendern, und es wurde über Spendervariabilität und unspezifische Reaktionen bei einigen Kontrolltieren berichtet. Die Ergebnisse unterstützen die Weiterentwicklung zur Risikoerkennung; Sie weisen kein zuverlässiges Ranking bei verschiedenen Kandidaten oder keine allgemeine regulatorische Akzeptanz auf.

Organoide zielen darauf ab, einen größeren Teil der Funktionalität menschlicher Immungewebe beizubehalten. Eine 2021 durchgeführte Studie zu Organoiden menschlicher Tonsillen reproduzierte antigenspezifische Antikörperreaktionen, Klassenwechsel und Affinitätsreifung nach Stimulation mit Antigenen, einschließlich Impfstoffen [8]. Dies stellt eine Forschungsgrundlage für die Untersuchung der Zusammenarbeit zwischen T- und B-Zellen dar, die Studie validierte jedoch die Vorhersage der ADA-Inzidenz für therapeutische Proteine ​​nicht. Um die Fähigkeit zur Reaktion auf Impfstoffe in die Vorhersage von Medikamentenrisiken zu übertragen, sind immer noch Medikamentenpanels, positive und negative Kontrollen sowie eine unabhängige Validierung erforderlich.

Sowohl für humanisierte Mäuse als auch für Organoide sollte „menschenähnlicher“ angeben, welche Immunfunktionen das Modell reproduziert. Die Spenderabdeckung, die Qualität der Immunrekonstitution, der Wechsel der Antikörperklasse, Hintergrundreaktionen und die Reproduzierbarkeit sollten anhand der gestellten Frage bewertet werden. Das Etikett „humanisiert“ allein bestimmt nicht die relativen Vorzüge eines Modells.

04 Nutzen Sie mehrere Beweisebenen für Entscheidungen anstelle einer zusammengesetzten Bewertung

Während der Entdeckung und Optimierung können zunächst Sequenz- und Produktqualitätsrisiken überprüft werden, wobei die rechnerischen Erkenntnisse zur Identifizierung von Bereichen verwendet werden, die einer Validierung bedürfen. Aggregation, Verunreinigungen, Verabreichungsweg und die vorgesehene Patientengruppe sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Die Reduzierung einer aus der Sequenz abgeleiteten Bewertung sollte nicht auf Kosten der Bewertung des Produkts als Ganzes gehen. [1]

Für Kandidatenvergleiche sollten Formulierungsstatus, Spenderbedingungen, Kontrollen und Interpretationskriterien so konsistent wie möglich gehalten werden. Wenn MAPPs eine neu präsentierte Region identifiziert, während ein T-Zell-Assay negativ ist, untersuchen Sie zunächst die von jeder Methode abgedeckten biologischen Schritte und die experimentellen Bedingungen und entscheiden Sie dann, welche weitere Validierung erforderlich ist. Zwei negative Ergebnisse sollten nicht so behandelt werden, als würden sie ein positives Ergebnis „aufheben“. Selbst geringfügige Sequenzoptimierungen sollten mit der Bestätigung einhergehen, dass die ursprüngliche Aktivität und physikalisch-chemische Qualität erhalten bleibt.

Sobald die In-vivo-Arbeit beginnt, sollten die ADA-Messungen anhand von Expositions-, Wirksamkeits- und Sicherheitswerten ausgewertet werden. Vor dem Betreten der Klinik sollte auch eine Strategie für den klinischen ADA-Test geplant werden. Die Leitlinien der US-amerikanischen FDA aus dem Jahr 2019 unterscheiden zwischen Screening-, Bestätigungs-, Titer- und neutralisierenden Antikörperbewertungen und erörtern die Leistung analytischer Methoden [9]. Risikovorhersagemodelle und ADA-Nachweistests befassen sich mit unterschiedlichen Fragen. Letztere messen Antikörper in Proben; Die Einrichtung eines Nachweistests begründet nicht die Fähigkeit, die Immunogenität beim Menschen vorherzusagen.

Wenn klinische ADA-Datensätze zum Vergleich von Molekülen oder zur Entwicklung von Modellen verwendet werden, müssen Unterschiede in Patientenpopulationen, Begleitmedikation, Probenahmeplänen und Testmethoden untersucht werden. Eine Analyse aus dem Jahr 2026, die veröffentlichte In-vitro-Messwerte mit klinischen ADA-Häufigkeiten kombiniert, untersuchte Beziehungen zwischen mechanistischen Messungen und klinischen Ergebnissen [10]. Retrospektive Assoziationen können die Methodenentwicklung leiten, ersetzen jedoch nicht die prospektive Validierung für einen neuen Kandidaten.

Die praktische Rolle der präklinischen ADA-Vorhersage besteht darin, Risiken, die Aufmerksamkeit verdienen, frühzeitig zu identifizieren, inkonsistente Beweise zu erklären und evidenzbasierte Änderungen an Molekülen oder Studiendesigns zu unterstützen. Das wertvollste Ergebnis ist derzeit häufig eine Risikobewertung, in der die Belege, der Anwendungsbereich und die verbleibenden Unsicherheiten klar dargelegt werden.

HKeyBio-Perspektive

HKeyBio ist auf Autoimmunerkrankungsmodelle spezialisiert. Bei der präklinischen In-vivo-Wirksamkeitsbewertung von Autoimmun- und Allergietherapien konzentrieren wir uns darauf, wie sich Modelle, Pathologie, Immunergebnisse und analytische Tests gegenseitig beeinflussen. Für Programme mit wiederholter Gabe, die möglicherweise von ADA betroffen sind, kann das Studiendesign im Lichte der Notwendigkeit diskutiert werden, Änderungen in der Exposition und Wirksamkeit zu interpretieren. Spezifische Modelle, Tests, artenübergreifende Eignung und Implementierungsanforderungen sollten individuell entsprechend den Eigenschaften und dem Entwicklungsstadium des Moleküls bestätigt werden.

Referenzen

[1] FDA. Immunogenitätsbewertung für therapeutische Proteinprodukte. Leitfaden für die Industrie. 2014. Quelle

[2] EMA. Leitfaden zur Immunogenitätsbewertung therapeutischer Proteine. Revision 1. 2017. Abschnitt 6: Nichtklinische Immunogenitätsbewertung. Quelle

[3] Karle AC, et al. MAPPs-Assays für die nichtklinische Risikobewertung der Immunogenität: Best Practices, empfohlen von der Europäischen Immunogenitätsplattform. Frontimmunol. 2025;16:1690101. doi:10.3389/fimmu.2025.1690101. Abbildung 1: CC BY 4.0. Quelle

[4] Nilsson JB, et al. Präzise Vorhersage der HLA-Klasse-II-Antigenpräsentation über alle Loci hinweg durch maßgeschneiderte Datenerfassung und verfeinertes maschinelles Lernen. Sci Adv. 2023. doi:10.1126/sciadv.adj6367. Informationen zu Softwareversionen finden Sie auch in der DTU-Dokumentation. Quelle

[5] Walsh RE, et al. Präklinische Immunogenitätsrisikobewertung von Biotherapeutika mittels CD4-T-Zell-Assays. Frontimmunol. 2024;15:1406040. doi:10.3389/fimmu.2024.1406040. Quelle

[6] Tourdot S, et al. T-Zell-Assays für die nichtklinische Risikobewertung der Immunogenität: Best Practices, empfohlen von der European Immunogenicity Platform. Frontimmunol. 2025;16:1723110. Veröffentlicht am 12. Januar 2026. doi:10.3389/fimmu.2025.1723110. Quelle

[7] Gharaie S, et al. Immunhumanisierte NeoThy™-Mäuse können Anti-Arzneimittel-Antikörper produzieren, um die Immunogenitätsbewertung biologischer Arzneimittel zu unterstützen. Frontimmunol. 2026;17:1851898. doi:10.3389/fimmu.2026.1851898. Quelle

[8] Wagar LE, et al. Modellierung menschlicher adaptiver Immunantworten mit Mandelorganoiden. Nat Med. 2021. doi:10.1038/s41591-020-01145-0. Quelle

[9] FDA. Immunogenitätstests von therapeutischen Proteinprodukten – Entwicklung und Validierung von Assays für den Nachweis von Anti-Arzneimittel-Antikörpern. Leitfaden für die Industrie. 2019. Quelle

[10] Agnihotri S, Venkatesh A, Ramanathan M, Balu-Iyer S. Erster Schritt zur Vorhersage der klinischen Immunogenität von Biologika unter Verwendung von In-vitro-basierten Messwerten als Tierversuchsalternativen. J Pharm Sci. 2026;115(6):104297. doi:10.1016/j.xphs.2026.104297. Quelle

Offizielle Dokumentation zu NetMHCIIpan 4.3. Quelle

Autor: HKeyBio Marketingabteilung | Wissenschaftliche Rezension: Jing Yan | Herausgeber: Wang Shuyan

Über HKeyBio

HKeyBio, der Spezialist für Autoimmunerkrankungsmodelle, ist eine präklinische Auftragsforschungsorganisation (CRO), die sich auf Autoimmun- und allergische Erkrankungen konzentriert und umfassende In-vivo-Wirksamkeitsbewertungsdienste anbietet. Das technische Kernteam verfügt über mehr als 20 Jahre Erfahrung im gesamten Entwicklungsprozess von Autoimmunmedikamenten. Das Unternehmen ist nach ISO 9001 zertifiziert und betreibt im Suzhou Industrial Park eine integrierte Forschungseinrichtung, die molekulare und zelluläre Forschung, Pathologie, Kleintierstudien und analytische Tests umfasst, sowie zwei Forschungsstandorte für nichtmenschliche Primaten in Suzhou und Guangxi. HKeyBio beschäftigt fast 80 Mitarbeiter und alle Projektleiter verfügen über einen Master- oder Doktortitel. Das Team verfügt über gesammelte Erfahrung bei der Unterstützung von mehr als 500 Anwendungen für neue Prüfpräparate (IND) bei Autoimmunerkrankungen und ist so in der Lage, komplexe Herausforderungen während der Entwicklung von Autoimmunmedikamenten und der Zulassungseinreichung effizient zu bewältigen.

·  Über 50 nichtmenschliche Primatenmodelle für Autoimmun- und allergische Erkrankungen

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