Комментарий HKeyBio для отрасли

Доклинические модели прогнозирования риска ADA

Трансляционная медицина Серия 07

Первоначально опубликовано на китайском языке 17 сентября 2026 г. Этот комментарий отражает информацию, доступную по состоянию на 8 сентября 2026 г.

Взгляд HKeyBio. Может ли отсутствие обнаруживаемых антилекарственных антител (АДА) в исследовании на животных установить низкий риск иммуногенности для человека? Может ли благоприятный результат вычислений заменить эксперименты с иммунными клетками человека? Имеющиеся данные подтверждают более обоснованный вывод: доклинические инструменты помогают идентифицировать риски, сравнивать кандидатов и направлять молекулярную оптимизацию, но они пока не могут предсказать частоту возникновения АДА у пациентов с общей достоверностью.

В этом выпуске серии «Трансляционная медицина» HKeyBio основное внимание уделяется терапевтическим белкам, в частности риску возникновения антилекарственных антител (ADA) к антителам и слитым белкам. Эти выводы не следует напрямую экстраполировать на вакцины, клеточную или генную терапию. На основе нормативных документов и исследований, доступных для ознакомления по состоянию на 8 сентября 2026 года, в нем рассматриваются действующие модели и границы их трансляции.

Краткое содержание. Руководство по чтению

01 Определите цель прогнозирования и интерпретируйте результаты модели

02 Инструменты устраняют аспекты риска, но имеют разные «слепые зоны»

03 Животные и новые модели имеют соответствующие области применения

04 Используйте несколько уровней доказательств для принятия решений, а не сводную оценку

01 Определите цель прогнозирования и интерпретируйте результаты модели

Образование ADA является одним из результатов иммуногенности, а не ее целостностью. При типичном Т-клеточно-зависимом ответе антител терапевтический белок захватывается, процессируется и представлен в виде пептидов; Ответы хелперных Т-клеток могут впоследствии поддерживать дифференцировку В-клеток и выработку антител. Отдельный анализ обычно охватывает только выбранные этапы. Положительный результат на одном этапе не означает, что обязательно произойдет полный ответ. [1,3]

Необходимо учитывать три различных исхода: образуются ли ADA, обладают ли они нейтрализующей активностью и влияют ли они на воздействие препарата, безопасность или эффективность. Ненейтрализующие ADA все же могут изменять фармакокинетику (ФК), в то время как само по себе обнаружение ADA не указывает на клинический вред. Поэтому первый вопрос при интерпретации модели заключается в том, измеряет ли она презентацию антигена, клеточную активацию или фактически образовавшиеся антитела. [1,2]

 Рисунок 1. Общий механизм Т-клеточно-зависимого образования АДА. Воспроизведено из книги Karle et al. [3], рис. 1, в соответствии с CC BY 4.0. © 2025 Карл и др. Создано в BioRender. Карл, А. (2025), https://BioRender.com/z1efgeo.

02. Инструменты решают различные аспекты риска, но имеют разные «слепые зоны»

Вычислительное прогнозирование поддерживает ранний скрининг, но баллы не являются уровнем заболеваемости

Такие методы, как NetMHCIIpan, позволяют оценить связывание пептидов с молекулами человеческого лейкоцитарного антигена класса II (HLA-II) или презентацию ими. Версия 4.3 включает информацию, относящуюся к HLA-DR, -DQ и -DP, и может помочь идентифицировать кандидатные области последовательностей для дальнейшего изучения [4]. Однако рейтинговый балл не доказывает распознавание Т-клеток и не отражает вероятность развития АДА на уровне пациента. Анализы должны документировать аллели HLA, представленные в целевой популяции и версии программного обеспечения, обеспечивая интерпретируемость и воспроизводимость результатов.

MAPP демонстрирует презентацию, но функциональная проверка остается необходимой

Протеомика пептидов, связанных с главным комплексом гистосовместимости (MAPP), обычно подвергает человеческие антигенпрезентирующие клетки воздействию кандидата на лекарственное средство, а затем использует жидкостную хроматографию и тандемную масс-спектрометрию для идентификации HLA-II-ассоциированных пептидов. Это позволяет измерить естественно обработанные и представленные пептиды, предоставляя полезные данные для картирования эпитопов и сравнения молекул с молекулами. Тем не менее, обнаружение пептидов не демонстрирует последующую активацию Т-клеток, а отсутствие обнаружения может отражать выбор донора или глубину аналитического охвата. [3]

Анализы Т-клеток человека оценивают функцию, но могут пропустить ответы

Системы мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) и совместные культуры дендритных клеток/аутологичных CD4+ Т-клеток могут измерять функциональные реакции, включая пролиферацию. В исследовании десяти антител в 2024 году анализ PBMC с обеднением CD8 выявил ответы на четыре из восьми антител с относительно высокой клинической иммуногенностью, тогда как совместная культура дендритных клеток и CD4 + Т-клеток выявила пять; три были отрицательными в обеих системах [5]. Эти результаты показывают, почему один анализ Т-клеток не может предсказать клиническую иммуногенность каждого биотерапевтического препарата.

В рекомендациях по передовой практике, опубликованных в январе 2026 г., особое внимание уделяется выбору доноров, качеству клеток, контролю и заранее определенным критериям интерпретации [6]. Для программ разработки лекарств в Китае количество доноров следует учитывать наряду с тем, насколько хорошо распределение HLA представляет предполагаемую популяцию пациентов. Молекулы, которые непосредственно изменяют функцию иммунных клеток, требуют особенно тщательной интерпретации: низкий ответ анализа, вызванный фармакологическим подавлением, не должен автоматически классифицироваться как низкий риск иммуногенности.

Таблица 1. Использование и основные ограничения инструментов доклинической оценки.

03 Животные и новые модели имеют соответствующие области применения

Животные и новые модели повышают ценность за счет решения конкретных вопросов

ADA у обычных животных — это, прежде всего, переменная, которая помогает объяснить результаты этого исследования. Европейское агентство лекарственных средств (EMA) отмечает, что человеческие или гуманизированные белки могут быть признаны животными как чужеродные и что иммуногенность животных, как правило, плохо прогнозирует иммуногенность у людей. Тем не менее, измерения ADA на животных могут помочь интерпретировать результаты токсичности при повторных дозах [2]. Таким образом, положительный результат ADA у яванских макак сам по себе не указывает на высокий риск для человека, а отрицательный результат исследования на животных по ADA не является доказательством безопасности для человека.

Для доклинических исследований эффективности in vivo более полезным подходом является отслеживание ADA с течением времени наряду с изменениями воздействия и эффективности препарата. Если эффективность снижается после повторного введения дозы, сначала проверьте, снизилась ли экспозиция и влияет ли лекарственное вмешательство на анализ, прежде чем рассматривать потерю эффекта, связанную с целевым механизмом. Одного положительного результата ADA в конце исследования обычно недостаточно, чтобы установить, что ADA вызвала изменение эффективности. Это предлагаемый подход к интерпретации исследований, основанный на вышеизложенных принципах регулирования. [2]

Мыши с иммунитетом, гуманизированные, постепенно приближаются к более полной реакции антител. В исследовании, подтверждающем концепцию, опубликованном в августе 2026 года, использовались ткань тимуса человека и гемопоэтические стволовые клетки в шести экспериментальных группах для изучения реакции на инфликсимаб и интерферон бета-1b. Наблюдались лекарственно-специфические ADA, в том числе некоторые нейтрализующие реакции [7]. Однако шесть экспериментальных групп не эквивалентны шести полностью независимым донорам, и сообщалось о вариабельности доноров и неспецифических реакциях у некоторых контрольных животных. Результаты поддерживают дальнейшее развитие идентификации рисков; они не демонстрируют надежного рейтинга среди различных кандидатов или общего признания со стороны регулирующих органов.

Целью органоидов является сохранение большей функциональности иммунных тканей человека. Исследование органоидов миндалин человека, проведенное в 2021 году, воспроизвело реакцию антиген-специфических антител, переключение классов и созревание аффинности после стимуляции антигенами, включая вакцины [8]. Это обеспечивает исследовательскую основу для изучения сотрудничества между Т- и В-клетками, но исследование не подтвердило прогноз заболеваемости ADA для терапевтических белков. Преобразование потенциала ответа на вакцину в прогнозирование риска применения лекарств по-прежнему требует групп по лекарственным препаратам, положительного и отрицательного контроля, а также независимой проверки.

Как для гуманизированных мышей, так и для органоидов, «более похожие на человека» должны указывать, какие иммунные функции воспроизводит модель. Охват доноров, качество восстановления иммунитета, переключение классов антител, фоновые реакции и воспроизводимость должны оцениваться в соответствии с задаваемым вопросом. Ярлык «гуманизированный» сам по себе не указывает на относительные достоинства модели.

04 Используйте несколько уровней доказательств для принятия решений, а не сводную оценку

Во время обнаружения и оптимизации в первую очередь можно проанализировать риски последовательности и качества продукции, а результаты вычислений использовать для определения областей, требующих проверки. Также следует учитывать агрегацию, примеси, путь введения и предполагаемую популяцию пациентов. Снижение оценки, полученной на основе последовательности, не должно происходить за счет оценки продукта в целом. [1]

Для сравнения кандидатов статус препарата, условия донора, контроль и критерии интерпретации должны быть максимально единообразными. Если MAPP идентифицирует вновь представленную область, а анализ Т-клеток отрицательный, сначала изучите биологические этапы, охватываемые каждым методом, и условия эксперимента, а затем решите, какая дополнительная проверка необходима. Два отрицательных результата не следует рассматривать как «нейтрализацию» одного положительного результата. Даже незначительная оптимизация последовательности должна сопровождаться подтверждением того, что исходная активность и физико-химическое качество сохранены.

После начала работы in vivo измерения ADA должны быть оценены с учетом воздействия, эффективности и безопасности. Стратегию клинического анализа ADA также следует спланировать до поступления в клинику. В руководстве FDA США 2019 года различаются скрининговые, подтверждающие, титры и нейтрализующие антитела, а также обсуждается эффективность аналитических методов [9]. Модели прогнозирования риска и анализы обнаружения ADA решают разные вопросы. Последние измеряют антитела в образцах; создание метода обнаружения не дает возможности прогнозировать иммуногенность человека.

Когда наборы клинических данных ADA используются для сравнения молекул или разработки моделей, необходимо изучить различия в популяциях пациентов, сопутствующем лечении, графиках отбора проб и методах анализа. Анализ 2026 года, сочетающий опубликованные данные in vitro с клиническими частотами ADA, исследовал взаимосвязь между механическими измерениями и клиническими результатами [10]. Ретроспективные ассоциации могут способствовать разработке метода, но не заменяют перспективную валидацию нового кандидата.

Практическая роль доклинического прогнозирования ADA заключается в раннем выявлении рисков, заслуживающих внимания, объяснении противоречивых данных и поддержке научно обоснованных изменений в молекулах или дизайне исследований. В настоящее время наиболее ценным результатом часто является оценка рисков, в которой четко указаны подтверждающие доказательства, сфера применимости и оставшиеся неопределенности.

HKeyBio Перспектива

HKeyBio специализируется на моделях аутоиммунных заболеваний. При доклинической оценке эффективности аутоиммунной и аллергической терапии in vivo мы фокусируемся на том, как модели, патология, иммунные показатели и аналитические тесты сообщают друг другу. Для программ повторных доз, потенциально подверженных воздействию ADA, дизайн исследования можно обсудить с учетом необходимости интерпретации изменений воздействия и эффективности. Конкретные модели, анализы, межвидовая пригодность и требования к реализации должны подтверждаться индивидуально в зависимости от характеристик молекулы и стадии разработки.

Ссылки

[1] FDA. Оценка иммуногенности терапевтических белковых продуктов. Руководство для промышленности. 2014. Источник

[2] ЕМА. Руководство по оценке иммуногенности терапевтических белков. Редакция 1. 2017 г. Раздел 6: Доклиническая оценка иммуногенности. Источник

[3] Карл AC и др. Анализы MAPPs для доклинической оценки риска иммуногенности: лучшие практики, рекомендованные Европейской платформой иммуногенности. Фронт Иммунол. 2025;16:1690101. doi:10.3389/fimmu.2025.1690101. Рисунок 1: CC BY 4.0. Источник

[4] Нильссон Дж.Б. и др. Точное предсказание презентации антигена HLA класса II во всех локусах с использованием индивидуального сбора данных и усовершенствованного машинного обучения. Научный адв. 2023. doi:10.1126/sciadv.adj6367. Версии программного обеспечения см. также в документации DTU. Источник

[5] Уолш Р.Э. и др. Доклиническая оценка риска иммуногенности биотерапевтических препаратов с использованием анализов Т-клеток CD4. Фронт Иммунол. 2024;15:1406040. doi:10.3389/fimmu.2024.1406040. Источник

[6] Турдо С. и др. Т-клеточные анализы для доклинической оценки риска иммуногенности: лучшие практики, рекомендованные Европейской платформой иммуногенности. Фронт Иммунол. 2025;16:1723110. Опубликовано 12 января 2026 г. doi:10.3389/fimmu.2025.1723110. Источник

[7] Гарай С. и др. Мыши с иммуногуманизированным иммунитетом NeoThy™ могут вырабатывать антилекарственные антитела для поддержки оценки иммуногенности биологических лекарственных препаратов. Фронт Иммунол. 2026;17:1851898. doi:10.3389/fimmu.2026.1851898. Источник

[8] Вагар Л.Е. и др. Моделирование адаптивного иммунного ответа человека с помощью органоидов миндалин. Нат Мед. 2021. doi:10.1038/s41591-020-01145-0. Источник

[9] FDA. Тестирование иммуногенности терапевтических белковых продуктов — разработка и проверка методов обнаружения антител к лекарственным препаратам. Руководство для промышленности. 2019. Источник

[10] Агнихотри С., Венкатеш А., Раманатан М., Балу-Айер С. Первый шаг к прогнозированию клинической иммуногенности биологических препаратов с использованием показателей in vitro в качестве альтернативы испытаниям на животных. J Pharm Sci. 2026;115(6):104297. doi:10.1016/j.xphs.2026.104297. Источник

Официальная документация NetMHCIIpan 4.3. Источник

Автор: Отдел маркетинга HKeyBio | Научное обозрение: Цзин Ян | Монтажер: Ван Шуян

О HKeyBio

HKeyBio, специалист по моделям аутоиммунных заболеваний, представляет собой доклиническую контрактную исследовательскую организацию (CRO), специализирующуюся на аутоиммунных и аллергических заболеваниях, предоставляющую комплексные услуги по оценке эффективности in vivo. Основная техническая команда имеет более чем 20-летний опыт разработки аутоиммунных препаратов. Компания сертифицирована по стандарту ISO 9001 и управляет интегрированным исследовательским центром в промышленном парке Сучжоу, занимающимся молекулярными и клеточными исследованиями, патологией, исследованиями на мелких животных и аналитическими испытаниями, а также двумя исследовательскими центрами на приматах, не являющихся людьми, в Сучжоу и Гуанси. В HKeyBio работает около 80 сотрудников, и все руководители проектов имеют степени магистра или доктора. Команда накопила опыт поддержки более 500 заявок на новые исследуемые лекарства (IND) для лечения аутоиммунных заболеваний, что позволяет ей эффективно решать сложные проблемы на протяжении всего процесса разработки аутоиммунных лекарств и их подачи в регулирующие органы.

·  Более 50 моделей аутоиммунных и аллергических заболеваний у приматов, не являющихся людьми.

·  Более 500 животных моделей аутоиммунных и аллергических заболеваний

·  Опыт поддержки более 500 приложений IND при аутоиммунных заболеваниях