Aantal keren bekeken: 0 Auteur: Site-editor Publicatietijd: 11-11-2026 Herkomst: Locatie
HKeyBio-industriecommentaar
Preklinische modellen voor het voorspellen van ADA-risico
Translationele geneeskunde serie 07
Oorspronkelijk gepubliceerd in het Chinees op 17 september 2026. Dit commentaar weerspiegelt informatie die beschikbaar was vanaf 8 september 2026.
De mening van HKeyBio. Kan de afwezigheid van detecteerbare anti-geneesmiddelantilichamen (ADA’s) in een dierstudie een laag risico op menselijke immunogeniciteit aantonen? Kan een gunstige computationele score experimenten met menselijke immuuncellen vervangen? Het huidige bewijs ondersteunt een meer gekwalificeerde conclusie: preklinische hulpmiddelen helpen risico's te identificeren, kandidaten te vergelijken en moleculaire optimalisatie te begeleiden, maar ze kunnen de incidentie van ADA's bij patiënten nog niet met algemene betrouwbaarheid voorspellen.
Deze editie van HKeyBio's Translational Medicine Series richt zich op therapeutische eiwitten, met name het risico van anti-medicamenteuze antilichamen (ADA's) tegen antilichamen en fusie-eiwitten. Deze conclusies mogen niet rechtstreeks worden geëxtrapoleerd naar vaccins, celtherapieën of gentherapieën. Op basis van regelgevingsdocumenten en onderzoek dat vanaf 8 september 2026 ter beoordeling beschikbaar is, worden de huidige modellen en hun translationele grenzen onderzocht.
Samenvatting. Leesgids
01 Definieer het voorspellingsdoel en interpreteer modelresultaten
02 Tools lossen aspecten van risico's op, maar hebben verschillende blinde vlekken
03 Diermodellen en opkomende modellen hebben elk passende toepassingen
04 Gebruik meerdere bewijslagen voor beslissingen in plaats van een samengestelde score
De vorming van ADA is één resultaat van immunogeniciteit, niet het geheel ervan. Bij een typische T-cel-afhankelijke antilichaamreactie wordt een therapeutisch eiwit opgenomen, verwerkt en gepresenteerd als peptiden; helper-T-celreacties kunnen vervolgens B-celdifferentiatie en antilichaamproductie ondersteunen. Bij een individuele test worden doorgaans alleen geselecteerde stappen vastgelegd. Een positief resultaat in een bepaald stadium betekent niet noodzakelijkerwijs dat de volledige respons zal plaatsvinden. [1,3]
Er moeten drie verschillende uitkomsten worden overwogen: of er ADA’s worden gegenereerd, of ze een neutraliserende activiteit hebben en of ze de blootstelling aan geneesmiddelen, de veiligheid of de werkzaamheid beïnvloeden. Niet-neutraliserende ADA's kunnen nog steeds de farmacokinetiek (PK) veranderen, terwijl ADA-detectie alleen geen klinische schade veroorzaakt. De eerste vraag bij het interpreteren van een model is daarom of het antigeenpresentatie, cellulaire activering of daadwerkelijk gevormde antilichamen meet. [1,2]
Figuur 1. Algemeen mechanisme van T-cel-afhankelijke ADA-vorming. Overgenomen van Karle et al. [3], Figuur 1, onder CC BY 4.0. © 2025 Karle et al. Gemaakt in BioRender. Karel, A. (2025), https://BioRender.com/z1efgeo.
Methoden zoals NetMHCIIpan schatten de peptidebinding aan of presentatie door menselijke leukocytantigeen klasse II (HLA-II) moleculen. Versie 4.3 bevat informatie die relevant is voor HLA-DR, -DQ en -DP en kan helpen bij het identificeren van kandidaat-sequentiegebieden voor verder onderzoek [4]. Een rankingscore bewijst echter noch T-celherkenning, noch representeert de waarschijnlijkheid van ADA-ontwikkeling op patiëntniveau. Analyses moeten de HLA-allelen die in de doelpopulatie en de softwareversie voorkomen documenteren, zodat de bevindingen interpreteerbaar en reproduceerbaar zijn.
Grote histocompatibiliteitscomplex-geassocieerde peptideproteomics (MAPP's) stellen doorgaans menselijke antigeenpresenterende cellen bloot aan een kandidaat-medicijn en gebruiken vervolgens vloeistofchromatografie-tandem-massaspectrometrie om HLA-II-geassocieerde peptiden te identificeren. Dit meet natuurlijk verwerkte en gepresenteerde peptiden, wat nuttig bewijs levert voor het in kaart brengen van epitoop en vergelijkingen van moleculen. Niettemin demonstreert peptidedetectie geen daaropvolgende T-celactivering, en niet-detectie kan een weerspiegeling zijn van donorselectie of de diepte van de analytische dekking. [3]
Systemen van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) en co-culturen van dendritische cellen/autologe CD4+ T-cellen kunnen functionele reacties meten, waaronder proliferatie. In een onderzoek uit 2024 onder tien antilichamen detecteerde een CD8-verarmde PBMC-test reacties op vier van de acht antilichamen met relatief hoge klinische immunogeniciteit, terwijl een co-cultuur van dendritische cellen/CD4+ T-cellen er vijf detecteerde; drie waren negatief in beide systemen [5]. Deze bevindingen illustreren waarom een enkele T-celtest de klinische immunogeniciteit van elk biotherapeutisch middel niet kan voorspellen.
Aanbevelingen voor best practices die in januari 2026 zijn gepubliceerd, leggen de nadruk op donorselectie, celkwaliteit, controles en vooraf gedefinieerde interpretatiecriteria [6]. Voor geneesmiddelenontwikkelingsprogramma's in China moet rekening worden gehouden met het donoraantal en met hoe goed de HLA-verdeling de beoogde patiëntenpopulatie vertegenwoordigt. Moleculen die de functie van de immuuncellen direct veranderen, vereisen een bijzonder zorgvuldige interpretatie: een lage testrespons veroorzaakt door farmacologische onderdrukking mag niet automatisch worden geclassificeerd als een laag immunogeniciteitsrisico.
Tabel 1. Gebruik en belangrijkste beperkingen van preklinische beoordelingsinstrumenten.
Gereedschap of model |
Hoofdvraag beantwoord |
Belangrijkste beperking |
Computationele voorspelling |
Welke sequentieregio's moeten prioriteit krijgen voor validatie? |
Scores kunnen niet rechtstreeks worden omgezet in ADA-incidentiecijfers. |
MAPP's |
Welke van geneesmiddelen afgeleide peptiden worden verwerkt en gepresenteerd? |
Presentatie is niet gelijk aan T-celactivering. |
Menselijke T-celtesten |
Vinden er reacties plaats onder de geselecteerde donoren en testomstandigheden? |
Negatieve resultaten kunnen het klinische risico niet uitsluiten. |
Conventionele dierstudies |
Heeft ADA invloed op de interpretatie van het onderzoek? |
De incidentie van ADA bij dieren is niet gelijk aan de incidentie van ADA bij mensen. |
Gehumaniseerde muizen en organoïden |
Kan het model mechanistisch bewijs toevoegen over processen zoals samenwerking tussen celtypen? |
De reikwijdte van het gebruik en de voorspellende prestaties vereisen nog steeds validatie. |
ADA bij conventionele dieren is in de eerste plaats een variabele die de bevindingen binnen dat onderzoek helpt verklaren. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) merkt op dat menselijke of gehumaniseerde eiwitten door dieren als lichaamsvreemd kunnen worden herkend en dat de immunogeniciteit van dieren over het algemeen slecht voorspellend is voor de immunogeniciteit bij mensen. ADA-metingen bij dieren kunnen desalniettemin helpen bij het interpreteren van bevindingen over toxiciteit bij herhaalde doses [2]. De ADA-positiviteit bij cynomolgus-apen leidt dus op zichzelf niet tot een hoog risico voor de mens, en een ADA-negatieve dierstudie is geen bewijs van de menselijke veiligheid.
Voor preklinische in vivo werkzaamheidsstudies is het nuttiger om ADA in de loop van de tijd te volgen, naast veranderingen in de blootstelling aan geneesmiddelen en de werkzaamheid. Als de werkzaamheid na herhaalde dosering afneemt, controleer dan eerst of de blootstelling is afgenomen en of geneesmiddelinterferentie de test beïnvloedt, voordat u een verlies aan effect in verband met het doelmechanisme in overweging neemt. Eén enkel positief ADA-resultaat aan het einde van een onderzoek is doorgaans onvoldoende om vast te stellen dat ADA de verandering in de werkzaamheid heeft veroorzaakt. Dit is een voorgestelde benadering om interpretatie te bestuderen op basis van de bovenstaande regelgevende principes. [2]
Immuun-gehumaniseerde muizen evolueren naar completere antilichaamreacties. Een proof-of-concept-studie die in augustus 2026 werd gepubliceerd, gebruikte menselijk thymusweefsel en hematopoëtische stamcellen in zes experimentele groepen om de reacties op infliximab en interferon bèta-1b te onderzoeken. Geneesmiddelspecifieke ADA’s, waaronder enkele neutraliserende reacties, werden waargenomen [7]. Zes experimentele groepen zijn echter niet gelijkwaardig aan zes volledig onafhankelijke donoren, en bij sommige controledieren werden donorvariabiliteit en niet-specifieke reacties gerapporteerd. De resultaten ondersteunen de verdere ontwikkeling van risico-identificatie; ze laten geen betrouwbare rangschikking zien tussen diverse kandidaten of algemene aanvaarding door de regelgeving.
Organoïden streven ernaar een groter deel van de functionaliteit van menselijke immuunweefsels te behouden. Een onderzoek naar organoïden op menselijke amandelen uit 2021 reproduceerde antigeenspecifieke antilichaamreacties, klassewisseling en affiniteitsrijping na stimulatie met antigenen, waaronder vaccins [8]. Dit biedt een onderzoeksbasis voor het bestuderen van de samenwerking tussen T- en B-cellen, maar de studie valideerde de voorspelling van de ADA-incidentie voor therapeutische eiwitten niet. Het vertalen van de vaccinresponscapaciteit naar het voorspellen van medicijnrisico's vereist nog steeds geneesmiddelenpanels, positieve en negatieve controles en onafhankelijke validatie.
Voor zowel gehumaniseerde muizen als organoïden zou 'meer mensachtig' moeten specificeren welke immuunfuncties het model reproduceert. Donordekking, de kwaliteit van de immuunreconstitutie, het wisselen van antilichaamklasse, achtergrondreacties en reproduceerbaarheid moeten worden beoordeeld aan de hand van de vraag die wordt gesteld. Het label 'gehumaniseerd' alleen bevestigt niet de relatieve verdiensten van een model.
Tijdens ontdekking en optimalisatie kunnen de risico's op het gebied van de sequentie en de productkwaliteit eerst worden beoordeeld, waarbij computationele bevindingen worden gebruikt om regio's te identificeren die validatie vereisen. Er moet ook rekening worden gehouden met aggregatie, onzuiverheden, toedieningsweg en de beoogde patiëntenpopulatie. Het verlagen van een op volgorde gebaseerde score mag niet ten koste gaan van de beoordeling van het product als geheel. [1]
Voor kandidaatvergelijkingen moeten de formuleringsstatus, donoromstandigheden, controles en interpretatiecriteria zo consistent mogelijk worden gehouden. Als MAPP's een nieuw gepresenteerd gebied identificeren terwijl een T-celtest negatief is, onderzoek dan eerst de biologische stappen die door elke methode worden gedekt en de experimentele omstandigheden, en beslis vervolgens welke verdere validatie nodig is. Twee negatieve resultaten mogen niet worden behandeld als het 'annuleren' van één positief resultaat. Zelfs kleine sequentieoptimalisatie moet gepaard gaan met de bevestiging dat de oorspronkelijke activiteit en fysisch-chemische kwaliteit behouden blijven.
Zodra het in vivo werk begint, moeten ADA-metingen worden geëvalueerd met uitlezingen van blootstelling, werkzaamheid en veiligheid. De klinische ADA-teststrategie moet ook worden gepland voordat u de kliniek binnengaat. De richtlijnen van de Amerikaanse FDA uit 2019 maken onderscheid tussen screening, bevestigende, titer- en neutraliserende antilichaambeoordelingen en bespreken de prestaties van analytische methoden [9]. Risicovoorspellingsmodellen en ADA-detectietesten behandelen verschillende vragen. Deze laatste meten antilichamen in monsters; het opzetten van een detectietest bewijst niet het vermogen om de menselijke immunogeniciteit te voorspellen.
Wanneer klinische ADA-datasets worden gebruikt om moleculen te vergelijken of modellen te ontwikkelen, moeten verschillen in patiëntenpopulaties, gelijktijdige medicatie, bemonsteringsschema's en testmethoden worden onderzocht. Een analyse uit 2026, waarbij gepubliceerde in vitro-uitlezingen werden gecombineerd met klinische ADA-frequenties, onderzocht de relaties tussen mechanistische metingen en klinische resultaten [10]. Retrospectieve associaties kunnen de ontwikkeling van de methode begeleiden, maar vervangen de prospectieve validatie voor een nieuwe kandidaat niet.
De praktische rol van preklinische ADA-voorspelling is het vroegtijdig identificeren van risico's die aandacht verdienen, het verklaren van inconsistent bewijsmateriaal en het ondersteunen van op bewijs gebaseerde veranderingen in moleculen of onderzoeksontwerpen. Op dit moment is het meest waardevolle resultaat vaak een risicobeoordeling waarin duidelijk het ondersteunende bewijsmateriaal, de reikwijdte van de toepasbaarheid en de resterende onzekerheden worden vermeld.
HKeyBio is gespecialiseerd in auto-immuunziektemodellen. Bij preklinische in vivo werkzaamheidsevaluatie voor auto-immuun- en allergietherapieën concentreren we ons op de manier waarop modellen, pathologie, immuunuitlezingen en analytische tests elkaar informeren. Voor programma's met herhaalde doses die mogelijk door ADA worden beïnvloed, kan de onderzoeksopzet worden besproken in het licht van de noodzaak om veranderingen in blootstelling en werkzaamheid te interpreteren. Specifieke modellen, tests, geschiktheid voor verschillende soorten en implementatievereisten moeten individueel worden bevestigd, afhankelijk van de kenmerken van het molecuul en het ontwikkelingsstadium.
[1] FDA. Immunogeniciteitsbeoordeling voor therapeutische eiwitproducten. Leidraad voor de industrie. 2014. Bron
[2] EMA. Richtlijn voor de beoordeling van de immunogeniciteit van therapeutische eiwitten. Herziening 1. 2017. Hoofdstuk 6: niet-klinische beoordeling van de immunogeniciteit. Bron
[3] Karle AC, et al. MAPPs-testen voor niet-klinische immunogeniciteitsrisicobeoordeling: best practices aanbevolen door het Europese immunogeniciteitsplatform. Voorste immunol. 2025;16:1690101. doi:10.3389/fimmu.2025.1690101. Figuur 1: CC BY 4.0. Bron
[4] Nilsson JB, et al. Nauwkeurige voorspelling van HLA klasse II-antigeenpresentatie op alle loci met behulp van op maat gemaakte data-acquisitie en verfijnd machinaal leren. Wetenschappelijk Adv. 2023. doi:10.1126/sciadv.adj6367. Zie ook DTU-documentatie voor softwareversies. Bron
[5] Walsh RE, et al. Preklinische immunogeniciteitsrisicobeoordeling van biotherapeutica met behulp van CD4 T-celtesten. Voorste immunol. 2024;15:1406040. doi:10.3389/fimmu.2024.1406040. Bron
[6] Tourdot S, et al. T-celtesten voor niet-klinische risicobeoordeling van immunogeniciteit: beste praktijken aanbevolen door het Europese Immunogeniciteitsplatform. Voorste immunol. 2025;16:1723110. Gepubliceerd op 12 januari 2026. doi:10.3389/fimmu.2025.1723110. Bron
[7] Gharaie S, et al. NeoThy™ immuungehumaniseerde muizen kunnen antilichamen tegen geneesmiddelen produceren ter ondersteuning van de beoordeling van de immunogeniciteit van biologische geneesmiddelen. Voorste immunol. 2026;17:1851898. doi:10.3389/fimmu.2026.1851898. Bron
[8] Wagar LE, et al. Modelleren van menselijke adaptieve immuunreacties met amandelorganoïden. Nat Med. 2021. doi:10.1038/s41591-020-01145-0. Bron
[9] FDA. Immunogeniciteitstests van therapeutische eiwitproducten: ontwikkeling en validering van tests voor de detectie van antistoffen tegen geneesmiddelen. Leidraad voor de industrie. 2019. Bron
[10] Agnihotri S, Venkatesh A, Ramanathan M, Balu-Iyer S. Eerste stap in de richting van het voorspellen van de klinische immunogeniciteit van biologische geneesmiddelen met behulp van in vitro gebaseerde uitlezingen als alternatieven voor dierproeven. J Pharm Sci. 2026;115(6):104297. doi:10.1016/j.xphs.2026.104297. Bron
NetMHCIIpan 4.3 officiële documentatie. Bron
Auteur: HKeyBio Marketingafdeling | Wetenschappelijke beoordeling: Jing Yan | Redacteur: Wang Shuyan
HKeyBio, de modelspecialist voor auto-immuunziekten, is een preklinische contractonderzoeksorganisatie (CRO) gericht op auto-immuunziekten en allergische ziekten, die end-to-end in vivo werkzaamheidsevaluatiediensten levert. Het technische kernteam heeft meer dan 20 jaar ervaring in het ontwikkelingsproces van auto-immuungeneesmiddelen. Het bedrijf is ISO 9001-gecertificeerd en exploiteert een geïntegreerde onderzoeksfaciliteit in het Suzhou Industrial Park voor moleculair en cellulair onderzoek, pathologie, studies bij kleine dieren en analytische tests, naast twee onderzoekslocaties voor niet-menselijke primaten in Suzhou en Guangxi. HKeyBio heeft bijna 80 medewerkers en alle projectleiders hebben een master- of doctoraatsdiploma. Het team heeft ervaring opgebouwd met het ondersteunen van meer dan 500 experimentele nieuwe geneesmiddelen (IND)-aanvragen voor auto-immuunziekten, waardoor het op efficiënte wijze complexe uitdagingen kan aanpakken tijdens de ontwikkeling van auto-immuungeneesmiddelen en de indiening ervan aan de regelgeving.
· 50+ niet-menselijke primatenmodellen van auto-immuun- en allergische ziekten
· 500+ diermodellen van auto-immuun- en allergische ziekten
· Ervaring met het ondersteunen van meer dan 500 IND-aanvragen bij auto-immuunziekten
