Просмотры: 0 Автор: Редактор сайта Время публикации: 3 ноября 2026 г. Происхождение: Сайт
Сяохэ: вопросы и ответы 33 | Клиническая оценка и терапевтические подходы
Первоначально опубликовано на китайском языке 4 декабря 2025 г. Этот комментарий отражает информацию, доступную по состоянию на 4 декабря 2025 г.
Рассеянный склероз (РС) — иммуноопосредованное воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Обычно оно начинается в молодом возрасте, часто в возрасте от 20 до 40 лет, и чаще встречается у женщин. Частота варьируется в зависимости от географических регионов и групп населения, при этом более высокая распространенность обычно наблюдается в более высоких широтах.
Рецидивно-ремиттирующий РС (РРС), вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) и первично-прогрессирующий РС (ППРС) описывают основные течения заболевания. Радиологически изолированный синдром (РИС) и клинически изолированный синдром (КИС) описывают различные визуальные или начальные клинические проявления, которые требуют соответствующей диагностической оценки. Исторические термины «доброкачественный» и «злокачественный» описывают тяжесть или течение заболевания, а не эквивалентные основные фенотипы. [1]
Таблица 1. Клинические проявления и течение рассеянного склероза
Группировка |
Тип |
Клинические и патологические особенности |
Научные наблюдения, требующие подтверждения источника |
Первые презентации |
РИС |
Поражения на МРТ, указывающие на демиелинизацию, без соответствующего клинического явления демиелинизации. |
Повышенная экспрессия HLA-DRB5 и STAT6 в области перекреста зрительных нервов. |
Первые презентации |
СНГ |
Первое клиническое событие демиелинизации продолжительностью не менее 24 часов, не отвечающее иным диагностическим критериям рассеянного склероза; последующий риск варьируется в зависимости от МРТ, результатов СМЖ и последующего наблюдения. |
олигоклональные полосы CSF; повышенная экспрессия CD163 и IGHG1 в нормальном белом веществе (NAWM). |
Курсы по основным заболеваниям |
РРМС |
Рецидивы чередуются с частичным или полным выздоровлением; Инфильтрация периферических иммунных клеток заметна при ранних воспалительных поражениях. |
Пораженные белки теплового шока HSPA1A/B и повышенный уровень CXCL12. |
Курсы по основным заболеваниям |
СПМС |
Прогрессирующая инвалидность после первоначально ремиттирующего течения; хронические поражения накапливаются, и восстановление тканей становится менее эффективным. |
Увеличение CXCL2 и SNHG15 по краям поражения; повышенная гетерогенность олигодендроцитов. |
Курсы по основным заболеваниям |
ППМС |
Прогрессирование с самого начала, обычно проявляется после 40 лет; Вовлечение серого вещества является важным патологическим признаком. |
Передача сигналов TNF серого вещества и избирательная потеря CUX2-положительных нейронов. |
Исторические дескрипторы |
Доброкачественный РС |
Относительно небольшая инвалидность после длительного течения заболевания, часто оцениваемая примерно через 15 лет; описание не гарантирует стабильного будущего курса. |
Нормальное метилирование гена BCL2L2, связанного с выживанием олигодендроцитов. |
Исторические дескрипторы |
Злокачественный рассеянный склероз |
Быстро агрессивное течение с тяжелой инвалидностью и поражением нескольких неврологических систем. |
Увеличение экспрессии семейства HLA и изменение передачи сигналов STAT6-TGF-β. |
Молекулярные наблюдения в последнем столбце представляют собой результаты исследований, представленные в этой статье, а не установленные диагностические тесты, специфичные для подтипа. Их интерпретация зависит от ткани, когорты и используемых экспериментальных методов.
Годовая частота рецидивов (ARR), расширенная шкала статуса инвалидности (EDSS) и магнитно-резонансная томография (МРТ) являются основными показателями активности заболевания и инвалидности. Дополнительные обследования включают функциональный комплексный анализ рассеянного склероза (MSFC), тестирование спинномозговой жидкости (СМЖ) и когнитивные измерения, такие как тест модальностей символов и цифр (SDMT).
Регулярный клинический и МРТ-мониторинг подтверждает отсутствие признаков активности заболевания (NEDA). Обычно используемое определение NEDA-3 включает отсутствие рецидивов, отсутствие подтвержденного прогрессирования инвалидности и отсутствие новых МРТ-активностей. Биомаркеры могут предоставить дополнительную информацию. Функциональные и когнитивные оценки помогают охарактеризовать влияние на повседневную жизнь и ее качество. [2]
Развитие рассеянного склероза включает в себя установленное лечение, направленное на В-клетки, исследовательские подходы к функции В-клеток и восстановлению иммунитета, модуляцию врожденного иммунитета и стратегии восстановления нейронов. В Таблице 2 сохранены категории и репрезентативные программы, обсуждавшиеся здесь, с уточнением механизмов и исторического статуса там, где имеются доказательства. Статус относится к информации, доступной к 4 декабря 2025 года.
Таблица 2. Репрезентативные терапевтические подходы и программы
Категория |
Механизм и особенности |
Репрезентативная терапия и исторический статус |
Обоснование народонаселения или развития |
Установлено истощение B-клеток |
Антитело против CD20, истощающее CD20-положительные В-клетки. |
офатумумаб; одобрена подкожная терапия. [3] |
Рецидивирующие формы РС; Самоуправление обеспечивает удобство. |
g-NK-клеточная терапия |
Аллогенные естественные клетки-киллеры с дефицитом FcεRIγ; изучали с лечением антителами. |
ИДП-023; исследование фазы 1b с IL-2 и окрелизумабом. [4] |
Рефрактерный первичный и вторично прогрессирующий рассеянный склероз; безопасность и биологическая активность находятся на стадии оценки. |
Функциональная модуляция B-клеток |
Совместное взаимодействие CD19 и FcγRIIb ингибирует активность B-клеток без их истощения. |
обекселимаб; фаза 2 Лунный камень. Первоначальные результаты будут объявлены в октябре 2025 года; Результаты за 24 недели ожидались в первом квартале 2026 года. [5] |
Рецидивирующий рассеянный склероз; функциональная регуляция В-клеток. |
Ингибирование БТК |
Модулирует передачу сигналов B-клеток и миелоидных клеток; Активность ЦНС зависит от молекулы. |
толебрутиниб, евобрутиниб и орелбрутиниб; отдельные программы имеют разную историю развития. В исследованиях 3 фазы евобрутиниба не были достигнуты основные конечные точки. [6] |
Рецидивирующий или прогрессирующий РС, в зависимости от программы; Периферические и ЦНС иммунные механизмы. |
CAR-T-клеточная терапия |
Истощение CD19, направленное на обеспечение устойчивых изменений в иммунитете B-клеток. |
ЮТБ323; раннее клиническое исследование. |
Рефрактерный или высокоактивный РС; Профиль пользы и риска все еще находится на стадии оценки. |
Аутологичная трансплантация стволовых клеток |
Кондиционирование с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аТГСК) для поддержки восстановления иммунитета. |
аТГСК; вариант для избранных пациентов. |
Тщательно отобранные пациенты с высокоактивным заболеванием. |
Ингибирование CSF-1R |
Исследовательская модуляция выживаемости или функции микроглии. |
АКС-02; идентичность программы и ранний клинический статус требуют подтверждения. |
Предлагается прогрессивный подход к лечению рассеянного склероза, нацеленный на врожденные иммунные и нейродегенеративные процессы. |
Нейронная защита и восстановление |
Элезанумаб связывает отталкивающую направляющую молекулу А (RGMa), регулятор регенерации нейронов. |
Элезанумаб; Исследования 2 фазы RADIUS-R и RADIUS-P не достигли своих основных конечных точек. [7] |
Исследовано функциональное восстановление при рецидивирующем и прогрессирующем рассеянном склерозе. |
Другие воспалительные пути |
Пероральное ингибирование пути IL-17AA/AF. |
Исследовательская программа Зенас; доклинический, клинический ввод запланирован на 2026 г. [5] |
Потенциальный пероральный подход к воспалительной активности; Преимущество рассеянного склероза требует клинической оценки. |
Другие воспалительные пути |
Пероральное, проникающее в мозг ингибирование TYK2, направленное на передачу сигналов цитокинов через путь JAK-STAT. |
Исследовательская программа Зенас; доклинический, клинический ввод запланирован на 2026 г. [5] |
Потенциальная иммуномодуляция периферической и ЦНС. |
Для стратегий восстановления важными биологическими целями являются дифференцировка и ремиелинизация клеток-предшественников олигодендроцитов (OPC). Специфические для программ механизмы и клинические результаты должны определять их вклад в функциональное восстановление.
Экспериментальные модели аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) оцениваются посредством дополнительных неврологических, патологических и иммунных показателей.
1. Клиническая оценка. Оценка неврологического дефицита и тяжести заболевания на основе поведения является основной конечной точкой эффективности.
2. Гистопатология. Окрашивание гематоксилином и эозином (H&E) позволяет оценить инфильтрацию воспалительных клеток в спинном мозге. Окрашивание Luxol Fast Blue (LFB) позволяет оценить демиелинизацию. Иммунофлуоресценция с использованием глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и ионизированной кальций-связывающей адаптерной молекулы 1 (IBA1) помогает охарактеризовать астроцитарные и микроглиальные реакции, интерпретируемые с помощью морфологии, распределения и количественных показателей.
3. Иммунология и молекулярная биология. Иммуноферментный анализ (ИФА), количественная ПЦР (кПЦР), проточная цитометрия, вестерн-блоттинг и транскриптомное секвенирование предоставляют дополнительную информацию о механизмах и фармакодинамических свойствах.
HKeyBio разрабатывает модели EAE с помощью стратегии, охватывающей несколько видов, штаммов, механизмов и фенотипов течения заболевания. В ее портфолио входят модели яванских макак, мышей и крыс, предназначенные для решения различных вопросов в исследованиях, ориентированных на рассеянный склероз.
Таблица 3. Портфель моделей HKeyBio EAE
Виды и штамм |
Модель ЕАЕ |
Характеристики модели |
Яванский макак |
ЭАЭ, индуцированный MOG35–55 |
Т-клеточный доминант |
Яванский макак |
ЭАЭ, индуцированный MOG1–125 |
Вовлечение B- и T-клеток |
Мышь C57BL/6 |
MOG1–125-индуцированный B-клеточно-зависимый EAE |
Вовлечение B- и T-клеток |
Мышь C57BL/6 |
MOG35–55-индуцированный Т-клеточно-зависимым ЭАЭ |
Т-клеточный доминант |
Мышь SJL |
Ремиттирующий ЭАЭ, индуцированный PLP |
Ремиттирующее течение |
НОД мышь |
MOG-индуцированная ЭАЭ со вторично-прогрессирующим течением |
Особенности прогрессирующего течения заболевания |
Крыса Льюиса |
ЭАЭ, вызванное ОБМ |
Т-клеточный доминант |
MOG, миелин-олигодендроцитарный гликопротеин; PLP, протеолипидный белок; MBP, основной белок миелина. Выбор модели должен отражать терапевтический механизм, фармакологию вида, течение заболевания и конечные точки, имеющие отношение к вопросу разработки. Различные модели EAE предоставляют дополнительную информацию о рассеянном склерозе у человека.
Автор: Ирен | Научное обозрение: Дин Ин | Монтажер: Цзин Ян
HKeyBio — это доклиническая контрактная исследовательская организация, специализирующаяся на услугах по эффективности in vivo при аутоиммунных заболеваниях. Его основная техническая команда имеет более чем 20-летний опыт разработки аутоиммунных препаратов. Компания сертифицирована по стандарту ISO 9001 и имеет центры молекулярного, клеточного, патологоанатомического, мелкого животного и аналитического тестирования в промышленном парке Сучжоу, а также центры по исследованию нечеловеческих приматов в Гуанси и Сучжоу.
В HKeyBio работает около 60 сотрудников, руководители проектов имеют степени магистра или доктора. Команда имеет опыт поддержки более 300 заявок на новые исследуемые лекарства (IND) и помогает партнерам решать сложные вопросы на протяжении всего процесса разработки аутоиммунных лекарств и подачи документов в регулирующие органы.
· Более 30 моделей аутоиммунных заболеваний у приматов, не являющихся людьми.
· Более 300 животных моделей аутоиммунных заболеваний.
· Опыт поддержки более 300 приложений IND для аутоиммунных заболеваний.
[1] Люблин Ф.Д. и др. Определение клинического течения рассеянного склероза: редакции 2013 г. Неврология. 2014. Источник
[2] Повторный базовый уровень без признаков активности заболевания (NEDA-3) как предиктор долгосрочного течения заболевания в норвежской популяции рассеянного склероза. Источник
[3] Новартис. FDA одобрило препарат Кесимпта (офатумумаб) для лечения рецидивирующего рассеянного склероза. 20 августа 2020 г. Источник
[4] Стэнфорд. G-NK-клетки IDP-023 плюс окрелизумаб при прогрессирующем рассеянном склерозе. NCT06677710. Источник
[5] Зенас БиоФарма. Фаза 2 MoonStone приводит к рецидиву рассеянного склероза. 27 октября 2025 г. Источник
[6] Мерк КГаА. Обновленная информация о результатах III фазы применения эвобрутиниба при рецидивирующем рассеянном склерозе. 5 декабря 2023 г. Источник
[7] Рандомизированные исследования элезанумаба добавлены к стандарту лечения рецидивирующего и прогрессирующего рассеянного склероза. Энн Нейрол. 2025;98:590–602. Источник
