Просмотры: 0 Автор: Редактор сайта Время публикации: 11.11.2026 Происхождение: Сайт
Комментарий HKeyBio для отрасли
Гуманизированные мыши или модели NHP: как выбрать?
HKeyBio: вопросы и ответы 51 | Выбор моделей на основе необходимых доказательств
Первоначально опубликовано на китайском языке 8 сентября 2026 г. Этот комментарий отражает информацию, доступную по состоянию на 8 сентября 2026 г.
А1. Выбирайте в соответствии с доказательствами, отсутствующими в текущем решении, а не в соответствии с иерархией моделей.
Гуманизированные мыши в первую очередь касаются механизмов эффективности и гетерогенности пациентов в контексте человеческих мишеней или иммунных клеток человека. Модели приматов, не являющихся человеком (NHP), в первую очередь касаются системного воздействия, распределения в тканях, системной фармакодинамики (PD) и безопасности у фармакологически значимых видов. Они могут дополнять друг друга, но в некоторых критических ситуациях они не являются взаимозаменяемыми.
А2. Отдайте приоритет гуманизированной мышиной модели, соответствующей механизму, такой как модель гемопоэтических стволовых клеток (HSC), модель мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) или модель, включающая человеческую ткань или человеческую мишень. Ключевым моментом является не просто присутствие человеческих клеток: клетки-мишени, участок ткани, источник донора и метод индукции заболевания должны поддерживать измеряемый механизм. Различия между гуманизированными моделями также имеют значение.
Модели Hu-PBMC могут быть созданы относительно быстро и преимущественно поддерживают зрелые периферические иммунные ответы, особенно ответы Т-клеток. Однако ксеногенная реакция «трансплантат против хозяина» (ксено-РТПХ) может ограничивать экспериментальное окно, что делает эти модели непригодными для некоторых долгосрочных исследований эффективности или безопасности.
Модели Hu-HSC могут генерировать Т-клетки, В-клетки и некоторые миелоидные клетки. Восстановление миелоида человека, поддержка цитокинов, созревание иммунной системы и ограничение человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), тем не менее, зависят от штамма-хозяина и метода гуманизации. Модели Hu-BLT (костный мозг-печень-тимус) включают ткань печени и тимуса человека вместе с ЗКП, обеспечивая среду развития Т-клеток с ограничением человеческого HLA. Их конструкция более сложна и имеет дополнительные ограничения, связанные с поиском тканей, воспроизводимостью и сроками исследования.
Рисунок 1. Создание моделей мышей Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC и Hu-BLT. PBMC, мононуклеарные клетки периферической крови; PBL – лимфоциты периферической крови. Воспроизведено из Chen et al. [1], рис. 2, под лицензией CC BY. © 2022 Чен и др.
А3. Оцените актуальность видов NHP по связыванию, функциональной активности, профилям экспрессии, перекрестной реактивности, фармакокинетике (ФК) и риску иммуногенности. При необходимости при интерпретации учитывайте занятость рецепторов, распределение в тканях и влияние антилекарственных антител (ADA) или иммуногенности. Использование NHP научно оправдано, когда вид имеет достаточную целевую и функциональную фармакологическую значимость для кандидата, а вопрос исследования требует неповрежденной системной физиологии.
А4. Ни один из них не может ответить на этот вопрос самостоятельно.
Доказательства безопасности должны включать исследования человеческих тканей или клеток in vitro, биологическую значимость, модели in vivo, воздействие и существующие знания о механизме или терапевтическом классе. Это научная основа для объединения доказательств; это не означает, что каждая программа должна следовать одному и тому же пакету исследований на животных. Для фармацевтических препаратов, полученных биотехнологическим путем, выбор нормативных видов и доклинической упаковки следует рассматривать с учетом ICH S6(R1), характеристик кандидата и стадии разработки. [2]
Таблица 1. Гуманизированные мыши и NHP: взаимодополняющие преимущества и границы доказательств.
Измерение |
Гуманизированные мыши |
НПЗ |
Человеческие мишени и иммунные клетки человека |
Сильная сторона: прямое исследование человеческих мишеней, различий между донорами и выбранных иммунных цепей человека при условии, что качество гуманизации является адекватным. |
Как правило, они не могут заменить гуманизированных мышей в вопросах, касающихся человеческих доноров, человеческого HLA или механизмов специфичных для человека иммунных клеток. |
Системная физиология и ПК |
Модели с восстановленным иммунитетом сохраняют иммунодефицитную мышь-хозяина. Зрелость клеток человека, микроокружение тканей, поддержка цитокинов и продолжительность жизни остаются ограниченными. |
Сильная сторона: более неповрежденный контекст для системного воздействия, распределения в тканях и повторного введения доз, при условии, что вид фармакологически значим. |
Эффективность и механизм |
Полезно для принятия ранних решений «да/нет», механистического анализа, комбинированных стратегий и проверки зависимости от человеческой цели. |
Полезно при системном БП и дополнительных переводимых биомаркерах у соответствующих видов; по своей сути не «ближе к человеку». |
Безопасность |
Может выявить отдельные риски активации иммунной системы человека. Мыши с восстановленным иммунитетом обычно не заменяют токсикологическое исследование повторных доз надлежащей лабораторной практики (GLP) или комплексную оценку безопасности. |
Может поддерживать системную токсикологию у соответствующего вида, но при этом потенциально не учитывает токсичность, специфичную для человека. |
Скорость, образцы и воспроизводимость |
Может работать параллельно и включать нескольких доноров. Контролируйте человеческий химеризм, окно РТПХ, донорские партии и фон микробиома. |
Более длительные сроки, более высокие затраты и более серьезные этические ограничения; размеры выборки обычно ограничены. Расставьте приоритеты поддающихся интерпретации вопросов исследования и конечных точек. |
А5. Пять ситуаций иллюстрируют, почему выбор модели должен следовать за вопросом и механизмом.
Если кандидат связывается с человеческой мишенью, но не со своим аналогом NHP, NHP обычно не могут надежно оценить эффективность, изменения PD или токсичность, опосредованную этой мишенью. Таким образом, отрицательный результат NHP не свидетельствует об отсутствии фармакологической активности или целевого риска для человека. Более подходящие доказательства могут быть получены из человеческих систем in vitro, гуманизированных мышей с согласованным механизмом или мышей-мишеней для человека, а также суррогатных молекул или альтернативных моделей, подкрепленных адекватным фармакологическим мостиком.
Основная цель состоит в том, чтобы объединить доказательства, показывающие, обладает ли кандидат предполагаемой фармакологической активностью и потенциальными рисками в контексте воздействия на человека.
Связывание с мишенью NHP само по себе не означает, что NHP являются фармакологически значимыми видами. Даже когда аффинность связывания одинакова для человека и мишеней NHP, существенные различия в функциональной активности клеток, взаимосвязи между занятостью рецептора и эффектом или последующими реакциями PD могут изменить интерпретацию дозы, эффективности и запаса безопасности in vivo.
Таким образом, связывание является первым шагом в оценке актуальности вида. Также необходимо установить, приводит ли это связывание к функциональной фармакологии, достаточно сопоставимой с таковой у людей. Когда функциональная значимость все еще не определена, целенаправленная оценка функционального моста может прояснить, является ли более масштабное исследование NHP наиболее информативным следующим шагом. [2]
Гуманизация не означает, что вся иммунная система человека была реконструирована. Если кандидат зависит от миелоидных клеток человека, тканерезидентных иммунных клеток или специфического тканевого микроокружения, связанного с заболеванием, выбранная модель должна адекватно воспроизводить эти компоненты. Сам по себе высокий общий уровень приживления иммунных клеток человека не оправдывает интерпретацию наблюдаемого фенотипа как доказательства клинического механизма.
Сначала установите, присутствуют ли и функционируют ли в модели клетки, ткани и сигнальные пути, определяющие действие лекарства. Это является основой для более надежной механистической интерпретации изменений его ФР.
Даже фармакологически значимые виды NHP не могут выявить все специфические для человека иммунные риски. Различия между людьми и NHP в целевой экспрессии в ключевых подмножествах иммунных клеток, распределении рецепторов или порогах активации могут ограничивать способность фармакологического ответа NHP предупреждать об активации иммунной системы человека или высвобождении цитокинов.
Такие программы обычно требуют интегрированных данных in vitro на людях, включая функциональные анализы цельной крови или РВМС, анализы высвобождения цитокинов, а также исследования занятости рецепторов и функциональные исследования. Соответствующие модели гуманизированных мышей могут предоставить дополнительные доказательства in vivo, где это необходимо. Эти подходы затрагивают разные уровни вопроса; ни одна модель не может независимо обеспечить безопасность человека.
Из-за длительного воздействия, повторного введения дозы и системных рисков безопасности для нескольких органов гуманизированные мыши обычно с трудом могут заменить системные исследования на фармакологически значимых видах. Физиология хозяина, зрелость иммунной системы, тканевое микроокружение и окно, ограниченное РТПХ, в некоторых моделях ограничивают их способность служить единственной основой для долгосрочной оценки системной безопасности.
И наоборот, NHP не могут заменить механистические исследования, сосредоточенные на различиях между людьми-донорами, фоне человеческого HLA или специфичных для человека мишенях. Долгосрочная системная безопасность и механизмы, специфичные для человека, часто требуют доказательств на основе различных моделей, интегрированных в общую доклиническую оценку.
Рисунок 2. Кинетика восстановления донор-специфических иммунных клеток у мышей NSG с трансплантированными CD34+ HSC. На панелях A–G показаны человеческие CD45+ клетки, B-клетки, общие Т-клетки, CD4+ и CD8+ Т-клетки, NK-клетки и CD56+CD3+ клетки, помеченные «NK-T» в исходном исследовании. Воспроизведено из Rajagopal et al. [3], рис. 1, под лицензией CC BY. © 2026 Раджагопал, Ионг, Мате и Вессилье.
Оцените последовательность, связывание, клеточную функцию, экспрессию в тканях и ожидаемое воздействие на людей, мышей и яванских макак или макак-резус, в зависимости от обстоятельств. Гомология последовательностей или результат одноточечного поверхностного плазмонного резонанса (SPR) сами по себе не определяют соответствующий вид.
Гуманизированные мыши обращаются к человеческим механизмам и гипотезам эффективности; НЧП решают системные вопросы соответствующего вида; человеческие системы in vitro добавляют причинно-следственные доказательства на уровне ткани или клетки. Каждая модель должна иметь четкий основной вопрос, основную конечную точку и интерпретацию отрицательного или иного неудачного результата. Все три подхода не обязательно обязательны. Практический вопрос: какие несколько важных доказательств все еще отсутствуют для принятия следующего решения «да/нет»?
Например: «Это исследование поддерживает изменения PD только в контексте восстановления PBMC человека» или «Это исследование не подтверждает выводы о долгосрочной безопасности человека». Определение того, на что модель может и не может ответить, до начала исследования более важно, чем полагаться на объяснения положительных или отрицательных результатов после его окончания.
Выбор модели объединяет последовательную цепочку доказательств на пяти уровнях: мишень, клетки, ткани, воздействие и риск. HKeyBio, специалист по моделям аутоиммунных заболеваний, может сочетать исследования на гуманизированных мышах, NHP, функциональных исследованиях человека in vitro и PK/PD с учетом видовой принадлежности кандидата, механизма заболевания и стадии развития. Цель состоит в том, чтобы разработать минимально достаточный пакет доказательств для принятия следующего решения. Наше внимание простирается не только на то, какую модель животного выбрать, но и на конкретный вопрос, на который каждая модель должна ответить для разработки кандидатов.
[1] Чэнь Дж., Ляо С., Сяо З. и др. Разработка и улучшение моделей мышей с иммунодефицитом и гуманизированной иммунной системы. Фронт Иммунол. 2022;13:1007579. Источник
[2] ИЧ. S6(R1): Доклиническая оценка безопасности фармацевтических препаратов, полученных биотехнологическим путем. 2011. Источник
[3] Раджагопал Д., Ионг К.С., Мате Р., Вессилье С. Оценка эталонной панели антител для прогнозирования высвобождения цитокинов на гуманизированных моделях мышей in vivo. Фронт Иммунол. 2026;17:1736130. Источник
Автор: Отдел маркетинга HKeyBio | Научное обозрение: Цзин Ян | Монтажер: Ван Шуян
HKeyBio, специалист по моделям аутоиммунных заболеваний, представляет собой доклиническую контрактную исследовательскую организацию (CRO), специализирующуюся на аутоиммунных и аллергических заболеваниях, предоставляющую комплексные услуги по эффективности in vivo. Основная техническая команда имеет более чем 20-летний опыт разработки аутоиммунных препаратов. Компания сертифицирована по стандарту ISO 9001 и управляет лабораториями для молекулярного, клеточного, патологоанатомического, мелкого животного и аналитического тестирования в промышленном парке Сучжоу, а также исследовательскими центрами NHP в Сучжоу и Гуанси. В компании работает около 80 сотрудников, причем руководители проектов имеют степени магистра или доктора. Команда накопила опыт поддержки более 500 заявок на новые исследуемые лекарства (IND) для лечения аутоиммунных заболеваний и помогает решать сложные проблемы, связанные с разработкой лекарств и подачей документов в регулирующие органы.
· Более 50 NHP-моделей аутоиммунных и аллергических заболеваний
· Более 500 животных моделей аутоиммунных и аллергических заболеваний
· Опыт поддержки более 500 приложений IND при аутоиммунных заболеваниях
