Упална болест црева (ИБД) је хронично стање које утиче на милионе широм света, које карактерише упала гастроинтестиналног тракта. Уз напредак у имунотерапији, циљање специфичних молекула као што је АР4β7 показао је обећање у управљању ибд симптомима и пружање дугорочног олакшања. Α4β7 је интегрин протеин који игра кључну улогу у трговини лимфоцита, посебно у режији имунолошких ћелија до црева, где се у ИБД-у се појављује упала. Да би се проценила ефикасност циљања α4β7, употреба ИБД модели животиње је пресудан. У овом чланку истражујемо како су ови модели запослени у предклиничким истраживањима, технологије које се користе за проучавање понашања имунолошког ћелија и значај блокаде α4β7 у терапијском развоју.
Улога α4β7 у кућом црева
Лимфоцити, укључујући Т ћелије, су основни играчи у имунолошком одговору. Они круже кроз крвоток и селективно мигрирају у ткива у којима је присутна упала, попут црева у ИБД пацијентима. Процес миграције лимфоцита регулише се интегрантима, који су молекули лепљења ћелија који помажу имунолонским ћелијама да се придржавају ендотелних ћелија крвних судова пре него што прелазе у локације ткива.
Међу тим интегранима, α4β7 је критичан за вођење лимфоцита до црева. Интетрира се са МадЦам-1, протеином изражен на ендотелним ћелијама у цревима, олакшавање уноса имунолошких ћелија у црево ткиво. У ИБД-у овај процес постаје деремеливан, што доводи до прекомерне инфилтрације имунолошког ћелија и хроничне упале. Циљање је постало подручје фокуса за истраживаче који имају за циљ да спречи ненормалне имунолошке одговоре који карактеришу ИБД.
Интегнини у миграцији имунолошког ћелија
Интегнини, као што су А, играјте централну улогу у миграцији имунолошког ћелију. Они су изражени на површини леукоцита (белих крвних зрнаца) и интеракције са лигандима на ендотелијуму, унутрашњој облози крвних судова. Ова интеракција је пресудна за правилно трговину имунолошким ћелијама у разне ткиве у телу. У случају ИБД-а, абернантна трговина имунолошким ћелијама до црева резултира упалом и оштећењем ткива.
Интегрин α4β7 се везује на Мадцам-1 протеин на ендотелним ћелијама, олакшавање миграције лимфоцита у цревну мукозу. Инхибиција овог пута може спречити инфилтрацију имуних ћелија у црева, нудећи обећавајућу терапијску стратегију како би се смањила упала повезана са ИБД-ом.
Одобрене терапије: Ведролизумаб
Ведролизумаб, моноклонско антитело које посебно циља α4β7, једна је од одобрених терапија за ИБД. Блокирањем интеракције α4β7-мадцам-1, Ведрозумаб спречава миграцију имуних ћелија до црева, умањујући тако упалу. Овај приступ је показао ефикасност у лечењу и Црохнове болести и улцерозни колитис, два главна облика ИБД-а.
Одобрење Ведолизумаба обележило је значајну прекретницу у ИБД третману, пружајући пацијенте са циљаном терапијом која се бави основним имунолошком дис-ругулацијом. Међутим, ефикасност таквих терапија може се разликовати од пацијента до пацијента, наглашавајући потребу за наставком истраживања стаза α4β7 и друге потенцијалне терапијске мете.
Моделирање трговине лимфоцита у ИБД-у
Да би боље разумели улогу α4β7 у ИБД-у и потенцијални утицај терапија који су циљали на овај пут, истраживачи се увелике ослањају на животињске моделе. Ови модели омогућавају проучавање понашања леукоцита ин виво, пружајући увид у механизме болести и ефекти нових терапија.
Користећи ДСС и ТНБС за проучавање понашања леукоцита
Две уобичајене животињске моделе који се користе за проучавање ИБД-а су ДСС (ДЕСТРАН СУЛФАТЕ СОДИУМ) и ТНБС модели 2,4,6-тринитробензенесулфонске киселине. Ови модели опонашају упалу виђену у људским ИБД-у који изазива колитис у глодарима.
ДСС Модел: ДСС је хемијска која се, када се примењује у питкој води, поремети цревну мукозну баријеру, што доводи до упале и улцерације дебелог црева. Овај модел пажљиво опонаша улцерозни колитис код људи и широко се користи за проучавање механизама упале црева и тестирање потенцијалних терапије.
ТНБС модел: ТНБС се користи за индукција облика колитиса који подсећа на Црохнову болест. Убризгавањем ТНБ-а у дебело црево, истраживачи могу изазвати озбиљну упалу и инфилтрацију Т-ћелија. Овај модел је посебно користан за проучавање имунолошког одговора и терапија тестирања које циљају миграцију Т-ћелија.
Оба модела омогућавају истраживачима да процене ефекте блокаде α4β7 на трговину имунолошког ћелијом и накнадно смањење упале. Такође служе као платформе за тестирање нових лекова и антитела, као што су Ведролизумаб, пре него што уђу у клиничка испитивања.
Праћење имунолошких ћелија путем цитометрије сликања или протока
Напредак у сликовању технологија и цитометрија протока увелико су побољшали способност праћења имунолошких ћелија у животињским моделима. Технике као што су флуоресцентно означавање и живјеће за слике омогућавају истраживачима да поштују миграцију имунолошких ћелија у реалном времену. С друге стране, проточна цитометрија пружа детаљне податке о популацији имунолошког ћелија присутне у различитим ткивима, омогућавајући истраживачима да квантификују инфилтрацију лимфоцита у црева.
Ове технологије су непроцењиве у проучавању ефикасности терапије са циљаним α4β7, јер пружају прецизне мерења понашања имунолошког ћелија као одговор на лечење лекова. Надгледањем трговине лимфоцитима истраживачи могу боље да разумеју терапијски потенцијал блокирања стаза α4β7.
Одабир Прави модел за студије стаза α4β7
Одабир одговарајућег модела животиње је неопходно за проучавање стаза α4β7 у контексту ИБД-а. Различити модели пружају јединствене увиде у болест и ефекте циљаних терапија.
ДСС за пропусност мукозе
ДСС модел је посебно користан за проучавање пропустљивости слузокоже и улоге функције баријере ГУТ у ИБД-у. Коришћењем ДСС-а да изазива колитис, истраживачи могу да испитају како блокада α4β7 утиче на интегритет цревне баријере и да ли може да спречи почетак упале.
ТНБС за Инфилтрацију Т-ћелија
Модел ТНБС је драгоцен за проучавање инфилтрације Т-ћелија, кључне карактеристике ИБД-а. Будући да α4β7 игра критичну улогу у вођењу Т-ћелија до црева, блокирајући овај пут у ТНБС моделу омогућава истраживачима да процене како то утиче на степен инфилтрације и имунолошког ћелијског оштећења и ткива.
Блокирање α4β7: прецинички дизајн студије
Предклинички студије које се фокусирају на блокаду α4β7 обично укључују употребу моноклонских антитела или малих молекула. Ове студије имају за циљ да процене сигурност и ефикасност терапије циљаних од α4β7 пре него што уђу у клиничка испитивања.
Антитело или мали приступи молекула
Моноклонална антитела, као што је Ведролизумаб, један је од примарних приступа за блокирање стаза α4β7. Ове антитела су дизајниране да се посебно везују на α4β7 и спречавају његову интеракцију са МадЦам-1. Мали молекули који циљају исти пут такође су под истрагом, нудећи алтернативу терапија на бази антитела.
Мониторинг ћелијске инфилтрације и цитокин миље
У предклиничким студијама, ефекти блокаде α4β7 често се оцењују надгледањем ћелијске инфилтрације и нивоа цитокина. Хистопатолошка анализа омогућава истраживачима да процене опсег упале и оштећења ткива, док профилирање цитокина пружа увид у имуни одговор. Ове крајње тачке су пресудне за утврђивање терапијског потенцијала инхибитора α4β7.
Оцењивање клиничких маркера у блокаде α4β7
У животињским моделима, ефикасност блокаде α4β7 обично се процењује коришћењем неколико клиничких маркера, укључујући:
Хистопатологија: испитивање узорака ткива за процену упале и оштећења.
Индекс оштећења дебелог црева (ЦДИ): систем бодовања који се користи за квантификацију степена оштећења у дебелом цреву.
Индекс активности активности болести (ДАИ): Клиничка мера која се користи за процену укупне тежине колитиса.
Поред тога, фармакодинамика и фармакокинетика се процењују како би разумели како лек комуницира са телом и колико дуго остаје активан у систему.
Закључак
Животињски модели су неопходни алати у развоју терапије циљаних α4β7 за ИБД . Омогућавањем платформе за проучавање понашања имунолошког ћелија, оцењивање ефикасности лекова и препознавање потенцијалних терапијских циљева, ови модели играју критичну улогу у унапређењу поља третмана аутоимуне болести. На ХКЕИБИО се специјализирамо за предклиничка истраживања, нудећи врхунске моделе животињских животиња и лабораторијске услуге да бисмо подржали развој нових терапија за аутоимуне болести попут ИБД-а.
Са скоро 20 година искуства у пољу, ХКЕИБИО је поуздан партнер за фармацеутске компаније које желе да донесу нове третмане на тржиште. Наша стручност у моделима аутоимуне болести и наших најсавременијих објеката омогућавају нам да пружимо свеобухватну подршку предклиничком развоју лека.
Данас нас контактирајте да сазнате више о нашим услугама и како можемо помоћи у вашим предклиничким истраживачким напорима.
