La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una afección crónica que afecta a millones de personas en todo el mundo y se caracteriza por la inflamación del tracto gastrointestinal. Con los avances en inmunoterapia, apuntar a moléculas específicas como α4β7 se ha mostrado prometedor para controlar los síntomas de la EII y brindar alivio a largo plazo. α4β7 es una proteína integrina que desempeña un papel fundamental en el tráfico de linfocitos, particularmente en la dirección de las células inmunes al intestino, donde a menudo se produce inflamación en la EII. Para evaluar la efectividad de la focalización α4β7, el uso de Los modelos animales de EII son cruciales. En este artículo, exploramos cómo se emplean estos modelos en la investigación preclínica, las tecnologías utilizadas para estudiar el comportamiento de las células inmunitarias y la importancia del bloqueo de α4β7 en el desarrollo terapéutico.
El papel de α4β7 en la búsqueda intestinal
Los linfocitos, incluidas las células T, son actores esenciales en la respuesta inmune. Circulan por el torrente sanguíneo y migran selectivamente a tejidos donde hay inflamación, como el intestino en pacientes con EII. El proceso de migración de los linfocitos está regulado por las integrinas, que son moléculas de adhesión celular que ayudan a las células inmunitarias a adherirse a las células endoteliales de los vasos sanguíneos antes de pasar a los tejidos.
Entre estas integrinas, la α4β7 es fundamental para guiar a los linfocitos hacia el intestino. Interactúa con MAdCAM-1, una proteína expresada en las células endoteliales del intestino, facilitando la entrada de células inmunitarias al tejido intestinal. En la EII, este proceso se desregula, lo que provoca una infiltración excesiva de células inmunitarias y una inflamación crónica. Dirigirse a α4β7 se ha convertido en un área de interés para los investigadores que buscan prevenir las respuestas inmunes anormales que caracterizan a la EII.
Integrinas en la migración de células inmunitarias
Las integrinas, como la α4β7, desempeñan un papel central en la migración de las células inmunitarias. Se expresan en la superficie de los leucocitos (glóbulos blancos) e interactúan con ligandos en el endotelio, el revestimiento interno de los vasos sanguíneos. Esta interacción es crucial para el transporte adecuado de células inmunitarias a diversos tejidos del cuerpo. En el caso de la EII, el tráfico aberrante de células inmunitarias al intestino provoca inflamación y daño tisular.
La integrina α4β7 se une a la proteína MAdCAM-1 en las células endoteliales, facilitando la migración de linfocitos hacia la mucosa intestinal. La inhibición de esta vía puede prevenir la infiltración de células inmunitarias en el intestino, lo que ofrece una estrategia terapéutica prometedora para reducir la inflamación asociada con la EII.
Terapias aprobadas: Vedolizumab
Vedolizumab, un anticuerpo monoclonal que se dirige específicamente a α4β7, es una de las terapias aprobadas para la EII. Al bloquear la interacción α4β7-MAdCAM-1, vedolizumab previene la migración de células inmunitarias al intestino, reduciendo así la inflamación. Este enfoque ha demostrado eficacia en el tratamiento tanto de la enfermedad de Crohn como de la colitis ulcerosa, dos formas principales de EII.
La aprobación de vedolizumab ha marcado un hito importante en el tratamiento de la EII, al proporcionar a los pacientes una terapia dirigida que aborda la desregulación inmune subyacente. Sin embargo, la eficacia de tales terapias puede variar de un paciente a otro, lo que subraya la necesidad de continuar la investigación sobre la vía α4β7 y otros posibles objetivos terapéuticos.
Modelado del tráfico de linfocitos en la EII
Para comprender mejor el papel de α4β7 en la EII y el impacto potencial de las terapias dirigidas a esta vía, los investigadores se basan en gran medida en modelos animales. Estos modelos permiten el estudio del comportamiento de los leucocitos in vivo, proporcionando información sobre los mecanismos de las enfermedades y los efectos de nuevas terapias.
Uso de DSS y TNBS para estudiar el comportamiento de los leucocitos
Dos modelos animales comunes que se utilizan para estudiar la EII son los modelos DSS (sulfato de dextrano sódico) y TNBS (ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico). Estos modelos imitan la inflamación observada en la EII humana al inducir colitis en roedores.
Modelo DSS: DSS es una sustancia química que, cuando se administra en el agua potable, altera la barrera de la mucosa intestinal, provocando inflamación y ulceración del colon. Este modelo imita estrechamente la colitis ulcerosa en humanos y se usa ampliamente para estudiar los mecanismos de la inflamación intestinal y probar posibles terapias.
Modelo TNBS: TNBS se utiliza para inducir una forma de colitis parecida a la enfermedad de Crohn. Al inyectar TNBS en el colon, los investigadores pueden inducir una inflamación grave y una infiltración de células T. Este modelo es particularmente útil para estudiar la respuesta inmune y probar terapias dirigidas a la migración de células T.
Ambos modelos permiten a los investigadores evaluar los efectos del bloqueo de α4β7 sobre el tráfico de células inmunitarias y la posterior reducción de la inflamación. También sirven como plataformas para probar nuevos medicamentos y anticuerpos, como vedolizumab, antes de que entren en ensayos clínicos.
Seguimiento de células inmunes mediante imágenes o citometría de flujo
Los avances en las tecnologías de imágenes y la citometría de flujo han mejorado enormemente la capacidad de rastrear células inmunes en modelos animales. Técnicas como el etiquetado fluorescente y las imágenes de células vivas permiten a los investigadores observar la migración de las células inmunitarias en tiempo real. Por otra parte, la citometría de flujo proporciona datos detallados sobre las poblaciones de células inmunitarias presentes en diversos tejidos, lo que permite a los investigadores cuantificar la infiltración de linfocitos en el intestino.
Estas tecnologías son invaluables para estudiar la eficacia de las terapias dirigidas a α4β7, ya que proporcionan mediciones precisas del comportamiento de las células inmunes en respuesta al tratamiento farmacológico. Al monitorear el tráfico de linfocitos, los investigadores pueden comprender mejor el potencial terapéutico del bloqueo de la vía α4β7.
Selección del modelo adecuado para estudios de la vía α4β7
Elegir el modelo animal apropiado es esencial para estudiar la vía α4β7 en el contexto de la EII. Los diferentes modelos proporcionan información única sobre la enfermedad y los efectos de las terapias dirigidas.
DSS para la permeabilidad de las mucosas
El modelo DSS es particularmente útil para estudiar la permeabilidad de la mucosa y el papel de la función de barrera intestinal en la EII. Al utilizar DSS para inducir colitis, los investigadores pueden examinar cómo el bloqueo de α4β7 afecta la integridad de la barrera intestinal y si puede prevenir la aparición de inflamación.
TNBS para la infiltración de células T
El modelo TNBS es valioso para estudiar la infiltración de células T, una característica clave de la EII. Dado que α4β7 desempeña un papel fundamental en la guía de las células T hacia el intestino, bloquear esta vía en el modelo TNBS permite a los investigadores evaluar cómo afecta el grado de infiltración de células inmunitarias y el daño tisular.
Bloqueo de α4β7: diseños de estudios preclínicos
Los estudios preclínicos que se centran en el bloqueo de α4β7 normalmente implican el uso de anticuerpos monoclonales o moléculas pequeñas. Estos estudios tienen como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de las terapias dirigidas a α4β7 antes de que entren en ensayos clínicos.
Enfoques de anticuerpos o moléculas pequeñas
Los anticuerpos monoclonales, como el vedolizumab, son uno de los principales enfoques para bloquear la vía α4β7. Estos anticuerpos están diseñados para unirse específicamente a α4β7 y prevenir su interacción con MAdCAM-1. También se están investigando pequeñas moléculas que se dirigen a la misma vía, lo que ofrece una alternativa a las terapias basadas en anticuerpos.
Monitoreo de la infiltración celular y el entorno de citocinas
En estudios preclínicos, los efectos del bloqueo de α4β7 a menudo se evalúan mediante el control de la infiltración celular y los niveles de citoquinas. El análisis histopatológico permite a los investigadores evaluar el alcance de la inflamación y el daño tisular, mientras que el perfil de citoquinas proporciona información sobre la respuesta inmune. Estos criterios de valoración son cruciales para determinar el potencial terapéutico de los inhibidores de α4β7.
Evaluación de marcadores clínicos en el bloqueo α4β7
En modelos animales, la eficacia del bloqueo de α4β7 normalmente se evalúa mediante varios marcadores clínicos, entre ellos:
Histopatología: Examen de muestras de tejido para evaluar la inflamación y el daño.
Índice de daño al colon (CDI): sistema de puntuación utilizado para cuantificar el grado de daño en el colon.
Índice de actividad de la enfermedad (DAI): una medida clínica utilizada para evaluar la gravedad general de la colitis.
Además, se evalúan la farmacodinámica y la farmacocinética para comprender cómo interactúa el fármaco con el cuerpo y cuánto tiempo permanece activo en el sistema.
Conclusión
Los modelos animales son herramientas indispensables en el desarrollo de terapias dirigidas a α4β7 para EII . Al proporcionar una plataforma para estudiar el comportamiento de las células inmunitarias, evaluar la eficacia de los fármacos e identificar posibles objetivos terapéuticos, estos modelos desempeñan un papel fundamental en el avance del campo del tratamiento de enfermedades autoinmunes. En Hkeybio , nos especializamos en investigación preclínica y ofrecemos modelos animales y servicios de laboratorio de vanguardia para respaldar el desarrollo de terapias novedosas para enfermedades autoinmunes como la EII.
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