Запальні захворювання кишечника (IBD) - це хронічний стан, що впливає на мільйони по всьому світу, що характеризується запаленням шлунково -кишкового тракту. З досягненням імунотерапії, орієнтація на специфічні молекули, такі як α4β7, показала обіцянку в управлінні симптомами ІБС та забезпеченню тривалого полегшення. α4β7 - це білок інтегрину, який відіграє ключову роль у торгівлі лімфоцитами, особливо в направленні імунних клітин до кишечника, де запалення часто відбувається в ІБС. Для оцінки ефективності націлювання α4β7, використання Моделі IBD тварин мають вирішальне значення. У цій статті ми досліджуємо, як ці моделі використовуються в доклінічних дослідженнях, технологіях, що використовуються для вивчення поведінки імунних клітин, та значення блокади α4β7 у терапевтичному розвитку.
Роль α4β7 у наведенні кишечника
Лімфоцити, включаючи Т -клітини, є важливими гравцями імунної відповіді. Вони циркулюють через кров і вибірково мігрують до тканин, де є запалення, наприклад, кишечник у хворих на ІБС. Процес міграції лімфоцитів регулюється інтегринами, які є молекулами адгезії клітин, які допомагають імунним клітинам прилягають до ендотеліальних клітин судин перед переходом у тканинні ділянки.
Серед цих інтегринів α4β7 є критичним для направлення лімфоцитів до кишки. Він взаємодіє з Madcam-1, білком, експресованим на ендотеліальних клітинах у кишечнику, полегшуючи введення імунних клітин в кишкову тканину. У IBD цей процес стає порушеним, що призводить до надмірної інфільтрації імунних клітин та хронічного запалення. Орієнтація на α4β7 стала областю фокусу для дослідників, спрямованих на запобігання аномальній імунній відповіді, що характеризують ІБС.
Інтегрини в міграції імунних клітин
Інтегрини, як α4β7, відіграють центральну роль у міграції імунних клітин. Вони експресуються на поверхні лейкоцитів (білих кров'яних клітин) і взаємодіють з лігандами на ендотелії, внутрішній обшивка кровоносних судин. Ця взаємодія має вирішальне значення для належного торгівлі імунними клітинами до різних тканин в організмі. У випадку з ІБС, аберрантна торгівля імунними клітинами до кишки призводить до запалення та пошкодження тканин.
Інтегрін α4β7 зв'язується з білком Madcam-1 на ендотеліальних клітинах, полегшуючи міграцію лімфоцитів у слизову кишечника. Інгібування цього шляху може запобігти інфільтрації імунних клітин у кишечник, пропонуючи перспективну терапевтичну стратегію для зменшення запалення, пов'язаного з ССЗ.
Затверджені терапії: Ведолізумаб
Ведолізумаб, моноклональне антитіло, яке спеціально націлює α4β7, є однією з затверджених методів терапії ІБС. Блокуючи взаємодію α4β7-MADCAM-1, Ведолізумаб запобігає міграції імунних клітин до кишечника, тим самим зменшуючи запалення. Цей підхід продемонстрував ефективність у лікуванні як хвороби Крона, так і виразкового коліту, двох основних форм ІБС.
Затвердження Ведолізумаба відзначило значну віху при лікуванні ІБС, забезпечуючи пацієнтам цільову терапію, яка стосується основної імунної дисрегуляції. Однак ефективність такої терапії може змінюватись від пацієнта до пацієнта, підкреслюючи необхідність продовження дослідження шляху α4β7 та інших потенційних терапевтичних цілей.
Моделювання торгівлі лімфоцитами в IBD
Щоб краще зрозуміти роль α4β7 у ССЗ та потенційний вплив терапії, спрямованої на цей шлях, дослідники сильно покладаються на моделі тварин. Ці моделі дозволяють вивчити поведінку лейкоцитів in vivo, забезпечуючи розуміння механізмів захворювання та наслідків нових методів терапії.
Використання DSS та TNB для вивчення поведінки лейкоцитів
Дві поширені моделі тварин, які використовуються для вивчення ІБС,-це DSS (Dexstran Sullfate натрію) та TNBS (2,4,6-тринітробенезенсульфонової кислоти). Ці моделі імітують запалення, що спостерігається в ІБС людини, індукуючи коліт у гризунів.
Модель DSS: DSS - це хімічна речовина, яка при введенні в питній воді порушує бар'єр слизової кишки, що призводить до запалення та виразки товстої кишки. Ця модель тісно імітує виразковий коліт у людини і широко використовується для вивчення механізмів запалення кишечника та тестових потенційних терапій.
Модель TNBS: TNB використовується для індукції форми коліту, що нагадує хворобу Крона. Вводячи TNB в товсту кишку, дослідники можуть викликати сильне запалення та інфільтрацію Т-клітин. Ця модель особливо корисна для вивчення імунної відповіді та тестування терапії, що орієнтуються на міграцію Т-клітин.
Обидві моделі дозволяють дослідникам оцінювати вплив блокади α4β7 на торгівлю імунними клітинами та подальше зменшення запалення. Вони також служать платформами для тестування нових препаратів та антитіл, таких як Ведолізумаб, перш ніж вступити в клінічні випробування.
Відстеження імунних клітин за допомогою візуалізації або проточної цитометрії
Успіхи в технологіях візуалізації та проточній цитометрії значно посилили здатність відстежувати імунні клітини в тваринних моделях. Такі методи, як флуоресцентне маркування та візуалізація живих клітин, дозволяють дослідникам спостерігати за міграцією імунних клітин у режимі реального часу. З іншого боку, проточна цитометрія надає детальні дані про популяції імунних клітин, присутні в різних тканинах, що дозволяє дослідникам кількісно оцінити інфільтрацію лімфоцитів у кишку.
Ці технології неоціненні у вивченні ефективності терапії, орієнтованих на α4β7, оскільки вони забезпечують точні вимірювання поведінки імунних клітин у відповідь на лікування наркотиками. Контролюючи торгівлю лімфоцитами, дослідники можуть краще зрозуміти терапевтичний потенціал блокування шляху α4β7.
Вибір правильної моделі для досліджень шляху α4β7
Вибір відповідної моделі тварин має важливе значення для вивчення шляху α4β7 в контексті ССЗ. Різні моделі дають унікальну інформацію про захворювання та вплив цільових методів терапії.
DSS для проникності слизової оболонки
Модель DSS особливо корисна для вивчення проникності слизової оболонки та ролі функції бар'єру кишечника в IBD. Використовуючи DSS для індукції коліту, дослідники можуть вивчити, як блокада α4β7 впливає на цілісність кишкового бар'єру та чи може це запобігти виникненню запалення.
TNB для інфільтрації Т-клітин
Модель TNBS є цінною для вивчення інфільтрації Т-клітин, ключової особливості IBD. Оскільки α4β7 відіграє вирішальну роль у керівництві Т-клітин до кишки, блокування цього шляху в моделі TNBS дозволяє дослідникам оцінити, як це впливає на ступінь інфільтрації імунних клітин та пошкодження тканин.
Блокування α4β7: Доклінічні конструкції дослідження
Доклінічні дослідження, орієнтовані на блокаду α4β7, зазвичай передбачають використання моноклональних антитіл або малих молекул. Ці дослідження мають на меті оцінити безпеку та ефективність терапії, орієнтованих на α4β7, перш ніж вони потрапляють у клінічні випробування.
Антитіло або підходи мало молекули
Моноклональні антитіла, такі як Ведолізумаб, є одним із первинних підходів для блокування шляху α4β7. Ці антитіла розроблені для того, щоб конкретно зв'язуватися з α4β7 та запобігти його взаємодії з Madcam-1. Невеликі молекули, які орієнтовані на один і той же шлях, також досліджуються, пропонуючи альтернативу терапії на основі антитіл.
Моніторинг клітинної інфільтрації та цитокінового середовища
У доклінічних дослідженнях ефекти блокади α4β7 часто оцінюються шляхом моніторингу клітинної інфільтрації та рівня цитокінів. Гістопатологічний аналіз дозволяє дослідникам оцінювати ступінь запалення та пошкодження тканин, тоді як цитокінове профілювання забезпечує розуміння імунної відповіді. Ці кінцеві точки мають вирішальне значення для визначення терапевтичного потенціалу інгібіторів α4β7.
Оцінка клінічних маркерів у блокаді α4β7
У тваринних моделях ефективність блокади α4β7 зазвичай оцінюється за допомогою декількох клінічних маркерів, включаючи:
Гістопатологія: дослідження зразків тканин для оцінки запалення та пошкодження.
Індекс пошкоджень товстої кишки (CDI): система балів, що використовується для кількісної оцінки ступеня пошкодження товстої кишки.
Індекс активності захворювання (DAI): клінічний захід, який використовується для оцінки загальної тяжкості коліту.
Крім того, фармакодинаміка та фармакокінетика оцінюються, щоб зрозуміти, як препарат взаємодіє з організмом і як довго він залишається активним у системі.
Висновок
Моделі тварин-це незамінні інструменти для розробки терапії, орієнтованих на α4β7 для IBD . Забезпечуючи платформу для вивчення поведінки імунних клітин, оцінки ефективності наркотиків та виявлення потенційних терапевтичних цілей, ці моделі відіграють вирішальну роль у просуванні поля аутоімунного лікування захворювання. У Hkeybio ми спеціалізуємось на доклінічних дослідженнях, пропонуючи передові моделі тварин та лабораторні послуги для підтримки розвитку нових методів терапії аутоімунних захворювань, таких як IBD.
Маючи майже 20 -річний досвід роботи в цій галузі, Hkeybio є надійним партнером для фармацевтичних компаній, які прагнуть вивести нові методи лікування на ринок. Наша експертиза в моделях аутоімунних захворювань та наших найсучасніших закладів дозволяють нам забезпечити комплексну підтримку доклінічного розвитку наркотиків.
Зверніться до нас сьогодні, щоб дізнатися більше про наші послуги та про те, як ми можемо допомогти у ваших доклінічних науково -дослідних зусиллях.
