بیماری التهابی روده (IBD) یک بیماری مزمن است که میلیون ها نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد و با التهاب دستگاه گوارش مشخص می شود. با پیشرفت‌های ایمونوتراپی، هدف قرار دادن مولکول‌های خاص مانند α4β7 در مدیریت علائم IBD و تسکین طولانی‌مدت نویدبخش است. α4β7 یک پروتئین اینتگرین است که نقش اساسی در قاچاق لنفوسیت دارد، به ویژه در هدایت سلول های ایمنی به روده، جایی که التهاب اغلب در IBD رخ می دهد. برای ارزیابی اثربخشی هدف گیری α4β7، استفاده از مدل های حیوانی IBD بسیار مهم است. در این مقاله، چگونگی استفاده از این مدل‌ها در تحقیقات پیش بالینی، فناوری‌های مورد استفاده برای مطالعه رفتار سلول‌های ایمنی و اهمیت محاصره α4β7 در توسعه درمانی را بررسی می‌کنیم.
نقش α4β7 در هومینگ روده
لنفوسیت ها، از جمله سلول های T، بازیگران ضروری در پاسخ ایمنی هستند. آنها از طریق جریان خون گردش می کنند و به طور انتخابی به بافت هایی که التهاب وجود دارد، مانند روده در بیماران IBD، مهاجرت می کنند. روند مهاجرت لنفوسیت ها توسط اینتگرین ها تنظیم می شود که مولکول های چسبنده سلولی هستند که به سلول های ایمنی کمک می کنند تا قبل از حرکت به داخل بافت ها به سلول های اندوتلیال عروق خونی بچسبند.
در میان این اینتگرین ها، α4β7 برای هدایت لنفوسیت ها به روده حیاتی است. با MAdCAM-1، پروتئینی که بر روی سلول‌های اندوتلیال روده بیان می‌شود، تعامل دارد و ورود سلول‌های ایمنی به بافت روده را تسهیل می‌کند. در IBD، این فرآیند بی نظم می شود و منجر به نفوذ بیش از حد سلول های ایمنی و التهاب مزمن می شود. هدف قرار دادن α4β7 به یک منطقه مورد توجه محققان تبدیل شده است که هدف آنها جلوگیری از پاسخ های ایمنی غیرطبیعی است که مشخصه IBD است.
اینتگرین ها در مهاجرت سلول های ایمنی
اینتگرین ها مانند α4β7 نقش اصلی را در مهاجرت سلول های ایمنی ایفا می کنند. آنها در سطح لکوسیت ها (گلبول های سفید خون) بیان می شوند و با لیگاندهای موجود در اندوتلیوم، پوشش داخلی رگ های خونی، تعامل دارند. این تعامل برای انتقال مناسب سلول های ایمنی به بافت های مختلف بدن بسیار مهم است. در مورد IBD، انتقال نابجای سلول های ایمنی به روده منجر به التهاب و آسیب بافتی می شود.
اینتگرین α4β7 به پروتئین MAdCAM-1 روی سلول های اندوتلیال متصل می شود و مهاجرت لنفوسیت ها به مخاط روده را تسهیل می کند. مهار این مسیر می تواند از نفوذ سلول های ایمنی به روده جلوگیری کند و یک استراتژی درمانی امیدوارکننده برای کاهش التهاب مرتبط با IBD ارائه می دهد.
درمان های تایید شده: ودولیزوماب
ودولیزوماب، یک آنتی بادی مونوکلونال که به طور خاص α4β7 را هدف قرار می دهد، یکی از درمان های تایید شده برای IBD است. با مسدود کردن تعامل α4β7-MAdCAM-1، ودولیزوماب از مهاجرت سلول های ایمنی به روده جلوگیری می کند و در نتیجه التهاب را کاهش می دهد. این رویکرد در درمان بیماری کرون و کولیت اولسراتیو، دو شکل اصلی IBD، اثربخشی را نشان داده است.
تایید ودولیزوماب نقطه عطف قابل توجهی را در درمان IBD رقم زده است و به بیماران درمانی هدفمندی را ارائه می دهد که به اختلالات سیستم ایمنی اساسی رسیدگی می کند. با این حال، اثربخشی چنین درمان‌هایی می‌تواند از بیمار به بیمار دیگر متفاوت باشد، که بر نیاز به ادامه تحقیقات در مسیر α4β7 و سایر اهداف درمانی بالقوه تاکید دارد.
مدل سازی قاچاق لنفوسیت در IBD
برای درک بهتر نقش α4β7 در IBD و تأثیر بالقوه درمان هایی که این مسیر را هدف قرار می دهند، محققان به شدت بر مدل های حیوانی تکیه می کنند. این مدل‌ها امکان مطالعه رفتار لکوسیت‌ها را در داخل بدن فراهم می‌کنند و بینشی در مورد مکانیسم‌های بیماری و اثرات درمان‌های جدید ارائه می‌دهند.
استفاده از DSS و TNBS برای مطالعه رفتار لکوسیت
دو مدل حیوانی متداول مورد استفاده برای مطالعه IBD، مدل‌های DSS (دکستران سولفات سدیم) و TNBS (2،4،6-Trinitrobenzenesulfonic acid) هستند. این مدل ها با ایجاد کولیت در جوندگان، التهاب مشاهده شده در IBD انسان را تقلید می کنند.
مدل DSS: DSS یک ماده شیمیایی است که وقتی در آب آشامیدنی تجویز می شود، سد مخاطی روده را مختل می کند و منجر به التهاب و زخم روده بزرگ می شود. این مدل از نزدیک کولیت اولسراتیو را در انسان تقلید می کند و به طور گسترده برای مطالعه مکانیسم های التهاب روده و آزمایش درمان های بالقوه استفاده می شود.
مدل TNBS: TNBS برای القای نوعی کولیت شبیه بیماری کرون استفاده می شود. با تزریق TNBS به روده بزرگ، محققان می توانند التهاب شدید و نفوذ سلول های T را ایجاد کنند. این مدل به ویژه برای مطالعه پاسخ ایمنی و آزمایش درمان هایی که مهاجرت سلول های T را هدف قرار می دهند مفید است.
هر دو مدل به محققان اجازه می دهند تا اثرات محاصره α4β7 را بر قاچاق سلول های ایمنی و کاهش متعاقب آن التهاب ارزیابی کنند. آنها همچنین به عنوان پلتفرمی برای آزمایش داروها و آنتی بادی های جدید مانند ودولیزوماب، قبل از ورود به آزمایشات بالینی عمل می کنند.
ردیابی سلول های ایمنی از طریق تصویربرداری یا فلوسیتومتری
پیشرفت در فناوری‌های تصویربرداری و فلوسیتومتری توانایی ردیابی سلول‌های ایمنی در مدل‌های حیوانی را بسیار افزایش داده است. تکنیک هایی مانند برچسب زدن فلورسنت و تصویربرداری سلول زنده به محققان اجازه می دهد تا مهاجرت سلول های ایمنی را در زمان واقعی مشاهده کنند. از سوی دیگر، فلوسیتومتری داده‌های دقیقی در مورد جمعیت سلول‌های ایمنی موجود در بافت‌های مختلف ارائه می‌دهد و محققان را قادر می‌سازد تا میزان نفوذ لنفوسیت‌ها به روده را تعیین کنند.
این فناوری‌ها در مطالعه اثربخشی درمان‌های هدف‌دار α4β7 بسیار ارزشمند هستند، زیرا اندازه‌گیری‌های دقیقی از رفتار سلول‌های ایمنی در پاسخ به درمان دارویی ارائه می‌دهند. با نظارت بر قاچاق لنفوسیت ها، محققان می توانند پتانسیل درمانی مسدود کردن مسیر α4β7 را بهتر درک کنند.
انتخاب مدل مناسب برای مطالعات مسیر α4β7
انتخاب مدل حیوانی مناسب برای مطالعه مسیر α4β7 در زمینه IBD ضروری است. مدل های مختلف بینش منحصر به فردی را در مورد بیماری و اثرات درمان های هدفمند ارائه می دهند.
DSS برای نفوذپذیری مخاطی
مدل DSS به ویژه برای مطالعه نفوذپذیری مخاط و نقش عملکرد سد روده در IBD مفید است. با استفاده از DSS برای القای کولیت، محققان می توانند بررسی کنند که چگونه مسدود شدن α4β7 بر یکپارچگی سد روده تأثیر می گذارد و آیا می تواند از شروع التهاب جلوگیری کند یا خیر.
TNBS برای نفوذ سلول T
مدل TNBS برای مطالعه نفوذ سلول های T، یکی از ویژگی های کلیدی IBD، ارزشمند است. از آنجایی که α4β7 نقش مهمی در هدایت سلول‌های T به سمت روده ایفا می‌کند، مسدود کردن این مسیر در مدل TNBS به محققان اجازه می‌دهد تا ارزیابی کنند که چگونه بر میزان نفوذ سلول‌های ایمنی و آسیب بافتی تأثیر می‌گذارد.
مسدود کردن α4β7: طرح های مطالعه پیش بالینی
مطالعات پیش بالینی با تمرکز بر محاصره α4β7 معمولاً شامل استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال یا مولکول های کوچک است. هدف این مطالعات ارزیابی ایمنی و اثربخشی درمان‌های هدف‌دار α4β7 قبل از ورود به کارآزمایی‌های بالینی است.
رویکردهای آنتی بادی یا مولکولی کوچک
آنتی بادی های مونوکلونال، مانند ودولیزوماب، یکی از رویکردهای اولیه برای مسدود کردن مسیر α4β7 هستند. این آنتی بادی ها به گونه ای طراحی شده اند که به طور خاص به α4β7 متصل شوند و از تعامل آن با MAdCAM-1 جلوگیری کنند. مولکول های کوچکی که مسیر مشابهی را هدف قرار می دهند نیز در دست بررسی هستند و جایگزینی برای درمان های مبتنی بر آنتی بادی ارائه می دهند.
نظارت بر نفوذ سلولی و محیط سیتوکین
در مطالعات پیش بالینی، اثرات محاصره α4β7 اغلب با نظارت بر نفوذ سلولی و سطوح سیتوکین ارزیابی می شود. تجزیه و تحلیل هیستوپاتولوژیک به محققان اجازه می دهد تا میزان التهاب و آسیب بافت را ارزیابی کنند، در حالی که پروفایل سیتوکین بینش هایی را در مورد پاسخ ایمنی ارائه می دهد. این نقاط پایانی برای تعیین پتانسیل درمانی مهارکننده های α4β7 بسیار مهم هستند.
ارزیابی نشانگرهای بالینی در بلوک α4β7
در مدل‌های حیوانی، اثربخشی محاصره α4β7 معمولاً با استفاده از چندین نشانگر بالینی ارزیابی می‌شود، از جمله:
هیستوپاتولوژی: بررسی نمونه های بافتی برای ارزیابی التهاب و آسیب.
شاخص آسیب کولون (CDI): یک سیستم امتیازدهی که برای تعیین کمیت میزان آسیب در روده بزرگ استفاده می شود.
شاخص فعالیت بیماری (DAI): یک اندازه گیری بالینی که برای ارزیابی شدت کلی کولیت استفاده می شود.
علاوه بر این، فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک برای درک نحوه تعامل دارو با بدن و مدت زمان فعال ماندن آن در سیستم ارزیابی می شود.
نتیجه گیری
مدل‌های حیوانی ابزارهای ضروری در توسعه درمان‌های هدفمند α4β7 هستند. IBD . این مدل‌ها با فراهم کردن بستری برای مطالعه رفتار سلول‌های ایمنی، ارزیابی اثربخشی دارو و شناسایی اهداف درمانی بالقوه، نقش مهمی در پیشبرد زمینه درمان بیماری‌های خودایمنی دارند. در Hkeybio ، ما در تحقیقات پیش بالینی، ارائه مدل‌های حیوانی پیشرفته و خدمات آزمایشگاهی برای حمایت از توسعه درمان‌های جدید برای بیماری‌های خودایمنی مانند IBD تخصص داریم.
با نزدیک به 20 سال تجربه در این زمینه، Hkeybio یک شریک قابل اعتماد برای شرکت های دارویی است که به دنبال ارائه درمان های جدید به بازار هستند. تخصص ما در مدل‌های بیماری‌های خودایمنی و امکانات پیشرفته ما را قادر می‌سازد تا از توسعه داروهای پیش‌بالینی پشتیبانی جامعی ارائه دهیم.
امروز با ما تماس بگیرید تا در مورد خدمات ما و نحوه کمک به تلاش های تحقیقاتی پیش بالینی شما بیشتر بدانید.
