Ішектің қабыну ауруы (IBD) - асқазан-ішек жолдарының қабынуымен сипатталатын бүкіл әлем бойынша миллиондаған адамдарға әсер ететін созылмалы ауру. Иммунотерапиядағы жетістіктермен α4β7 сияқты арнайы молекулаларды нысанаға алу IBD симптомдарын басқаруға және ұзақ мерзімді жеңілдікті қамтамасыз етуге уәде берді. α4β7 - бұл лимфоциттердің айналымында, әсіресе иммундық жасушаларды ішекке бағыттауда маңызды рөл атқаратын интегрин ақуызы, онда қабыну жиі IBD кезінде пайда болады. α4β7 мақсаттылығының тиімділігін бағалау үшін пайдалану IBD жануарлар үлгілері өте маңызды. Бұл мақалада біз бұл модельдердің клиникаға дейінгі зерттеулерде қалай қолданылатынын, иммундық жасушалардың мінез-құлқын зерттеу үшін қолданылатын технологияларды және терапевтік дамудағы α4β7 блокадасының маңыздылығын зерттейміз.
Gut Homing-тегі α4β7 рөлі
Лимфоциттер, соның ішінде Т жасушалары иммундық жауаптың маңызды ойыншылары болып табылады. Олар қан арқылы айналады және қабыну бар тіндерге, мысалы, IBD пациенттеріндегі ішекке іріктеп ауысады. Лимфоциттердің көші-қон процесі интегриндермен реттеледі, бұл иммундық жасушалардың ұлпаларға ауысу алдында қан тамырларының эндотелий жасушаларына жабысуына көмектесетін жасуша адгезиясының молекулалары.
Осы интегриндердің ішінде α4β7 лимфоциттерді ішекке бағыттау үшін өте маңызды. Ол MAdCAM-1, ішектің эндотелий жасушаларында экспрессияланған ақуызбен әрекеттеседі, иммундық жасушалардың ішек тініне енуін жеңілдетеді. IBD кезінде бұл процесс реттелмейді, бұл иммундық жасушалардың шамадан тыс инфильтрациясына және созылмалы қабынуға әкеледі. α4β7 мақсаттылығы IBD сипаттайтын қалыптан тыс иммундық жауаптардың алдын алуға бағытталған зерттеушілердің назар аударатын саласына айналды.
Иммундық жасушалардың миграциясындағы интегриндер
α4β7 сияқты интегриндер иммундық жасушалардың миграциясында орталық рөл атқарады. Олар лейкоциттердің (ақ қан жасушалары) бетінде экспрессияланады және эндотелийдегі, қан тамырларының ішкі қабатындағы лигандтармен әрекеттеседі. Бұл өзара әрекеттесу иммундық жасушалардың денедегі әртүрлі тіндерге дұрыс тасымалдануы үшін өте маңызды. IBD жағдайында иммундық жасушалардың ішекке аберрантты тасымалдануы қабыну мен тіндердің зақымдалуына әкеледі.
α4β7 интегрин лимфоциттердің ішек шырышты қабатына көшуін жеңілдете отырып, эндотелий жасушаларында MAdCAM-1 ақуызымен байланысады. Бұл жолды тежеу иммундық жасушалардың ішекке инфильтрациясын болдырмайды, IBD-мен байланысты қабынуды азайтудың перспективалы терапиялық стратегиясын ұсынады.
Бекітілген терапия: Ведолизумаб
Ведолизумаб, α4β7-ге арнайы бағытталған моноклоналды антидене, IBD үшін бекітілген терапиялардың бірі болып табылады. α4β7-MAdCAM-1 өзара әрекеттесуін тежеу арқылы ведолизумаб иммундық жасушалардың ішекке көшуіне жол бермейді, осылайша қабынуды азайтады. Бұл тәсіл Крон ауруын да, ойық жаралы колитті де, ИБД-ның екі негізгі түрін емдеуде тиімділігін көрсетті.
Ведолизумабтың мақұлдауы IBD емдеудегі маңызды кезеңді белгіледі, пациенттерге иммундық дисрегуляцияны қарастыратын мақсатты терапияны қамтамасыз етеді. Дегенмен, мұндай терапияның тиімділігі пациенттен пациентке қарай өзгеруі мүмкін, бұл α4β7 жолын және басқа ықтимал емдік мақсаттарды зерттеуді жалғастыру қажеттілігін көрсетеді.
IBD кезінде лимфоциттердің саудасын модельдеу
IBD-дегі α4β7 рөлін және осы жолға бағытталған терапияның ықтимал әсерін жақсырақ түсіну үшін зерттеушілер жануарлардың үлгілеріне сүйенеді. Бұл модельдер лейкоциттердің мінез-құлқын in vivo зерттеуге мүмкіндік береді, аурудың механизмдері мен жаңа терапияның әсерлері туралы түсінік береді.
Лейкоциттердің мінез-құлқын зерттеу үшін DSS және TNBS пайдалану
IBD зерттеу үшін қолданылатын жануарлардың екі кең таралған үлгісі - DSS (декстран сульфаты натрий) және TNBS (2,4,6-тринитробензолсульфон қышқылы) үлгілері. Бұл модельдер кеміргіштерде колитті индукциялау арқылы адамның IBD-де байқалатын қабынуды еліктейді.
DSS моделі: DSS - ауыз суға енгізілген кезде ішектің шырышты тосқауылын бұзып, тоқ ішектің қабынуы мен жарасына әкелетін химиялық зат. Бұл модель адамдардағы ойық жаралы колитті еліктейді және ішектің қабыну механизмдерін зерттеу және ықтимал емдеу әдістерін сынау үшін кеңінен қолданылады.
TNBS моделі: TNBS Крон ауруына ұқсайтын колит түрін тудыру үшін қолданылады. TNBS-ті тоқ ішекке енгізу арқылы зерттеушілер ауыр қабынуды және Т-жасушалық инфильтрацияны тудыруы мүмкін. Бұл модель әсіресе иммундық жауапты зерттеу және Т-жасушаларының миграциясына бағытталған терапияны сынау үшін пайдалы.
Екі модель де зерттеушілерге α4β7 блокадасының иммундық жасушалардың айналымына және кейіннен қабынудың төмендеуіне әсерін бағалауға мүмкіндік береді. Олар сонымен қатар ведолизумаб сияқты жаңа препараттар мен антиденелерді клиникалық сынақтарға кірмес бұрын сынау үшін платформа ретінде қызмет етеді.
Иммундық жасушаларды бейнелеу немесе ағынды цитометрия арқылы қадағалау
Бейнелеу технологиялары мен ағын цитометриясындағы жетістіктер жануарлар үлгілеріндегі иммундық жасушаларды бақылау мүмкіндігін айтарлықтай жақсартты. Флуоресцентті таңбалау және тірі жасушаларды бейнелеу сияқты әдістер зерттеушілерге нақты уақытта иммундық жасушалардың миграциясын бақылауға мүмкіндік береді. Ағындық цитометрия, керісінше, әртүрлі тіндерде болатын иммундық жасушалар популяциясы туралы егжей-тегжейлі мәліметтерді береді, бұл зерттеушілерге лимфоциттердің ішекке инфильтрациясын сандық түрде анықтауға мүмкіндік береді.
Бұл технологиялар α4β7-мақсатты терапияның тиімділігін зерттеуде баға жетпес құнды болып табылады, өйткені олар дәрілік емге жауап ретінде иммундық жасушалардың мінез-құлқын дәл өлшеуді қамтамасыз етеді. Лимфоциттердің айналымын бақылау арқылы зерттеушілер α4β7 жолын блоктаудың емдік әлеуетін жақсырақ түсіне алады.
α4β7 жолын зерттеу үшін дұрыс үлгіні таңдау
Сәйкес жануар үлгісін таңдау IBD контекстінде α4β7 жолын зерттеу үшін өте маңызды. Әртүрлі модельдер ауру мен мақсатты терапияның әсері туралы бірегей түсінік береді.
Шырышты қабаттың өткізгіштігіне арналған DSS
DSS үлгісі шырышты қабаттың өткізгіштігін және IBD кезінде ішек тосқауыл функциясының рөлін зерттеу үшін әсіресе пайдалы. Колитті қоздыру үшін DSS қолдану арқылы зерттеушілер α4β7 блокадасы ішек тосқауылының тұтастығына қалай әсер ететінін және оның қабынудың басталуын болдырмайтынын зерттей алады.
T-жасушалық инфильтрацияға арналған TNBS
TNBS моделі Т-жасушалық инфильтрацияны зерттеу үшін құнды, бұл IBD негізгі ерекшелігі. α4β7 Т-клеткаларын ішекке бағыттауда маңызды рөл атқаратындықтан, TNBS үлгісіндегі бұл жолды блоктау зерттеушілерге оның иммундық жасушалардың инфильтрациясының және тіндердің зақымдануының дәрежесіне қалай әсер ететінін бағалауға мүмкіндік береді.
α4β7 блоктау: клиникаға дейінгі зерттеу жобалары
α4β7 блокадасына бағытталған клиникаға дейінгі зерттеулер әдетте моноклоналды антиденелерді немесе шағын молекулаларды қолдануды қамтиды. Бұл зерттеулер клиникалық сынақтарға кіріспес бұрын α4β7-мақсатты терапиялардың қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалауға бағытталған.
Антиденелер немесе кіші молекулалық тәсілдер
Ведолизумаб сияқты моноклональды антиденелер α4β7 жолын блоктаудың негізгі әдістерінің бірі болып табылады. Бұл антиденелер α4β7-мен арнайы байланысуға және оның MAdCAM-1-мен әрекеттесуіне жол бермеуге арналған. Бір жолға бағытталған шағын молекулалар да зерттелуде, олар антиденеге негізделген терапияға балама ұсынады.
Жасуша инфильтрациясын және цитокин ортасын бақылау
Клиникаға дейінгі зерттеулерде α4β7 блокадасының әсері көбінесе жасушалық инфильтрация мен цитокин деңгейін бақылау арқылы бағаланады. Гистопатологиялық талдау зерттеушілерге қабыну мен тіндердің зақымдану дәрежесін бағалауға мүмкіндік береді, ал цитокиндік профильдеу иммундық жауап туралы түсінік береді. Бұл соңғы нүктелер α4β7 тежегіштерінің емдік потенциалын анықтау үшін өте маңызды.
α4β7 блокадасындағы клиникалық маркерлерді бағалау
Жануарлар үлгілерінде α4β7 блокадасының тиімділігі әдетте бірнеше клиникалық маркерлердің көмегімен бағаланады, соның ішінде:
Гистопатология: қабыну мен зақымдануды бағалау үшін тін үлгілерін зерттеу.
Тоқ ішектің зақымдану индексі (CDI): тоқ ішектің зақымдану дәрежесін анықтау үшін қолданылатын баллдық жүйе.
Аурудың белсенділік индексі (DAI): колиттің жалпы ауырлығын бағалау үшін қолданылатын клиникалық көрсеткіш.
Сонымен қатар, фармакодинамика және фармакокинетика препараттың ағзамен қалай әрекеттесетінін және оның жүйеде қаншалықты белсенді болатынын түсіну үшін бағаланады.
Қорытынды
Жануарлар үлгілері α4β7-мақсатты терапияны әзірлеуде таптырмас құрал болып табылады. IBD . Иммундық жасушалардың мінез-құлқын зерттеуге, дәрі-дәрмектің тиімділігін бағалауға және ықтимал терапевтік мақсаттарды анықтауға арналған платформаны ұсына отырып, бұл модельдер аутоиммундық ауруларды емдеу саласын ілгерілетуде маңызды рөл атқарады. -да Hkeybio біз клиникаға дейінгі зерттеулерге маманданамыз, IBD сияқты аутоиммунды аурулардың жаңа терапиясын дамытуға қолдау көрсету үшін жануарлардың озық үлгілері мен зертханалық қызметтерді ұсынамыз.
Бұл салада 20 жылға жуық тәжірибесі бар Hkeybio - нарыққа жаңа емдеу әдістерін шығаруға ұмтылатын фармацевтикалық компаниялар үшін сенімді серіктес. Біздің аутоиммунды аурулар модельдеріндегі тәжірибеміз және біздің заманауи қондырғыларымыз бізге клиникаға дейінгі препараттарды әзірлеуге жан-жақты қолдау көрсетуге мүмкіндік береді.
бізге хабарласыңыз . Біздің қызметтеріміз және клиникаға дейінгі зерттеулеріңізге қалай көмектесе алатынымыз туралы көбірек білу үшін бүгін
