Upalna bolest crijeva (IBD) kronično je stanje koje utječe na milijune širom svijeta, a karakterizira upala gastrointestinalnog trakta. S napretkom u imunoterapiji, ciljanje specifičnih molekula poput α4β7 pokazalo je obećanje u upravljanju simptomima IBD-a i pružanju dugoročnog olakšanja. α4β7 je integrin protein koji igra glavnu ulogu u prometu limfocita, posebno u usmjeravanju imunoloških stanica na crijeva, gdje se upala često javlja u IBD -u. Da bi se procijenila učinkovitost ciljanja α4β7, upotreba IBD životinjski modeli su presudni. U ovom članku istražujemo kako se ovi modeli koriste u pretkliničkim istraživanjima, tehnologijama koje se koriste za proučavanje ponašanja imunoloških stanica i značaj blokade α4β7 u terapijskom razvoju.
Uloga α4β7 u crijevima
Limfociti, uključujući T stanice, bitni su igrači u imunološkom odgovoru. Oni cirkuliraju kroz krvotok i selektivno migriraju u tkiva u kojima je prisutna upala, poput crijeva u bolesnika s IBD -om. Proces migracije limfocita regulira integrini, koji su molekule stanične adhezije koje pomažu imunološkim stanicama da se pridržavaju endotelnih stanica krvnih žila prije nego što se presele u mjesta tkiva.
Među tim integrinima, α4β7 je kritičan za usmjeravanje limfocita do crijeva. U interakciji s MadCAM-1, proteinom izraženim na endotelnim stanicama u crijevima, olakšavajući ulazak imunoloških stanica u crijevno tkivo. U IBD -u, ovaj postupak postaje disreguliran, što dovodi do prekomjerne infiltracije imunoloških stanica i kronične upale. Ciljano α4β7 postalo je područje fokusiranja za istraživače s ciljem da se spriječe nenormalne imunološke odgovore koji karakteriziraju IBD.
Integrini u migraciji imunoloških stanica
Integrini, poput α4β7, igraju središnju ulogu u migraciji imunoloških stanica. Izraženi su na površini leukocita (bijelih krvnih zrnaca) i komuniciraju s ligandima na endotelu, unutarnjim oblogom krvnih žila. Ova je interakcija ključna za pravilan promet imunoloških stanica na različita tkiva u tijelu. U slučaju IBD -a, aberantni promet imunoloških stanica na crijeva rezultira upalom i oštećenjem tkiva.
Integrin α4β7 veže se na MADCAM-1 protein na endotelnim stanicama, što je olakšalo migraciju limfocita u crijevnu sluznicu. Inhibiranje ovog puta može spriječiti infiltraciju imunoloških stanica u crijeva, nudeći obećavajuću terapijsku strategiju za smanjenje upale povezane s IBD -om.
Odobrene terapije: Vedolizumab
Vedolizumab, monoklonsko antitijelo koje posebno cilja α4β7, jedna je od odobrenih terapija za IBD. Blokiranjem interakcije α4β7-MADCAM-1, vedolizumab sprječava migraciju imunoloških stanica u crijeva, smanjujući tako upalu. Ovaj je pristup pokazao učinkovitost u liječenju Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, dva glavna oblika IBD -a.
Odobrenje vedolizumaba označilo je značajnu prekretnicu u liječenju IBD -a, pružajući pacijentima ciljanu terapiju koja se bavi temeljnom imunološkom disregulacijom. Međutim, učinkovitost takve terapije može varirati od pacijenta do pacijenta, podvlačeći potrebu za kontinuiranim istraživanjima puta α4β7 i drugih potencijalnih terapijskih ciljeva.
Modeliranje trgovine limfocitima u IBD -u
Kako bi bolje razumjeli ulogu α4β7 u IBD -u i potencijalni utjecaj terapija koje ciljaju ovaj put, istraživači se uvelike oslanjaju na životinjske modele. Ovi modeli omogućuju proučavanje ponašanja leukocita in vivo, pružajući uvid u mehanizme bolesti i učinke novih terapija.
Korištenje DSS -a i TNBS -a za proučavanje ponašanja leukocita
Dva uobičajena životinjska modela koja se koriste za proučavanje IBD-a su DSS (dekstran sulfat natrij) i TNBS (2,4,6-trinitrobenzensulfonska kiselina). Ovi modeli oponašaju upalu viđenu u ljudskom IBD -u inducirajući kolitis kod glodavaca.
DSS model: DSS je kemikalija koja, kada se primjenjuje u pitkoj vodi, ometa crijevnu barijeru sluznice, što dovodi do upale i ulceracije debelog crijeva. Ovaj model usko oponaša ulcerozni kolitis kod ljudi i široko se koristi za proučavanje mehanizama upale crijeva i testova testiranja.
TNBS Model: TNBS se koristi za induciranje oblika kolitisa koji nalikuje Crohnovoj bolesti. Ubrizgavanjem TNB-a u debelo crijevo, istraživači mogu izazvati jaku upalu i infiltraciju T-stanica. Ovaj je model posebno koristan za proučavanje imunološkog odgovora i terapije za testiranje koje ciljaju migraciju T-stanica.
Oba modela omogućuju istraživačima da procijene učinke blokade α4β7 na promet imunoloških stanica i naknadno smanjenje upale. Oni također služe kao platforme za testiranje novih lijekova i antitijela, poput vedolizumaba, prije nego što uđu u klinička ispitivanja.
Praćenje imunoloških stanica slikanjem ili protočnom citometrijom
Napredak u slikovnim tehnologijama i protočna citometrija uvelike je poboljšao sposobnost praćenja imunoloških stanica na životinjskim modelima. Tehnike poput fluorescentnog označavanja i snimanja živih stanica omogućuju istraživačima da promatraju migraciju imunoloških stanica u stvarnom vremenu. S druge strane, protočna citometrija daje detaljne podatke o populaciji imunoloških stanica prisutnih u različitim tkivima, omogućujući istraživačima da kvantificiraju infiltraciju limfocita u crijeva.
Ove su tehnologije neprocjenjive u proučavanju učinkovitosti terapija usmjerenih α4β7, jer pružaju precizna mjerenja ponašanja imunoloških stanica kao odgovor na liječenje lijekovima. Nadgledajući trgovinu limfocitima, istraživači mogu bolje razumjeti terapijski potencijal blokiranja puta α4β7.
Odabir pravog modela za studije α4β7
Odabir odgovarajućeg životinjskog modela neophodan je za proučavanje staze α4β7 u kontekstu IBD -a. Različiti modeli pružaju jedinstveni uvid u bolest i učinke ciljanih terapija.
DSS za propusnost sluznice
DSS model posebno je koristan za proučavanje propusnosti sluznice i ulogu funkcije barijere crijeva u IBD -u. Korištenjem DSS -a za induciranje kolitisa, istraživači mogu ispitati kako blokada α4β7 utječe na integritet crijevne barijere i može li spriječiti pojavu upale.
TNBS za infiltraciju T-stanica
TNBS model vrijedan je za proučavanje infiltracije T-stanica, ključna značajka IBD-a. Budući da α4β7 igra kritičnu ulogu u usmjeravanju T-stanica do crijeva, blokiranje ovog puta u TNBS modelu omogućava istraživačima da procijene kako utječe na opseg infiltracije imunoloških stanica i oštećenja tkiva.
Blokiranje α4β7: Nacrt predkliničkog studija
Predkliničke studije usredotočene na blokadu α4β7 obično uključuju uporabu monoklonskih antitijela ili malih molekula. Ove studije imaju za cilj procijeniti sigurnost i učinkovitost terapija usmjerenih α4β7 prije nego što uđu u klinička ispitivanja.
Pristupi antitijelima ili malim molekulama
Monoklonska antitijela, poput vedolizumaba, jedan su od glavnih pristupa blokiranju puta α4β7. Ta su antitijela dizajnirana tako da se posebno vežu za α4β7 i sprečavaju njegovu interakciju s MADCAM-1. Male molekule koje ciljaju isti put također su pod istragom, nudeći alternativu terapijama koje se temelje na antitijelima.
Nadgledanje stanične infiltracije i miljea citokina
U pretkliničkim studijama, učinci blokade α4β7 često se procjenjuju praćenjem stanične infiltracije i razine citokina. Histopatološka analiza omogućava istraživačima da procijene opseg upale i oštećenja tkiva, dok citokinski profiliranje pruža uvid u imunološki odgovor. Te su krajnje točke ključne za određivanje terapijskog potencijala inhibitora α4β7.
Procjena kliničkih markera u blokadi α4β7
U životinjskim modelima učinkovitost blokade α4β7 obično se procjenjuje pomoću nekoliko kliničkih markera, uključujući:
Histopatologija: Ispitivanje uzoraka tkiva za procjenu upale i oštećenja.
Indeks oštećenja debelog crijeva (CDI): sustav bodovanja koji se koristi za kvantificiranje stupnja oštećenja u debelom crijevu.
Indeks aktivnosti bolesti (DAI): klinička mjera koja se koristi za procjenu ukupne težine kolitisa.
Uz to, farmakodinamika i farmakokinetika procjenjuju se kako bi se razumjelo kako lijek djeluje s tijelom i koliko dugo ostaje aktivan u sustavu.
Zaključak
Životinjski modeli su neophodni alati u razvoju terapija usmjerenih na α4β7 za IBD . Pružanjem platforme za proučavanje ponašanja imunoloških stanica, procjenom učinkovitosti lijeka i identificiranjem potencijalnih terapijskih ciljeva, ovi modeli igraju kritičnu ulogu u unapređenju područja liječenja autoimune bolesti. U HKEYBIO-u , specijalizirali smo se za pretklinička istraživanja, nudeći vrhunske životinjske modele i laboratorijske usluge kako bismo podržali razvoj novih terapija za autoimune bolesti poput IBD-a.
S gotovo 20 godina iskustva na terenu, HKEYBIO je pouzdan partner za farmaceutske tvrtke koje žele na tržište donijeti nove tretmane. Naša stručnost u modelima autoimunih bolesti i našim najsuvremenijim objektima omogućuju nam da pružimo sveobuhvatnu podršku za pretklinički razvoj lijekova.
Kontaktirajte nas danas kako biste saznali više o našim uslugama i kako možemo pomoći u vašim predkliničkim istraživačkim naporima.
