โรคลำไส้อักเสบ (IBD) เป็นภาวะเรื้อรังที่ส่งผลกระทบต่อผู้คนนับล้านทั่วโลก โดยมีลักษณะเฉพาะคือการอักเสบของระบบทางเดินอาหาร ด้วยความก้าวหน้าในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน การกำหนดเป้าหมายไปที่โมเลกุลเฉพาะ เช่น α4β7 ได้แสดงให้เห็นประสิทธิภาพในการจัดการอาการ IBD และช่วยบรรเทาอาการในระยะยาว α4β7เป็นโปรตีนอินทิกรินที่มีบทบาทสำคัญในการค้าลิมโฟไซต์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการนำเซลล์ภูมิคุ้มกันไปที่ลำไส้ ซึ่งมักเกิดการอักเสบใน IBD เพื่อประเมินประสิทธิภาพของการกำหนดเป้าหมาย α4β7 การใช้ แบบจำลองสัตว์ IBD มีความสำคัญ ในบทความนี้ เราจะสำรวจว่าแบบจำลองเหล่านี้นำไปใช้ในการวิจัยพรีคลินิกอย่างไร เทคโนโลยีที่ใช้ในการศึกษาพฤติกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และความสำคัญของการปิดล้อม α4β7 ในการพัฒนาด้านการรักษา
บทบาทของ α4β7 ใน Gut Homing
เซลล์เม็ดเลือดขาว รวมถึงทีเซลล์ เป็นส่วนสำคัญในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน พวกมันไหลเวียนผ่านกระแสเลือดและเลือกย้ายไปยังเนื้อเยื่อที่มีการอักเสบ เช่น ลำไส้ในผู้ป่วย IBD กระบวนการย้ายของลิมโฟไซต์ถูกควบคุมโดยอินทิกริน ซึ่งเป็นโมเลกุลของการยึดเกาะของเซลล์ที่ช่วยให้เซลล์ภูมิคุ้มกันเกาะติดกับเซลล์บุผนังหลอดเลือดของหลอดเลือดก่อนที่จะเคลื่อนเข้าสู่บริเวณเนื้อเยื่อ
ในบรรดาอินทิกอินเหล่านี้ α4β7 มีความสำคัญอย่างยิ่งในการนำเซลล์เม็ดเลือดขาวไปยังลำไส้ มันทำปฏิกิริยากับ MAdCAM-1 ซึ่งเป็นโปรตีนที่แสดงบนเซลล์บุผนังหลอดเลือดในลำไส้ ช่วยให้เซลล์ภูมิคุ้มกันเข้าสู่เนื้อเยื่อลำไส้ได้ง่ายขึ้น ใน IBD กระบวนการนี้จะผิดปกติ ซึ่งนำไปสู่การแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันมากเกินไปและการอักเสบเรื้อรัง การกำหนดเป้าหมาย α4β7 กลายเป็นประเด็นสำคัญสำหรับนักวิจัยที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อป้องกันการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติซึ่งเป็นลักษณะของ IBD
อินทิกรินในการย้ายเซลล์ภูมิคุ้มกัน
อินทิกริน เช่น α4β7 มีบทบาทสำคัญในการย้ายเซลล์ภูมิคุ้มกัน พวกมันแสดงออกบนพื้นผิวของเม็ดเลือดขาว (เซลล์เม็ดเลือดขาว) และมีปฏิกิริยากับลิแกนด์บนเอ็นโดทีเลียมซึ่งเป็นเยื่อบุชั้นในของหลอดเลือด ปฏิสัมพันธ์นี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการขนส่งเซลล์ภูมิคุ้มกันไปยังเนื้อเยื่อต่างๆ ในร่างกายอย่างเหมาะสม ในกรณีของ IBD การค้าเซลล์ภูมิคุ้มกันไปยังลำไส้อย่างผิดปกติส่งผลให้เกิดการอักเสบและความเสียหายของเนื้อเยื่อ
อินทิกริน α4β7 จับกับโปรตีน MAdCAM-1 บนเซลล์บุผนังหลอดเลือด ซึ่งอำนวยความสะดวกในการย้ายเซลล์เม็ดเลือดขาวเข้าไปในเยื่อเมือกในลำไส้ การยับยั้งวิถีนี้สามารถป้องกันการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันเข้าไปในลำไส้ได้ ซึ่งถือเป็นกลยุทธ์การรักษาที่น่าหวังในการลดการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ IBD
การรักษาที่ได้รับการอนุมัติ: Vedolizumab
Vedolizumab ซึ่งเป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีเป้าหมายไปที่ α4β7 โดยเฉพาะ เป็นหนึ่งในวิธีการรักษาที่ได้รับการอนุมัติสำหรับ IBD ด้วยการปิดกั้นปฏิสัมพันธ์ของ α4β7-MAdCAM-1 vedolizumab จะป้องกันการย้ายเซลล์ภูมิคุ้มกันไปยังลำไส้ จึงช่วยลดการอักเสบได้ วิธีการนี้ได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิผลในการรักษาโรคโครห์นและโรคลำไส้ใหญ่บวมเป็นแผล ซึ่งเป็น IBD สองรูปแบบหลัก
การอนุมัติของ Vedolizumab ถือเป็นก้าวสำคัญในการรักษา IBD โดยช่วยให้ผู้ป่วยได้รับการบำบัดแบบตรงเป้าหมายที่จัดการกับความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน อย่างไรก็ตาม ประสิทธิผลของการรักษาดังกล่าวอาจแตกต่างกันไปในแต่ละผู้ป่วย โดยเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการวิจัยอย่างต่อเนื่องเกี่ยวกับวิถีทาง α4β7 และเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้อื่นๆ
การสร้างแบบจำลองการค้ามนุษย์เม็ดเลือดขาวใน IBD
เพื่อให้เข้าใจบทบาทของ α4β7 ใน IBD ได้ดีขึ้น และผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่เส้นทางนี้ นักวิจัยจึงอาศัยแบบจำลองสัตว์เป็นอย่างมาก แบบจำลองเหล่านี้ช่วยให้สามารถศึกษาพฤติกรรมของเม็ดเลือดขาวในร่างกาย โดยให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกของโรคและผลของการรักษาแบบใหม่
การใช้ DSS และ TNBS เพื่อศึกษาพฤติกรรมของเม็ดเลือดขาว
แบบจำลองสัตว์ทั่วไปสองแบบที่ใช้ในการศึกษา IBD คือแบบจำลอง DSS (Dextran Sulfate Sodium) และ TNBS (2,4,6-Trinitrobenzenesulfonic acid) แบบจำลองเหล่านี้เลียนแบบการอักเสบที่พบใน IBD ของมนุษย์โดยกระตุ้นให้เกิดอาการลำไส้ใหญ่บวมในสัตว์ฟันแทะ
แบบจำลอง DSS: DSS เป็นสารเคมีที่เมื่อฉีดในน้ำดื่ม จะขัดขวางอุปสรรคของเยื่อเมือกในลำไส้ ทำให้เกิดการอักเสบและเป็นแผลในลำไส้ใหญ่ แบบจำลองนี้เลียนแบบอาการลำไส้ใหญ่บวมเป็นแผลในมนุษย์อย่างใกล้ชิด และมีการใช้กันอย่างแพร่หลายเพื่อศึกษากลไกของการอักเสบของลำไส้และทดสอบวิธีการรักษาที่เป็นไปได้
แบบจำลอง TNBS: TNBS ใช้เพื่อกระตุ้นรูปแบบของอาการลำไส้ใหญ่บวมที่คล้ายกับโรคของ Crohn การฉีด TNBS เข้าไปในลำไส้ใหญ่ นักวิจัยสามารถกระตุ้นให้เกิดการอักเสบอย่างรุนแรงและการแทรกซึมของทีเซลล์ได้ แบบจำลองนี้มีประโยชน์อย่างยิ่งสำหรับการศึกษาการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและการทดสอบการรักษาที่กำหนดเป้าหมายการย้ายถิ่นของทีเซลล์
ทั้งสองแบบจำลองช่วยให้นักวิจัยสามารถประเมินผลกระทบของการปิดล้อม α4β7 ต่อการค้าเซลล์ภูมิคุ้มกันและการลดการอักเสบในภายหลัง นอกจากนี้ยังทำหน้าที่เป็นเวทีสำหรับการทดสอบยาและแอนติบอดีใหม่ๆ เช่น เวโดลิซูแมบ ก่อนที่จะเข้าสู่การทดลองทางคลินิก
การติดตามเซลล์ภูมิคุ้มกันผ่านการถ่ายภาพหรือโฟลว์ไซโตเมทรี
ความก้าวหน้าในเทคโนโลยีการถ่ายภาพและโฟลไซโตเมทรีได้เพิ่มความสามารถในการติดตามเซลล์ภูมิคุ้มกันในแบบจำลองสัตว์อย่างมาก เทคนิคต่างๆ เช่น การติดฉลากเรืองแสงและการถ่ายภาพเซลล์ที่มีชีวิตช่วยให้นักวิจัยสามารถสังเกตการเคลื่อนตัวของเซลล์ภูมิคุ้มกันได้แบบเรียลไทม์ ในทางกลับกัน Flow cytometry ให้ข้อมูลโดยละเอียดเกี่ยวกับจำนวนเซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีอยู่ในเนื้อเยื่อต่างๆ ช่วยให้นักวิจัยสามารถระบุปริมาณการแทรกซึมของลิมโฟไซต์ในลำไส้ได้
เทคโนโลยีเหล่านี้มีคุณค่าอย่างยิ่งในการศึกษาประสิทธิภาพของการรักษาที่กำหนดเป้าหมายด้วย α4β7 เนื่องจากสามารถตรวจวัดพฤติกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกันในการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาได้อย่างแม่นยำ นักวิจัยสามารถเข้าใจศักยภาพในการรักษาของการปิดกั้นวิถีทาง α4β7 ได้ดีขึ้นโดยการติดตามการค้ามนุษย์เม็ดเลือดขาว
การเลือกแบบจำลองที่เหมาะสมสำหรับการศึกษาวิถีทาง α4β7
การเลือกแบบจำลองสัตว์ที่เหมาะสมถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการศึกษาวิถีทาง α4β7 ในบริบทของ IBD โมเดลต่างๆ ให้ข้อมูลเชิงลึกที่ไม่ซ้ำใครเกี่ยวกับโรคและผลของการรักษาแบบกำหนดเป้าหมาย
DSS สำหรับการซึมผ่านของเยื่อเมือก
แบบจำลอง DSS มีประโยชน์อย่างยิ่งสำหรับการศึกษาความสามารถในการซึมผ่านของเยื่อเมือกและบทบาทของการทำงานของอุปสรรคในลำไส้ใน IBD นักวิจัยสามารถตรวจสอบได้ว่าการปิดล้อมα4β7ส่งผลต่อความสมบูรณ์ของสิ่งกีดขวางในลำไส้โดยใช้ DSS เพื่อกระตุ้นให้เกิดอาการลำไส้ใหญ่บวมอย่างไร และจะสามารถป้องกันการอักเสบได้หรือไม่
TBS สำหรับการแทรกซึมของ T-Cell
แบบจำลอง TNBS มีคุณค่าสำหรับการศึกษาการแทรกซึมของทีเซลล์ ซึ่งเป็นคุณลักษณะสำคัญของ IBD เนื่องจาก α4β7 มีบทบาทสำคัญในการนำทาง T-cells ไปยังลำไส้ การปิดกั้นวิถีนี้ในแบบจำลอง TNBS ช่วยให้นักวิจัยสามารถประเมินว่ามันส่งผลต่อขอบเขตของการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันและความเสียหายของเนื้อเยื่ออย่างไร
การปิดกั้น α4β7: การออกแบบการศึกษาพรีคลินิก
การศึกษาพรีคลินิกที่มุ่งเน้นไปที่การปิดกั้น α4β7 โดยทั่วไปเกี่ยวข้องกับการใช้โมโนโคลนอลแอนติบอดีหรือโมเลกุลขนาดเล็ก การศึกษาเหล่านี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการรักษาที่กำหนดเป้าหมายด้วย α4β7 ก่อนที่จะเข้าสู่การทดลองทางคลินิก
แนวทางแอนติบอดีหรือโมเลกุลขนาดเล็ก
โมโนโคลนอลแอนติบอดี เช่น เวโดลิซูแมบ เป็นหนึ่งในวิธีการหลักในการปิดกั้นวิถีทาง α4β7 แอนติบอดีเหล่านี้ได้รับการออกแบบให้จับกับ α4β7 โดยเฉพาะ และป้องกันการมีปฏิสัมพันธ์กับ MAdCAM-1 โมเลกุลขนาดเล็กที่มีเป้าหมายในวิถีเดียวกันก็อยู่ระหว่างการตรวจสอบเช่นกัน โดยเสนอทางเลือกนอกเหนือจากการบำบัดด้วยแอนติบอดี
การตรวจสอบการแทรกซึมของเซลล์และสภาพแวดล้อมของไซโตไคน์
ในการศึกษาพรีคลินิก ผลกระทบของการปิดล้อม α4β7 มักจะได้รับการประเมินโดยการติดตามการแทรกซึมของเซลล์และระดับไซโตไคน์ การวิเคราะห์ทางจุลพยาธิวิทยาช่วยให้นักวิจัยประเมินขอบเขตของการอักเสบและความเสียหายของเนื้อเยื่อได้ ในขณะที่การทำโปรไฟล์ไซโตไคน์ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน จุดสิ้นสุดเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการกำหนดศักยภาพในการรักษาของสารยับยั้ง α4β7
การประเมินเครื่องหมายทางคลินิกในการปิดล้อม α4β7
ในแบบจำลองสัตว์ โดยทั่วไปประสิทธิภาพของการปิดล้อม α4β7 จะได้รับการประเมินโดยใช้เครื่องหมายทางคลินิกหลายตัว ซึ่งรวมถึง:
จุลพยาธิวิทยา: การตรวจตัวอย่างเนื้อเยื่อเพื่อประเมินการอักเสบและความเสียหาย
ดัชนีความเสียหายของลำไส้ใหญ่ (CDI): ระบบการให้คะแนนที่ใช้ในการระบุระดับความเสียหายในลำไส้ใหญ่
ดัชนีกิจกรรมของโรค (DAI): มาตรการทางคลินิกที่ใช้ในการประเมินความรุนแรงโดยรวมของอาการลำไส้ใหญ่บวม
นอกจากนี้ เภสัชพลศาสตร์และเภสัชจลนศาสตร์ได้รับการประเมินเพื่อทำความเข้าใจว่ายามีปฏิกิริยากับร่างกายอย่างไร และจะคงฤทธิ์อยู่ในระบบได้นานเท่าใด
บทสรุป
แบบจำลองสัตว์เป็นเครื่องมือที่ขาดไม่ได้ในการพัฒนาวิธีการรักษาแบบกำหนดเป้าหมาย α4β7 โรคไอบีดี . แบบจำลองเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาการรักษาโรคภูมิต้านทานตนเองให้ก้าวหน้า ด้วยการเป็นแพลตฟอร์มสำหรับการศึกษาพฤติกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ประเมินประสิทธิภาพของยา และระบุเป้าหมายในการรักษาที่เป็นไปได้ ที่ Hkeybio เราเชี่ยวชาญในการวิจัยพรีคลินิก โดยนำเสนอแบบจำลองสัตว์และบริการห้องปฏิบัติการที่ทันสมัย เพื่อสนับสนุนการพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่สำหรับโรคภูมิต้านตนเอง เช่น IBD
ด้วยประสบการณ์เกือบ 20 ปีในสาขานี้ Hkeybio จึงเป็นพันธมิตรที่เชื่อถือได้สำหรับบริษัทยาที่ต้องการนำวิธีการรักษาใหม่ๆ ออกสู่ตลาด ความเชี่ยวชาญของเราในแบบจำลองโรคแพ้ภูมิตัวเองและสิ่งอำนวยความสะดวกที่ล้ำสมัยของเราช่วยให้เราสามารถให้การสนับสนุนที่ครอบคลุมสำหรับการพัฒนายาพรีคลินิกได้
ติดต่อเรา วันนี้เพื่อเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับบริการของเรา และวิธีที่เราสามารถช่วยเหลือในการวิจัยพรีคลินิกของคุณ
