Lượt xem: 0 Tác giả: Site Editor Thời gian xuất bản: 2026-11-11 Nguồn gốc: Địa điểm
Bình luận ngành HKeyBio
Chuột nhân bản hoặc mô hình NHP: Bạn nên chọn như thế nào?
Hỏi đáp HKeyBio 51 | Lựa chọn các mô hình xung quanh bằng chứng cần thiết
Được xuất bản lần đầu bằng tiếng Trung vào ngày 8 tháng 9 năm 2026. Bài bình luận này phản ánh thông tin có sẵn kể từ ngày 8 tháng 9 năm 2026.
A1. Chọn theo bằng chứng còn thiếu trong quyết định hiện tại, thay vì theo hệ thống phân cấp của các mô hình.
Chuột được nhân hóa chủ yếu giải quyết các cơ chế hiệu quả và tính không đồng nhất của bệnh nhân trong bối cảnh mục tiêu của con người hoặc tế bào miễn dịch của con người. Các mô hình linh trưởng không phải con người (NHP) chủ yếu giải quyết vấn đề phơi nhiễm toàn thân, phân bố mô, dược lực học toàn thân (PD) và sự an toàn ở loài có liên quan về mặt dược lý. Cả hai có thể bổ sung cho nhau, nhưng chúng không thể thay thế cho nhau trong một số hoàn cảnh quan trọng.
A2. Ưu tiên mô hình chuột được nhân hóa phù hợp với cơ chế, chẳng hạn như mô hình tế bào gốc tạo máu (HSC), mô hình tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) hoặc mô hình kết hợp mô người hoặc mục tiêu của con người. Điều quan trọng không chỉ đơn giản là sự hiện diện của tế bào người: tế bào đích, vị trí mô, nguồn hiến tặng và phương pháp gây bệnh phải hỗ trợ cơ chế được đo lường. Sự khác biệt giữa các mô hình nhân bản cũng có vấn đề.
Các mô hình Hu-PBMC có thể được thiết lập tương đối nhanh chóng và chủ yếu hỗ trợ các phản ứng miễn dịch ngoại biên trưởng thành, đặc biệt là phản ứng của tế bào T. Tuy nhiên, bệnh ghép xenogeneic so với vật chủ (xeno-GVHD) có thể hạn chế khoảng thời gian thử nghiệm, khiến những mô hình này không phù hợp cho một số nghiên cứu về tính an toàn hoặc hiệu quả lâu dài.
Mô hình Hu-HSC có thể tạo ra tế bào T, tế bào B và một số tế bào tủy. Tuy nhiên, sự phục hồi tủy ở người, hỗ trợ cytokine, trưởng thành miễn dịch và hạn chế kháng nguyên bạch cầu ở người (HLA) phụ thuộc vào chủng vật chủ và phương pháp nhân hóa. Các mô hình Hu-BLT (tủy xương–gan–tuyến ức) kết hợp mô gan và tuyến ức của con người cùng với HSC, cung cấp môi trường phát triển tế bào T với sự hạn chế HLA ở người. Cấu trúc của chúng phức tạp hơn, với những hạn chế bổ sung liên quan đến nguồn mô, khả năng tái tạo và thời gian nghiên cứu.
Hình 1. Cấu trúc của các mẫu chuột Hu-PBMC/PBL, Hu-HSC và Hu-BLT. PBMC, tế bào đơn nhân máu ngoại vi; PBL, tế bào lympho máu ngoại vi. Sao chép từ Chen et al. [1], Hình 2, theo CC BY. © 2022 Chen và cộng sự.
A3. Đánh giá mức độ liên quan của loài NHP thông qua liên kết, hoạt động chức năng, hồ sơ biểu hiện, phản ứng chéo, dược động học (PK) và nguy cơ gây miễn dịch. Khi cần, hãy bao gồm sự chiếm chỗ của thụ thể, sự phân bố của mô và tác động của kháng thể kháng thuốc (ADA) hoặc khả năng tạo miễn dịch đối với việc diễn giải. Việc sử dụng NHP được chứng minh một cách khoa học khi loài này có đủ mục tiêu và liên quan về mặt dược lý đối với đối tượng nghiên cứu và câu hỏi nghiên cứu đòi hỏi phải có sinh lý toàn thân nguyên vẹn.
A4. Không ai có thể trả lời câu hỏi đó một cách độc lập.
Bằng chứng về an toàn phải tích hợp các nghiên cứu về mô hoặc tế bào của con người trong ống nghiệm, mức độ liên quan của loài, mô hình in vivo, mức độ phơi nhiễm và kiến thức hiện có về cơ chế hoặc nhóm trị liệu. Đây là một khuôn khổ khoa học để kết hợp bằng chứng; điều đó không có nghĩa là mọi chương trình đều phải tuân theo cùng một gói nghiên cứu động vật. Đối với dược phẩm có nguồn gốc từ công nghệ sinh học, việc lựa chọn loài quy định và gói phi lâm sàng phải được xem xét dựa trên ICH S6(R1), thuộc tính của ứng viên và giai đoạn phát triển. [2]
Bảng 1. Chuột nhân bản và NHP: sức mạnh bổ sung và ranh giới bằng chứng.
Kích thước |
Chuột nhân bản |
NHP |
Mục tiêu của con người và tế bào miễn dịch của con người |
Điểm mạnh: điều tra trực tiếp các mục tiêu của con người, sự khác biệt của nhà tài trợ và các mạch miễn dịch được chọn ở người, miễn là chất lượng nhân bản hóa là phù hợp. |
Nói chung không thể thay thế chuột nhân bản cho các câu hỏi liên quan đến người hiến tặng, HLA ở người hoặc cơ chế tế bào miễn dịch đặc hiệu ở người. |
Sinh lý hệ thống và PK |
Các mô hình được phục hồi miễn dịch giữ lại vật chủ là chuột bị suy giảm miễn dịch. Sự trưởng thành của tế bào người, vi môi trường mô, sự hỗ trợ của cytokine và tuổi thọ vẫn còn hạn chế. |
Sức mạnh: bối cảnh nguyên vẹn hơn về phơi nhiễm toàn thân, phân bố mô và liều lặp lại, miễn là loài này có liên quan về mặt dược lý. |
Hiệu quả và cơ chế |
Hữu ích cho các quyết định Đi/Không đi sớm, mổ xẻ cơ học, chiến lược kết hợp và xác nhận sự phụ thuộc vào mục tiêu con người. |
Hữu ích cho PD hệ thống và các dấu ấn sinh học có thể dịch bổ sung ở một loài có liên quan; vốn dĩ không phải là 'gần gũi với con người hơn.' |
Sự an toàn |
Có thể tiết lộ những rủi ro kích hoạt miễn dịch được lựa chọn ở người. Chuột được hoàn nguyên miễn dịch thường không thay thế được độc tính liều lặp lại theo phương pháp thực hành tốt trong phòng thí nghiệm (GLP) hoặc đánh giá an toàn toàn diện. |
Có thể hỗ trợ nghiên cứu độc tính toàn thân ở một loài có liên quan, trong khi vẫn có khả năng thiếu các độc tính đặc trưng ở người. |
Tốc độ, mẫu và độ tái lập |
Có thể chạy song song và bao gồm nhiều nhà tài trợ. Kiểm soát chủ nghĩa chimerism của con người, cửa sổ GVHD, lô tài trợ và nền hệ vi sinh vật. |
Thời gian dài hơn, chi phí cao hơn và những hạn chế về mặt đạo đức lớn hơn; cỡ mẫu thường bị giới hạn. Ưu tiên các câu hỏi và điểm cuối nghiên cứu có thể giải thích được. |
A5. Năm tình huống minh họa tại sao việc lựa chọn mô hình phải tuân theo câu hỏi và cơ chế.
Nếu ứng cử viên liên kết với mục tiêu là con người chứ không phải đối tác NHP của nó, thì NHP thường không thể đánh giá một cách đáng tin cậy về hiệu quả, sự thay đổi PD hoặc độc tính do mục tiêu đó gây ra. Do đó, kết quả NHP âm tính không chứng minh được sự vắng mặt của hoạt động dược lý hoặc rủi ro mục tiêu ở người. Bằng chứng thích hợp hơn có thể đến từ các hệ thống in vitro của con người, chuột được nhân hóa phù hợp với cơ chế hoặc chuột mục tiêu là con người, và các phân tử thay thế hoặc các mô hình thay thế được hỗ trợ bằng cầu nối dược lý đầy đủ.
Mục tiêu trọng tâm là tích hợp bằng chứng cho thấy liệu ứng viên có hoạt động dược lý dự định và các rủi ro tiềm ẩn trong bối cảnh mục tiêu của con người hay không.
Bản thân việc ràng buộc với mục tiêu NHP không chứng minh được rằng NHP là loài có liên quan về mặt dược lý. Ngay cả khi ái lực liên kết đối với mục tiêu của con người và NHP là tương tự nhau, thì sự khác biệt đáng kể trong hoạt động chức năng của tế bào, mối quan hệ giữa sự chiếm giữ và tác dụng của thụ thể hoặc phản ứng PD ở hạ lưu có thể làm thay đổi cách giải thích về liều lượng, hiệu quả và giới hạn an toàn in vivo.
Do đó, liên kết là bước đầu tiên trong việc đánh giá mức độ phù hợp của loài. Cũng cần thiết phải xác định xem liệu sự gắn kết đó có tạo ra dược lý học chức năng đủ để so sánh với chức năng ở người hay không. Khi mức độ liên quan về chức năng vẫn chưa chắc chắn, việc đánh giá bắc cầu chức năng tập trung có thể làm rõ liệu một nghiên cứu NHP lớn hơn có phải là bước tiếp theo có nhiều thông tin nhất hay không. [2]
Nhân hóa không có nghĩa là toàn bộ hệ thống miễn dịch của con người đã được xây dựng lại. Nếu ứng cử viên phụ thuộc vào tế bào tủy người, tế bào miễn dịch cư trú tại mô hoặc vi môi trường mô liên quan đến bệnh cụ thể, thì mô hình được chọn phải tái tạo đầy đủ các thành phần đó. Chỉ riêng việc cấy ghép tế bào miễn dịch tổng thể ở người ở mức cao không chứng minh được việc giải thích một kiểu hình quan sát được là bằng chứng của cơ chế lâm sàng.
Đầu tiên hãy xác định xem các tế bào, mô và đường truyền tín hiệu quyết định tác dụng của thuốc có hiện diện và hoạt động trong mô hình hay không. Đây là nền tảng để giải thích một cách cơ học đáng tin cậy hơn về những thay đổi PD của nó.
Ngay cả loài NHP có liên quan đến dược lý cũng có thể không xác định được mọi nguy cơ miễn dịch cụ thể ở người. Sự khác biệt giữa con người và NHP trong biểu hiện mục tiêu trong các tập hợp tế bào miễn dịch quan trọng, phân bố thụ thể hoặc ngưỡng kích hoạt có thể hạn chế khả năng phản ứng dược lý NHP để cảnh báo kích hoạt miễn dịch ở người hoặc giải phóng cytokine.
Các chương trình như vậy thường yêu cầu bằng chứng tích hợp trong ống nghiệm ở người, bao gồm xét nghiệm chức năng PBMC hoặc máu toàn phần, xét nghiệm giải phóng cytokine, nghiên cứu chức năng và khả năng sử dụng thụ thể. Các mô hình chuột được nhân hóa phù hợp có thể cung cấp bằng chứng in vivo bổ sung khi cần thiết. Những cách tiếp cận này giải quyết các cấp độ khác nhau của câu hỏi; không một mô hình đơn lẻ nào có thể thiết lập một cách độc lập sự an toàn của con người.
Đối với việc tiếp xúc lâu dài, dùng thuốc lặp lại và rủi ro về an toàn toàn thân trên nhiều cơ quan, chuột được nhân bản thường gặp khó khăn trong việc thay thế các nghiên cứu mang tính hệ thống ở một loài có liên quan đến dược lý. Sinh lý vật chủ, sự trưởng thành của hệ thống miễn dịch, môi trường vi mô của mô và cửa sổ giới hạn GVHD trong một số mô hình hạn chế khả năng đóng vai trò là cơ sở duy nhất để đánh giá an toàn hệ thống lâu dài của chúng.
Ngược lại, NHP không thể thay thế các nghiên cứu cơ học tập trung vào sự khác biệt của nhà tài trợ, nền tảng HLA của con người hoặc các mục tiêu cụ thể của con người. An toàn hệ thống lâu dài và các cơ chế dành riêng cho con người thường yêu cầu bằng chứng từ các mô hình khác nhau, được tích hợp vào đánh giá tiền lâm sàng tổng thể.
Hình 2. Động học phục hồi tế bào miễn dịch đặc hiệu của người hiến ở chuột NSG được ghép CD34+ HSC. Bảng A–G hiển thị tế bào CD45+, tế bào B, tổng số tế bào T, tế bào T CD4+ và CD8+, tế bào NK và tế bào CD56+CD3+ được gắn nhãn 'NK-T' trong nghiên cứu ban đầu. Sao chép từ Rajagopal et al. [3], Hình 1, theo CC BY. © 2026 Rajagopal, Ieong, Mate và Vessillier.
Đánh giá trình tự, khả năng liên kết, chức năng tế bào, biểu hiện mô và mức phơi nhiễm dự kiến ở người, chuột và khỉ cynomolgus hoặc khỉ rhesus, nếu có. Tương đồng trình tự hoặc chỉ riêng kết quả cộng hưởng plasmon bề mặt một điểm (SPR) không xác định được loài có liên quan.
Chuột nhân bản giải quyết các cơ chế của con người và các giả thuyết về hiệu quả; NHP giải quyết các câu hỏi mang tính hệ thống ở một loài có liên quan; hệ thống in vitro của con người bổ sung bằng chứng nhân quả ở cấp độ mô hoặc tế bào. Mỗi mô hình phải có câu hỏi chính rõ ràng, điểm cuối chính và cách giải thích về kết quả tiêu cực hoặc không thành công. Tất cả ba cách tiếp cận đều không nhất thiết phải được yêu cầu. Câu hỏi thực tế là: những bằng chứng quan trọng nào vẫn còn thiếu cho quyết định Đi/Không Đi tiếp theo?
Ví dụ: 'Nghiên cứu này chỉ hỗ trợ những thay đổi PD trong bối cảnh phục hồi PBMC ở người' hoặc 'Nghiên cứu này không hỗ trợ suy luận về sự an toàn lâu dài của con người.' Việc xác định những gì mô hình có thể và không thể trả lời trước khi nghiên cứu bắt đầu quan trọng hơn việc dựa vào những giải thích về kết quả tích cực hoặc tiêu cực sau khi kết thúc.
Lựa chọn mô hình tập hợp một chuỗi bằng chứng mạch lạc qua năm cấp độ: mục tiêu, tế bào, mô, mức độ phơi nhiễm và rủi ro. HKeyBio, chuyên gia về mô hình bệnh tự miễn, có thể kết hợp các nghiên cứu về chuột nhân bản, NHP, chức năng in vitro ở người và PK/PD xung quanh mức độ liên quan của loài, cơ chế gây bệnh và giai đoạn phát triển của ứng viên. Mục đích là thiết kế gói bằng chứng đầy đủ tối thiểu cho quyết định tiếp theo. Trọng tâm của chúng tôi mở rộng ra ngoài việc chọn mô hình động vật nào cho câu hỏi cụ thể mà mỗi mô hình phải trả lời để phát triển ứng viên.
[1] Chen J, Liao S, Xiao Z, và cộng sự. Sự phát triển và cải tiến của chuột suy giảm miễn dịch và mô hình chuột có hệ thống miễn dịch nhân tạo. Miễn dịch phía trước. 2022;13:1007579. Nguồn
[2] ICH. S6(R1): Đánh giá an toàn tiền lâm sàng của dược phẩm có nguồn gốc từ công nghệ sinh học. 2011. Nguồn
[3] Rajagopal D, Ieong KS, Mate R, Vessillier S. Đánh giá bảng kháng thể tham chiếu để dự đoán sự giải phóng cytokine trong mô hình chuột nhân bản in vivo. Miễn dịch phía trước. 2026;17:1736130. Nguồn
Tác giả: Phòng Marketing HKeyBio | Đánh giá khoa học: Jing Yan | Biên tập viên: Wang Shuyan
HKeyBio, chuyên gia về mô hình bệnh tự miễn, là một tổ chức nghiên cứu hợp đồng tiền lâm sàng (CRO) tập trung vào các bệnh tự miễn và dị ứng, cung cấp các dịch vụ hiệu quả in vivo toàn diện. Đội ngũ kỹ thuật cốt lõi của nó có hơn 20 năm kinh nghiệm trong quá trình phát triển thuốc tự miễn dịch. Công ty được chứng nhận ISO 9001 và vận hành các cơ sở thử nghiệm phân tử, tế bào, bệnh lý, động vật nhỏ và phân tích tại Khu công nghiệp Tô Châu, cùng với các cơ sở nghiên cứu NHP ở Tô Châu và Quảng Tây. Nó có gần 80 nhân viên, với những người lãnh đạo dự án có bằng thạc sĩ hoặc tiến sĩ. Nhóm đã tích lũy kinh nghiệm hỗ trợ hơn 500 ứng dụng nghiên cứu thuốc mới (IND) trong các bệnh tự miễn dịch và giúp giải quyết những thách thức phức tạp trong quá trình phát triển thuốc và nộp quy định.
· Hơn 50 mô hình NHP về bệnh tự miễn và dị ứng
· Hơn 500 mô hình động vật mắc các bệnh tự miễn và dị ứng
· Kinh nghiệm hỗ trợ hơn 500 ứng dụng IND trong các bệnh tự miễn
