Zánětlivé onemocnění střev (IBD) se stalo hlavním globálním zdravotním problémem charakterizovaným chronickým zánětem gastrointestinálního traktu. Patogeneze IBD je komplexní, zahrnuje dysregulované imunitní odpovědi a různé signální dráhy cytokinů. Mezi klíčové signální dráhy zapojené do IBD patří cesta JAK-STAT. Inhibitory JAK se ukázaly jako slibná třída terapeutik pro léčbu IBD zaměřením na specifické zánětlivé procesy. Model kolitidy vyvolaný TNBS je jedním z nejpoužívanějších zvířecích modelů v předklinickém výzkumu pro pochopení mechanismů onemocnění a testování nových terapií. Tento článek prozkoumá význam indukovaného TNBS Model IBD ve vývoji inhibitorů JAK, zdůrazňující výhody modelu a jeho aplikaci v terapeutickém výzkumu.
JAK-STAT PATHWAY a IBD
Rodina Janus kinázy (JAK) se skládá ze čtyř členů - JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2 -, které hrají kritickou roli při přenosu signálů z cytokinů do buněčného jádra. Cesta JAK-STAT je klíčovým regulátorem imunitních odpovědí, růstu buněk, přežití a diferenciace. V IBD vede dysregulovaná signalizace JAK-STAT k nevhodné aktivaci imunitních buněk, což vede chronický zánět ve střevě.
JAK-STATská cesta je obzvláště důležitá v regulaci prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin (IL) -6, faktor nekrózy nádoru (TNF) -a a interferon (IFN) -y, o nichž je známo, že hrají pivotální role v patogenezi IBD. Inhibice konkrétních členů rodiny JAK nebo jejich následné signální dráhy se ukázala jako účinná strategie pro kontrolu zánětlivých odpovědí spojených s IBD.
Ústřední role v signalizaci cytokinů
Cytokiny, které jsou malé proteiny vylučované imunitními buňkami, působí jako mediátoři zánětu. Cesta JAK-STAT přenáší signály z receptorů cytokinů na buněčném povrchu do jádra a ovlivňuje expresi genu. V souvislosti s IBD řídí cytokiny, jako jsou IL-6, IL-12 a IFN-y, zánětlivé procesy, které vedou k poškození tkáně. Inhibitory JAK blokují aktivitu JAKS, čímž brání aktivaci STAT proteinů a zánětlivé účinky downstream. Díky tomu je inhibitory JAK slibným terapeutickým přístupem pro kontrolu zánětu v IBD.
JAK inhibitory jako rozvíjející se terapie
Inhibitory JAK, zejména selektivní inhibitory JAK1, JAK2 a JAK3, se při léčbě IBD ukázaly. Schválení léků, jako je tofacitinib (inhibitor JAK1/3) regulačními agenturami, prokázalo potenciál JAK inhibice při řízení chronických zánětlivých stavů, jako je ulcerózní kolitida a Crohnova choroba. Výhoda inhibitorů JAK spočívá v jejich schopnosti zacílit na specifické zánětlivé dráhy a nabízí cílenější a potenciálně méně toxickou alternativu k tradičním imunosupresivním terapiím.
Než však mohou být JAK inhibitory dále rozvíjeny, je nezbytné předklinické testování těchto sloučenin v příslušných modelech onemocnění. Model kolitidy indukovaný TNBS hraje klíčovou roli při hodnocení účinnosti a bezpečnosti nových inhibitorů JAK.
Jedinečné výhody modelů IBD indukovaných TNBS
TNBS (kyselina 2,4,6-trinitrobenzenulfonová) je chemická sloučenina, která indukuje zánět v tlustém střevě díky jeho schopnosti vyvolat imunitní odpověď a napodobuje rysy lidského IBD. Tento model je zvláště užitečný pro testování terapií zaměřených na modulaci imunitních odpovědí, včetně JAK inhibitorů.
Mechanismus TNBS napodobující kolitidu řízený th1
Model kolitidy indukovaný TNBS úzce napodobuje kolitidu poháněnou TH1, což je jeden z podtypů IBD charakterizovaných nadměrnou imunitní odpovědí zahrnující buňky T-Helper 1 (Th1). Model indukuje robustní zánětlivou odpověď v tlustém střevě, podobně jako u lidské Crohnovy choroby, jedné z hlavních forem IBD. Díky tomu je TNBS-indukovaná kolitida cenným nástrojem pro testování inhibitorů JAK, který se konkrétně zaměřuje na signální dráhy zapojené do imunitní aktivace.
Srovnání s DSS a dalšími modely
Zatímco ke studiu IBD se také používají jiné modely, jako je model kolitidy indukovaný dextran sulfát (DSS), kolitida indukovaná TNBS-indukovaná TNBS má určité výhody. DSS primárně indukuje zánět přímým epiteliálním poškozením, což vede k akutnější formě kolitidy. Naproti tomu TNBS indukuje chroničtější a imunitně zprostředkovanější zánět, díky čemuž je vhodnější pro modelování onemocnění, jako je Crohnova choroba, která zahrnuje přetrvávající imunitní aktivaci.
Model TNBS navíc umožňuje opakované indukční protokoly, což je ideální pro studie chronických zánětů. To je důležité pro hodnocení dlouhodobých účinků inhibitorů JAK, které mohou vyžadovat prodloužené léčby k dosažení terapeutických přínosů.
Modelování chronického zánětu pro výzkum JAK
Chronický zánět hraje ústřední roli v patofyziologii IBD. Model kolitidy vyvolaný TNBS umožňuje vědcům studovat progresi zánětu v průběhu času a simulovat chronickou povahu IBD u lidí.
Opakované indukční protokoly
Jednou z klíčových výhod modelu TNBS je schopnost indukovat kolitidu několikrát. Opakovaná expozice TNBS vede k trvalému zánětu, který odráží chroničnost IBD. To je zvláště užitečné pro hodnocení dlouhodobých účinků JAK inhibitorů při kontrole probíhajícího zánětu.
Histologická podobnost s Crohnovou chorobou
Histopatologické rysy kolitidy indukované TNBS se velmi podobají rysům lidské Crohnovy choroby s přítomností ulcerací, poškození sliznice a infiltrace imunitních buněk. Díky tomu je model obzvláště cenný pro testování inhibitorů JAK, protože umožňuje vědcům posoudit klinické i histologické výsledky léčby.
Parametry hodnocení v testování inhibitoru JAK
Za účelem posouzení účinnosti inhibitorů JAK v modelu TNBS se používají různé klinické a molekulární parametry. Patří sem klinické bodovací systémy, histologická analýza a molekulární biomarkery.
Klinické bodování: DAI, délka tlustého střeva, tělesná hmotnost
Index aktivity nemoci (DAI) je běžně používaný systém bodování k vyhodnocení závažnosti kolitidy u zvířecích modelů. Dai bere v úvahu faktory, jako je hubnutí, konzistence stolice a rektální krvácení. Kromě toho se měří délka tlustého střeva a tělesná hmotnost pro posouzení rozsahu zánětu a poškození tkáně. Tyto parametry jsou užitečné pro stanovení terapeutických účinků JAK inhibitorů.
Molekulární markery: PSTAT3, IL-6, IFN-y
K posouzení aktivace zánětlivých drah v tlustém střevě se používají molekulární markery, jako je pSTAT3 (fosforylovaný STAT3), IL-6 a IFN-y. Aktivace STAT3 je klíčovou událostí v dráze JAK-STAT a její fosforylace je známkou probíhajícího zánětu. Sledováním těchto markerů mohou vědci vyhodnotit účinnost inhibitorů JAK při blokování zánětlivých signálních drah spojených s IBD.
Screening a ověření nových sloučenin JAK
Model kolitidy indukovaný TNBS je ideálním systémem pro screening a ověřování nových inhibitorů JAK. V těchto modelech mohou vědci provádět studie o rozpětí dávky k identifikaci nejúčinnějších a nejbezpečnějších dávek pro nové sloučeniny.
Použití ve studiích o dávce
Studie s dávkou jsou nezbytné pro stanovení optimální dávky inhibitorů JAK, která poskytuje terapeutické přínosy, aniž by způsobovaly nepříznivé účinky. Model TNBS umožňuje testování různých dávek v delších obdobích, což vědcům umožňuje jemno doladit dávkování pro klinické aplikace.
In vivo - ve vitro korelace
Model TNBS také usnadňuje korelaci dat in vivo s nálezy in vitro, což zajišťuje, že účinky pozorované u zvířecích modelů predikují výsledky v klinických studiích člověka.
Závěr
Model kolitidy indukovaný TNBS poskytuje robustní a spolehlivou platformu pro vývoj JAK inhibitorů jako terapeutických látek pro IBD. Jeho schopnost modelovat chronický, imunitně zprostředkovaný zánět z něj činí neocenitelný nástroj pro předklinický výzkum. Optimalizací návrhu těchto modelů mohou vědci zlepšit prediktivní sílu svých studií, což nakonec vede k účinnějším a cílenějším terapiím pro pacienty IBD.
Ve společnosti Hkeybio se specializujeme na předklinický výzkum a nabízíme odborné služby v modelech autoimunitních chorob, včetně TNBS-indukovaného IBD modely . Naše laboratorní zařízení a odborné znalosti v oblasti výzkumu signalizace cytokinů nám umožňují podporovat vývoj špičkových inhibitorů JAK pro IBD a další zánětlivá onemocnění. Pro více informací nebo diskutovat o tom, jak mohou naše služby pomoci při vašem výzkumu, kontaktujte nás ještě dnes!
