مدل القا شده با TNBS: ابزاری کلیدی برای توسعه بازدارنده JAK

بیماری التهابی روده (IBD) به یک نگرانی عمده بهداشت جهانی تبدیل شده است که با التهاب مزمن دستگاه گوارش مشخص می شود. پاتوژنز IBD پیچیده است و شامل پاسخ های ایمنی نامنظم و مسیرهای سیگنال دهی سیتوکین های مختلف است. از جمله مسیرهای سیگنالینگ کلیدی که در IBD نقش دارند، مسیر JAK-STAT است. مهارکننده های JAK به عنوان یک کلاس درمانی امیدوارکننده برای درمان IBD با هدف قرار دادن فرآیندهای التهابی خاص ظاهر شده اند. مدل کولیت ناشی از TNBS یکی از پرکاربردترین مدل های حیوانی در تحقیقات پیش بالینی برای درک مکانیسم های بیماری و آزمایش درمان های جدید است. این مقاله اهمیت TNBS القا شده را بررسی خواهد کرد مدل IBD در توسعه مهارکننده های JAK، برجسته کردن مزایای مدل و کاربرد آن در تحقیقات درمانی.

 

مسیر JAK-STAT و IBD

خانواده ژانوس کیناز (JAK) شامل چهار عضو JAK1، JAK2، JAK3 و TYK2 است که نقش مهمی در انتقال سیگنال‌ها از گیرنده‌های سیتوکین به هسته سلول دارند. مسیر JAK-STAT یک تنظیم کننده کلیدی پاسخ های ایمنی، رشد سلولی، بقا و تمایز است. در IBD، سیگنال دهی نامنظم JAK-STAT منجر به فعال شدن نامناسب سلول های ایمنی می شود و باعث التهاب مزمن در روده می شود.

مسیر JAK-STAT به ویژه در تنظیم سایتوکین های پیش التهابی مانند اینترلوکین (IL)-6، فاکتور نکروز تومور (TNF)-α، و اینترفرون (IFN)-γ، که نقش مهمی در پاتوژنز IBD دارند، بسیار مهم است. ثابت شده است که مهار اعضای خاص خانواده JAK یا مسیرهای سیگنال دهی پایین دست آنها یک استراتژی موثر برای کنترل پاسخ های التهابی مرتبط با IBD است.

نقش مرکزی در سیگنال دهی سیتوکین

سیتوکین ها که پروتئین های کوچکی هستند که توسط سلول های ایمنی ترشح می شوند، به عنوان واسطه های التهاب عمل می کنند. مسیر JAK-STAT سیگنال‌هایی را از گیرنده‌های سیتوکین روی سطح سلول به هسته منتقل می‌کند و بر بیان ژن تأثیر می‌گذارد. در زمینه IBD، سیتوکین هایی مانند IL-6، IL-12، و IFN-γ فرآیندهای التهابی را هدایت می کنند که منجر به آسیب بافت می شود. مهارکننده های JAK فعالیت JAK ها را مسدود می کنند، بنابراین از فعال شدن پروتئین های STAT و اثرات التهابی پایین دست جلوگیری می کنند. این باعث می شود مهارکننده های JAK یک رویکرد درمانی امیدوارکننده برای کنترل التهاب در IBD باشد.

مهارکننده های JAK به عنوان درمان های نوظهور

مهارکننده‌های JAK، به‌ویژه مهارکننده‌های انتخابی JAK1، JAK2 و JAK3، در درمان IBD امیدوارکننده بوده‌اند. تایید داروهایی مانند توفاسیتینیب (یک مهارکننده JAK1/3) توسط آژانس‌های نظارتی، پتانسیل مهار JAK را در مدیریت شرایط التهابی مزمن مانند کولیت اولسراتیو و بیماری کرون نشان داده است. مزیت مهارکننده های JAK در توانایی آنها برای هدف قرار دادن مسیرهای التهابی خاص نهفته است، که جایگزین هدفمندتر و بالقوه کمتر سمی برای درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی سنتی ارائه می دهد.

با این حال، قبل از توسعه بیشتر مهارکننده‌های JAK، آزمایش بالینی این ترکیبات در مدل‌های بیماری مرتبط ضروری است. مدل کولیت ناشی از TNBS نقش مهمی در ارزیابی اثربخشی و ایمنی مهارکننده‌های جدید JAK ایفا می‌کند.

 

مزایای منحصر به فرد مدل های IBD القا شده با TNBS

TNBS (2،4،6-trinitrobenzenesulfonic acid) یک ترکیب شیمیایی است که از طریق توانایی خود در تحریک پاسخ ایمنی، با تقلید از ویژگی های IBD انسانی، التهاب را در روده بزرگ القا می کند. این مدل به ویژه برای آزمایش درمان هایی با هدف تعدیل پاسخ های ایمنی، از جمله مهارکننده های JAK مفید است.

مکانیسم TNBS تقلید کولیت Th1-Driven

مدل کولیت ناشی از TNBS از نزدیک کولیت ناشی از Th1 را تقلید می کند، که یکی از زیر انواع IBD است که با یک پاسخ ایمنی بیش فعال شامل سلول های T-helper 1 (Th1) مشخص می شود. این مدل یک پاسخ التهابی قوی در روده بزرگ ایجاد می کند، مشابه آنچه در بیماری کرون انسانی، یکی از اشکال اصلی IBD مشاهده شده است. این باعث می شود کولیت ناشی از TNBS ابزاری ارزشمند برای آزمایش مهارکننده های JAK باشد که به طور خاص مسیرهای سیگنال دهی درگیر در فعال سازی سیستم ایمنی را هدف قرار می دهند.

مقایسه با DSS و مدل های دیگر

در حالی که مدل های دیگر مانند مدل کولیت ناشی از سولفات دکستران (DSS) نیز برای مطالعه IBD استفاده می شود، کولیت ناشی از TNBS مزایای خاصی دارد. DSS در درجه اول از طریق آسیب مستقیم اپیتلیال باعث التهاب می شود که منجر به شکل حادتری از کولیت می شود. در مقابل، TNBS التهاب مزمن و با واسطه ایمنی را القا می‌کند و آن را برای مدل‌سازی بیماری‌هایی مانند بیماری کرون که شامل فعال‌سازی مداوم سیستم ایمنی است، مناسب‌تر می‌کند.

علاوه بر این، مدل TNBS امکان پروتکل‌های القایی مکرر را فراهم می‌کند و آن را برای مطالعات التهاب مزمن ایده‌آل می‌کند. این برای ارزیابی اثرات طولانی مدت مهارکننده های JAK، که ممکن است برای دستیابی به مزایای درمانی نیاز به درمان طولانی مدت داشته باشد، مهم است.

 

مدل سازی التهاب مزمن برای تحقیقات JAK

التهاب مزمن نقش اساسی در پاتوفیزیولوژی IBD دارد. مدل کولیت ناشی از TNBS به محققان اجازه می دهد تا پیشرفت التهاب را در طول زمان مطالعه کنند و ماهیت مزمن IBD را در انسان شبیه سازی کنند.

پروتکل های القایی مکرر

یکی از مزایای کلیدی مدل TNBS، توانایی القای کولیت چندین بار است. قرار گرفتن مکرر در معرض TNBS منجر به التهاب پایدار می شود، که منعکس کننده مزمن بودن IBD است. این به ویژه برای ارزیابی اثرات طولانی مدت مهارکننده های JAK در کنترل التهاب مداوم مفید است.

شباهت بافت شناسی با بیماری کرون

ویژگی‌های هیستوپاتولوژیک کولیت ناشی از TNBS شباهت زیادی به بیماری کرون انسانی با وجود زخم، آسیب مخاطی و نفوذ سلول‌های ایمنی دارد. این باعث می‌شود این مدل برای آزمایش مهارکننده‌های JAK بسیار ارزشمند باشد، زیرا به محققان اجازه می‌دهد تا نتایج بالینی و بافت‌شناسی درمان را ارزیابی کنند.

 

پارامترهای ارزیابی در تست بازدارنده JAK

به منظور ارزیابی اثربخشی مهارکننده‌های JAK در مدل TNBS، از پارامترهای بالینی و مولکولی مختلفی استفاده می‌شود. اینها شامل سیستم های امتیازدهی بالینی، تجزیه و تحلیل بافت شناسی و بیومارکرهای مولکولی است.

امتیاز بالینی: DAI، طول روده بزرگ، وزن بدن

شاخص فعالیت بیماری (DAI) یک سیستم امتیازدهی رایج برای ارزیابی شدت کولیت در مدل‌های حیوانی است. DAI عواملی مانند کاهش وزن، قوام مدفوع و خونریزی رکتوم را در نظر می گیرد. علاوه بر این، طول روده بزرگ و وزن بدن برای ارزیابی میزان التهاب و آسیب بافت اندازه گیری می شود. این پارامترها برای تعیین اثرات درمانی مهارکننده های JAK مفید هستند.

نشانگرهای مولکولی: pSTAT3، IL-6، IFN-γ

نشانگرهای مولکولی مانند pSTAT3 (STAT3 فسفریله)، IL-6 و IFN-γ برای ارزیابی فعال شدن مسیرهای التهابی در کولون استفاده می شود. فعال‌سازی STAT3 یک رویداد کلیدی در مسیر JAK-STAT است و فسفوریلاسیون آن نشانه‌ای از التهاب مداوم است. با نظارت بر این نشانگرها، محققان می توانند اثربخشی مهارکننده های JAK را در مسدود کردن مسیرهای سیگنالینگ التهابی مرتبط با IBD ارزیابی کنند.

 

غربالگری و اعتبارسنجی ترکیبات جدید JAK

مدل کولیت ناشی از TNBS یک سیستم ایده آل برای غربالگری و اعتبار سنجی مهارکننده های جدید JAK است. در این مدل ها، محققان می توانند مطالعات محدوده دوز را برای شناسایی موثرترین و ایمن ترین دوزها برای ترکیبات جدید انجام دهند.

استفاده در مطالعات محدوده دوز

مطالعات محدوده دوز برای تعیین دوز بهینه مهارکننده‌های JAK که فواید درمانی را بدون ایجاد عوارض جانبی ارائه می‌کند، ضروری است. مدل TNBS امکان آزمایش دوزهای مختلف را در مدت زمان طولانی فراهم می‌کند و محققان را قادر می‌سازد تا دوز را برای کاربردهای بالینی تنظیم کنند.

همبستگی In Vivo–In Vitro

مدل TNBS همچنین ارتباط داده‌های in vivo را با یافته‌های in vitro تسهیل می‌کند و تضمین می‌کند که اثرات مشاهده‌شده در مدل‌های حیوانی پیش‌بینی‌کننده نتایج در آزمایش‌های بالینی انسانی است.

 

نتیجه گیری

مدل کولیت ناشی از TNBS یک پلت فرم قوی و قابل اعتماد برای توسعه مهارکننده های JAK به عنوان عوامل درمانی برای IBD فراهم می کند. توانایی آن در مدل سازی التهاب مزمن با واسطه ایمنی، آن را به ابزاری ارزشمند برای تحقیقات پیش بالینی تبدیل می کند. با بهینه‌سازی طراحی این مدل‌ها، محققان می‌توانند قدرت پیش‌بینی مطالعات خود را بهبود بخشند و در نهایت منجر به درمان‌های مؤثرتر و هدفمندتر برای بیماران IBD شوند.

در Hkeybio ، ما در تحقیقات پیش بالینی تخصص داریم و خدمات تخصصی در مدل‌های بیماری خودایمنی، از جمله ناشی از TNBS ارائه می‌کنیم. مدل IBD های امکانات آزمایشگاهی و تخصص ما در تحقیقات سیگنالینگ سیتوکین ما را قادر می سازد از توسعه مهارکننده های پیشرفته JAK برای IBD و سایر بیماری های التهابی حمایت کنیم. برای اطلاعات بیشتر یا بحث در مورد اینکه چگونه خدمات ما می تواند در تحقیقات شما کمک کند، همین امروز با ما تماس بگیرید  !