بیماری التهابی روده (IBD) به یک نگرانی مهم بهداشت جهانی تبدیل شده است که با التهاب مزمن دستگاه گوارش مشخص می شود. پاتوژنز IBD پیچیده است و شامل پاسخ های ایمنی تنظیم نشده و مسیرهای مختلف سیگنالینگ سیتوکین است. از جمله مسیرهای کلیدی سیگنالینگ که در IBD دخیل است ، مسیر JAK-STAT است. مهارکننده های JAK به عنوان یک کلاس امیدوار کننده از درمان برای درمان IBD با هدف قرار دادن فرآیندهای التهابی خاص ظاهر شده اند. مدل کولیت ناشی از TNBS یکی از پرکاربردترین مدلهای حیوانات در تحقیقات بالینی برای درک مکانیسم های بیماری و آزمایش روشهای درمانی جدید است. در این مقاله به بررسی اهمیت TNBS ناشی از آن می پردازیم مدل IBD در توسعه مهار کننده های JAK ، مزایای مدل و کاربرد آن در تحقیقات درمانی را برجسته می کند.
مسیر Jak-Stat و IBD
خانواده Janus kinase (JAK) از چهار عضو تشکیل شده است - JAK1 ، JAK2 ، JAK3 و TYK2 - که نقش مهمی در انتقال سیگنال ها از گیرنده های سیتوکین به هسته سلول دارند. مسیر JAK-STAT یک تنظیم کننده اصلی پاسخ های ایمنی ، رشد سلول ، بقا و تمایز است. در IBD ، سیگنالینگ JAK-STAT تنظیم نشده منجر به فعال شدن نامناسب سلولهای ایمنی بدن می شود و باعث التهاب مزمن در روده می شود.
مسیر JAK-STAT به ویژه در تنظیم سیتوکین های ضد التهابی مانند اینترلوکین (IL) -6 ، فاکتور نکروز تومور (TNF) -α و اینترفرون (IFN) -γ بسیار مهم است ، که شناخته شده است که نقش های محوری را در پاتوژنز IBD بازی می کنند. مهار اعضای خاص خانواده JAK یا مسیرهای سیگنالینگ پایین دست آنها ثابت شده است که یک استراتژی مؤثر برای کنترل پاسخ های التهابی مرتبط با IBD است.
نقش اصلی در سیگنالینگ سیتوکین
سیتوکین ها ، که پروتئین های کوچکی هستند که توسط سلولهای ایمنی ترشح می شوند ، به عنوان واسطه التهاب عمل می کنند. مسیر JAK-STAT سیگنال هایی را از گیرنده های سیتوکین روی سطح سلول به هسته منتقل می کند و بر بیان ژن تأثیر می گذارد. در زمینه IBD ، سیتوکین ها مانند IL-6 ، IL-12 و IFN-γ فرآیندهای التهابی را که منجر به آسیب بافت می شوند ، هدایت می کنند. مهار کننده های JAK فعالیت JAK ها را مسدود می کنند ، بنابراین از فعال شدن پروتئین های STAT و اثرات التهابی پایین دست جلوگیری می کنند. این امر باعث می شود که مهارکننده های JAK یک روش درمانی امیدوار کننده برای کنترل التهاب در IBD باشد.
مهارکننده های JAK به عنوان روشهای درمانی نوظهور
مهار کننده های JAK ، به ویژه مهار کننده های انتخابی JAK1 ، JAK2 و JAK3 وعده در درمان IBD نشان داده اند. تأیید داروهایی مانند توفاسیتینیب (مهار کننده JAK1/3) توسط آژانس های نظارتی پتانسیل مهار JAK را در مدیریت شرایط التهابی مزمن مانند کولیت اولسراتیو و بیماری کرون نشان داده است. مزیت مهارکننده های JAK در توانایی آنها در هدف قرار دادن مسیرهای التهابی خاص نهفته است ، و یک جایگزین هدفمندتر و بالقوه کمتری برای روشهای درمانی سرکوب کننده سیستم ایمنی ارائه می دهد.
با این حال ، قبل از اینکه مهارکننده های JAK بیشتر توسعه یابد ، آزمایش بالینی این ترکیبات در مدل های بیماری مربوطه ضروری است. مدل کولیت ناشی از TNBS نقش مهمی در ارزیابی اثربخشی و ایمنی مهار کننده های جدید JAK دارد.
مزایای منحصر به فرد مدل های IBD ناشی از TNBS
TNBS (2،4،6-trinitrobenzenesulfonic اسید) یک ترکیب شیمیایی است که از طریق توانایی آن در تحریک پاسخ ایمنی ، باعث ایجاد التهاب در روده بزرگ می شود و از ویژگی های IBD انسانی تقلید می کند. این مدل به ویژه برای آزمایش روشهای درمانی با هدف تعدیل پاسخهای ایمنی ، از جمله مهار کننده های JAK مفید است.
مکانیسم TNBS تقلید از کولیت TH1 محور
مدل کولیت ناشی از TNBS از نزدیک از کولیت TH1 محور تقلید می کند ، که یکی از زیرگروه های IBD است که با یک پاسخ ایمنی بیش از حد شامل سلول های T-Helper 1 (Th1) مشخص می شود. این مدل یک پاسخ التهابی قوی در روده بزرگ را القا می کند ، مشابه آنچه در بیماری کرون انسان مشاهده شده است ، یکی از اشکال اصلی IBD. این باعث می شود کولیت ناشی از TNBS ابزاری ارزشمند برای آزمایش مهار کننده های JAK باشد ، که به طور خاص مسیرهای سیگنالینگ درگیر در فعال سازی ایمنی را هدف قرار می دهد.
مقایسه با DSS و سایر مدل ها
در حالی که مدل های دیگر مانند مدل کولیت ناشی از سدیم سولفات دکستران (DSS) نیز برای مطالعه IBD استفاده می شود ، کولیت ناشی از TNBS دارای مزایای خاصی است. DSS در درجه اول التهاب را از طریق آسیب مستقیم اپیتلیال القا می کند ، که منجر به شکل حاد تر کولیت می شود. در مقابل ، TNBS باعث التهاب مزمن تر و با واسطه ایمنی می شود ، و آن را برای مدل سازی بیماری هایی مانند بیماری کرون که شامل فعال سازی ایمنی مداوم است ، مناسب تر می کند.
علاوه بر این ، مدل TNBS امکان پروتکل های القایی مکرر را فراهم می کند ، و آن را برای مطالعات التهابی مزمن ایده آل می کند. این برای ارزیابی اثرات طولانی مدت مهار کننده های JAK ، که ممکن است برای دستیابی به مزایای درمانی نیاز به درمان طولانی داشته باشد ، مهم است.
مدل سازی التهاب مزمن برای تحقیقات JAK
التهاب مزمن نقش اساسی در پاتوفیزیولوژی IBD دارد. مدل کولیت ناشی از TNBS به محققان این امکان را می دهد تا پیشرفت التهاب را به مرور زمان مطالعه کنند و ماهیت مزمن IBD در انسان را شبیه سازی کنند.
پروتکل های القایی مکرر
یکی از مهمترین مزایای مدل TNBS ، امکان القاء چندین بار کولیت است. قرار گرفتن در معرض مکرر با TNBS منجر به التهاب پایدار می شود ، که آینه مزمن IBD را نشان می دهد. این امر به ویژه برای ارزیابی اثرات طولانی مدت مهار کننده های JAK در کنترل التهاب مداوم مفید است.
شباهت بافت شناسی به بیماری کرون
ویژگی های بافت شناسی کولیت ناشی از TNBS با وجود زخم ، آسیب مخاط و نفوذ به سلول ایمنی ، از نزدیک شبیه به بیماری کرون انسان است. این امر باعث می شود این مدل برای آزمایش مهار کننده های JAK بسیار ارزشمند باشد ، زیرا به محققان امکان می دهد نتایج بالینی و بافت شناسی درمان را ارزیابی کنند.
پارامترهای ارزیابی در آزمایش مهار کننده JAK
به منظور ارزیابی اثربخشی مهار کننده های JAK در مدل TNBS ، از پارامترهای مختلف بالینی و مولکولی استفاده می شود. اینها شامل سیستم های امتیاز دهی بالینی ، تجزیه و تحلیل بافت شناسی و نشانگرهای زیستی مولکولی است.
امتیاز دهی بالینی: DAI ، طول روده بزرگ ، وزن بدن
شاخص فعالیت بیماری (DAI) یک سیستم امتیاز دهی متداول برای ارزیابی شدت کولیت در مدلهای حیوانی است. DAI عواملی مانند کاهش وزن ، قوام مدفوع و خونریزی رکتوم را در نظر می گیرد. علاوه بر این ، طول روده بزرگ و وزن بدن برای ارزیابی میزان التهاب و آسیب بافت اندازه گیری می شود. این پارامترها برای تعیین اثرات درمانی مهار کننده های JAK مفید هستند.
نشانگرهای مولکولی: PSTAT3 ، IL-6 ، IFN-γ
از نشانگرهای مولکولی مانند PSTAT3 (فسفریله شده STAT3) ، IL-6 و IFN-γ برای ارزیابی فعال شدن مسیرهای التهابی در روده بزرگ استفاده می شود. فعال سازی STAT3 یک رویداد مهم در مسیر JAK-STAT است و فسفوریلاسیون آن نشانه التهاب مداوم است. محققان با نظارت بر این نشانگرها می توانند اثربخشی مهار کننده های JAK در مسدود کردن مسیرهای سیگنالینگ التهابی مرتبط با IBD را ارزیابی کنند.
غربالگری و اعتبار سنجی ترکیبات جدید JAK
مدل کولیت ناشی از TNBS یک سیستم ایده آل برای غربالگری و اعتبارسنجی مهار کننده های جدید JAK است. در این مدل ها ، محققان می توانند مطالعات دوز را انجام دهند تا مؤثرترین و ایمن ترین دوزهای ترکیبات جدید را شناسایی کنند.
در مطالعات دوز استفاده کنید
مطالعات دوز برای تعیین دوز بهینه مهار کننده های JAK که مزایای درمانی را بدون ایجاد عوارض جانبی فراهم می کند ، ضروری است. مدل TNBS امکان آزمایش دوزهای مختلف را در دوره های طولانی فراهم می کند و محققان را قادر می سازد تا دوز را برای کاربردهای بالینی تنظیم کنند.
همبستگی داخل بدن در شرایط آزمایشگاهی
مدل TNBS همچنین ارتباط داده های داخل بدن با یافته های آزمایشگاهی را تسهیل می کند ، و اطمینان می دهد که اثرات مشاهده شده در مدل های حیوانات پیش بینی کننده نتایج در آزمایشات بالینی انسان است.
پایان
مدل کولیت ناشی از TNBS یک بستر قوی و قابل اعتماد برای توسعه مهار کننده های JAK به عنوان عوامل درمانی برای IBD فراهم می کند. توانایی آن در مدل سازی التهاب مزمن و با واسطه ایمنی ، آن را به ابزاری ارزشمند برای تحقیقات بالینی تبدیل می کند. محققان با بهینه سازی طراحی این مدل ها ، می توانند قدرت پیش بینی کننده مطالعات خود را بهبود بخشند و در نهایت منجر به روشهای درمانی مؤثرتر و هدفمند برای بیماران IBD شوند.
در Hkeybio ، ما در تحقیقات بالینی تخصص داریم و خدمات تخصصی در مدل های بیماری خود ایمنی ، از جمله TNBS ناشی از مدل های IBD . امکانات آزمایشگاهی و تخصص ما در تحقیقات سیگنالینگ سیتوکین ما را قادر می سازد تا از توسعه مهار کننده های برش JAK برای IBD و سایر بیماری های التهابی پشتیبانی کنیم. برای کسب اطلاعات بیشتر یا بحث در مورد چگونگی کمک به خدمات ما در تحقیقات شما ، با ما تماس بگیرید ! امروز
