โมเดลที่เกิดจาก TNBS: เครื่องมือสำคัญสำหรับการพัฒนาสารยับยั้ง JAK

โรคลำไส้อักเสบ (IBD) กลายเป็นปัญหาด้านสุขภาพที่สำคัญทั่วโลก โดยมีสาเหตุมาจากการอักเสบเรื้อรังของระบบทางเดินอาหาร กลไกการเกิดโรคของ IBD มีความซับซ้อน โดยเกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติ และเส้นทางการส่งสัญญาณไซโตไคน์ต่างๆ เส้นทางการส่งสัญญาณหลักที่เกี่ยวข้องกับ IBD คือเส้นทาง JAK-STAT สารยับยั้ง JAK ได้กลายเป็นกลุ่มการรักษาที่มีแนวโน้มสำหรับการรักษา IBD โดยการกำหนดเป้าหมายไปที่กระบวนการอักเสบที่เฉพาะเจาะจง แบบจำลองอาการลำไส้ใหญ่บวมที่เกิดจาก TNBS เป็นหนึ่งในแบบจำลองสัตว์ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายมากที่สุดในการวิจัยพรีคลินิกเพื่อทำความเข้าใจกลไกของโรคและทดสอบวิธีการรักษาใหม่ๆ บทความนี้จะสำรวจความสำคัญของเหตุการณ์ที่เกิดจาก TBS แบบจำลอง IBD ในการพัฒนาสารยับยั้ง JAK โดยเน้นถึงข้อดีของแบบจำลองและการประยุกต์ในการวิจัยด้านการรักษาโรค

 

Jak-Stat Pathway และ IBD

ครอบครัว Janus kinase (JAK) ประกอบด้วยสมาชิกสี่ตัว ได้แก่ JAK1, JAK2, JAK3 และ TYK2 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณจากตัวรับไซโตไคน์ไปยังนิวเคลียสของเซลล์ วิถีทางของ JAK-STAT เป็นตัวควบคุมหลักของการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน การเจริญเติบโตของเซลล์ การอยู่รอด และการสร้างความแตกต่าง ใน IBD การส่งสัญญาณ JAK-STAT ที่ผิดปกตินำไปสู่การกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ไม่เหมาะสม ทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังในลำไส้

วิถีทางของ JAK-STAT มีความสำคัญอย่างยิ่งในการควบคุมไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ เช่น interleukin (IL)-6, ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก (TNF)-α และ interferon (IFN)-γ ซึ่งทราบกันว่ามีบทบาทสำคัญในการเกิดโรค IBD การยับยั้งสมาชิกในครอบครัว JAK ที่เฉพาะเจาะจงหรือเส้นทางการส่งสัญญาณขั้นปลายน้ำของพวกเขาได้พิสูจน์แล้วว่าเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพในการควบคุมการตอบสนองการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ IBD

บทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณไซโตไคน์

ไซโตไคน์ซึ่งเป็นโปรตีนขนาดเล็กที่ถูกหลั่งออกมาจากเซลล์ภูมิคุ้มกัน ทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการอักเสบ วิถีทางของ JAK-STAT ส่งสัญญาณจากตัวรับไซโตไคน์บนผิวเซลล์ไปยังนิวเคลียส ซึ่งมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของยีน ในบริบทของ IBD ไซโตไคน์ เช่น IL-6, IL-12 และ IFN-γ ขับเคลื่อนกระบวนการอักเสบที่นำไปสู่ความเสียหายของเนื้อเยื่อ สารยับยั้ง JAK ขัดขวางการทำงานของ JAK จึงป้องกันการกระตุ้นการทำงานของโปรตีน STAT และผลการอักเสบขั้นปลายน้ำ สิ่งนี้ทำให้สารยับยั้ง JAK เป็นวิธีการรักษาที่มีแนวโน้มในการควบคุมการอักเสบใน IBD

สารยับยั้ง JAK เป็นวิธีการรักษาที่เกิดขึ้นใหม่

สารยับยั้ง JAK โดยเฉพาะสารยับยั้งแบบเลือกสรรของ JAK1, JAK2 และ JAK3 แสดงให้เห็นผลดีในการรักษา IBD การอนุมัติยา เช่น tofacitinib (สารยับยั้ง JAK1/3) โดยหน่วยงานกำกับดูแลได้แสดงให้เห็นถึงศักยภาพของการยับยั้ง JAK ในการจัดการภาวะการอักเสบเรื้อรัง เช่น อาการลำไส้ใหญ่บวมเป็นแผลและโรคโครห์น ข้อดีของสารยับยั้ง JAK อยู่ที่ความสามารถในการกำหนดเป้าหมายวิถีการอักเสบที่เฉพาะเจาะจง โดยเสนอทางเลือกที่ตรงเป้าหมายมากขึ้นและอาจเป็นพิษน้อยกว่าเมื่อเทียบกับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบดั้งเดิม

อย่างไรก็ตามก่อนที่จะมีการพัฒนาสารยับยั้ง JAK ต่อไปการทดสอบพรีคลินิกของสารประกอบเหล่านี้ในแบบจำลองโรคที่เกี่ยวข้องเป็นสิ่งจำเป็น แบบจำลองลำไส้ใหญ่ที่เกิดจาก TNBS มีบทบาทสำคัญในการประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของสารยับยั้ง JAK ใหม่

 

ข้อดีเฉพาะของโมเดล IBD ที่เกิดจาก TBS

TNBS (2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid) เป็นสารประกอบทางเคมีที่ทำให้เกิดการอักเสบในลำไส้ใหญ่ผ่านความสามารถในการกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน โดยเลียนแบบลักษณะของ IBD ของมนุษย์ แบบจำลองนี้มีประโยชน์อย่างยิ่งสำหรับการทดสอบการรักษาที่มุ่งปรับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน รวมถึงสารยับยั้ง JAK

กลไก TNBS เลียนแบบอาการลำไส้ใหญ่บวมที่ขับเคลื่อนด้วย Th1

แบบจำลองอาการลำไส้ใหญ่บวมที่เกิดจาก TNBS เลียนแบบอาการลำไส้ใหญ่บวมที่ขับเคลื่อนด้วย Th1 อย่างใกล้ชิด ซึ่งเป็นหนึ่งในชนิดย่อยของ IBD ที่โดดเด่นด้วยการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่โอ้อวดซึ่งเกี่ยวข้องกับเซลล์ T-helper 1 (Th1) แบบจำลองนี้กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบที่รุนแรงในลำไส้ใหญ่ คล้ายกับที่พบในโรคโครห์นของมนุษย์ ซึ่งเป็นหนึ่งในรูปแบบหลักของ IBD สิ่งนี้ทำให้ลำไส้ใหญ่อักเสบที่เกิดจาก TNBS เป็นเครื่องมือที่มีค่าสำหรับการทดสอบสารยับยั้ง JAK ซึ่งกำหนดเป้าหมายเฉพาะเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน

เปรียบเทียบกับ DSS และรุ่นอื่น ๆ

ในขณะที่แบบจำลองอื่นๆ เช่น แบบจำลองการอักเสบของลำไส้ใหญ่ที่เกิดจากเดกซ์แทรนซัลเฟตโซเดียม (DSS) ก็ถูกนำมาใช้ในการศึกษา IBD เช่นกัน แต่ลำไส้ใหญ่ที่เกิดจาก TBS มีข้อดีบางประการ DSS กระตุ้นให้เกิดการอักเสบเป็นหลักผ่านการบาดเจ็บที่เยื่อบุผิวโดยตรง ซึ่งนำไปสู่อาการลำไส้ใหญ่บวมเฉียบพลันมากขึ้น ในทางตรงกันข้าม TNBS กระตุ้นให้เกิดการอักเสบเรื้อรังและมีภูมิคุ้มกันมากกว่า ทำให้เหมาะสำหรับการสร้างแบบจำลองโรคต่างๆ เช่น โรคโครห์นที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันแบบถาวร

นอกจากนี้ แบบจำลอง TNBS ยังอนุญาตให้มีโปรโตคอลการเหนี่ยวนำซ้ำๆ ทำให้เหมาะสำหรับการศึกษาเกี่ยวกับการอักเสบเรื้อรัง นี่เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการประเมินผลกระทบระยะยาวของสารยับยั้ง JAK ซึ่งอาจต้องได้รับการรักษาเป็นเวลานานเพื่อให้บรรลุผลการรักษา

 

การสร้างแบบจำลองการอักเสบเรื้อรังเพื่อการวิจัยของ JAK

การอักเสบเรื้อรังมีบทบาทสำคัญในพยาธิสรีรวิทยาของ IBD แบบจำลองอาการลำไส้ใหญ่บวมที่เกิดจาก TNBS ช่วยให้นักวิจัยสามารถศึกษาการลุกลามของการอักเสบเมื่อเวลาผ่านไป โดยจำลองลักษณะเรื้อรังของ IBD ในมนุษย์

โปรโตคอลการเหนี่ยวนำซ้ำ

ข้อได้เปรียบที่สำคัญประการหนึ่งของแบบจำลอง TNBS คือความสามารถในการกระตุ้นให้เกิดอาการลำไส้ใหญ่บวมได้หลายครั้ง การได้รับ TNBS ซ้ำๆ จะทำให้เกิดการอักเสบอย่างต่อเนื่อง ซึ่งสะท้อนถึงความเรื้อรังของ IBD สิ่งนี้มีประโยชน์อย่างยิ่งสำหรับการประเมินผลกระทบระยะยาวของสารยับยั้ง JAK ในการควบคุมการอักเสบที่กำลังดำเนินอยู่

ความคล้ายคลึงทางจุลพยาธิวิทยากับโรคโครห์น

ลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาของลำไส้ใหญ่ที่เกิดจาก TNBS นั้นมีลักษณะคล้ายกับโรค Crohn ของมนุษย์อย่างใกล้ชิดโดยมีการปรากฏตัวของแผล, ความเสียหายของเยื่อเมือกและการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน สิ่งนี้ทำให้แบบจำลองมีค่าเป็นพิเศษสำหรับการทดสอบสารยับยั้ง JAK เนื่องจากช่วยให้นักวิจัยประเมินทั้งผลการรักษาทางคลินิกและเนื้อเยื่อวิทยา

 

พารามิเตอร์การประเมินในการทดสอบสารยับยั้ง JAK

เพื่อประเมินประสิทธิภาพของสารยับยั้ง JAK ในแบบจำลอง TNBS ใช้พารามิเตอร์ทางคลินิกและโมเลกุลต่างๆ เหล่านี้รวมถึงระบบการให้คะแนนทางคลินิกการวิเคราะห์ทางเนื้อเยื่อวิทยาและไบโอมาร์คเกอร์โมเลกุล

การให้คะแนนทางคลินิก: ได, ความยาวลำไส้ใหญ่, น้ำหนักตัว

ดัชนีกิจกรรมโรค (DAI) เป็นระบบการให้คะแนนที่ใช้กันทั่วไปเพื่อประเมินความรุนแรงของลำไส้ใหญ่ในแบบจำลองสัตว์ Dai คำนึงถึงปัจจัยต่าง ๆ เช่นการลดน้ำหนักความสอดคล้องของอุจจาระและเลือดออกทางทวารหนัก นอกจากนี้ความยาวลำไส้ใหญ่และน้ำหนักตัวถูกวัดเพื่อประเมินขอบเขตของการอักเสบและความเสียหายของเนื้อเยื่อ พารามิเตอร์เหล่านี้มีประโยชน์สำหรับการพิจารณาผลการรักษาของสารยับยั้ง JAK

เครื่องหมายโมเลกุล: PSTAT3, IL-6, IFN-γ

เครื่องหมายระดับโมเลกุล เช่น pSTAT3 (ฟอสโฟรีเลเตด STAT3), IL-6 และ IFN-γ ใช้เพื่อประเมินการกระตุ้นวิถีการอักเสบในลำไส้ใหญ่ การเปิดใช้งาน STAT3 เป็นเหตุการณ์สำคัญในเส้นทาง JAK-STAT และฟอสโฟรีเลชั่นของมันเป็นสัญญาณของการอักเสบอย่างต่อเนื่อง โดยการติดตามเครื่องหมายเหล่านี้ นักวิจัยสามารถประเมินประสิทธิผลของสารยับยั้ง JAK ในการปิดกั้นเส้นทางการส่งสัญญาณการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ IBD

 

การคัดกรองและการตรวจสอบความถูกต้องของสารประกอบ JAK ใหม่

โมเดลลำไส้ใหญ่ที่เกิดจาก TNBS เป็นระบบที่เหมาะสำหรับการตรวจคัดกรองและตรวจสอบความถูกต้องของสารยับยั้ง JAK ใหม่ ในแบบจำลองเหล่านี้นักวิจัยสามารถทำการศึกษาขนาดยาเพื่อระบุปริมาณที่มีประสิทธิภาพและปลอดภัยที่สุดสำหรับสารประกอบใหม่

ใช้ในการศึกษาตามขนาดยา

การศึกษาปริมาณรังสีเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการกำหนดปริมาณที่ดีที่สุดของสารยับยั้ง JAK ที่ให้ประโยชน์การรักษาโดยไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียง แบบจำลอง TNBS ช่วยให้สามารถทดสอบปริมาณที่แตกต่างกันในช่วงเวลาที่ขยายออกไปทำให้นักวิจัยสามารถปรับขนาดยาสำหรับการใช้งานทางคลินิก

ในความสัมพันธ์ของ Vivo–In Vitro

แบบจำลอง TNBS ยังช่วยอำนวยความสะดวกในความสัมพันธ์ของข้อมูลในร่างกายกับการค้นพบในหลอดทดลองเพื่อให้มั่นใจว่าผลกระทบที่สังเกตได้ในแบบจำลองสัตว์นั้นสามารถทำนายผลลัพธ์ในการทดลองทางคลินิกของมนุษย์

 

บทสรุป

แบบจำลองอาการลำไส้ใหญ่บวมที่เกิดจาก TNBS ถือเป็นแพลตฟอร์มที่แข็งแกร่งและเชื่อถือได้สำหรับการพัฒนาสารยับยั้ง JAK เพื่อใช้ในการรักษา IBD ความสามารถในการจำลองการอักเสบเรื้อรังที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกันทำให้เป็นเครื่องมืออันล้ำค่าสำหรับการวิจัยพรีคลินิก ด้วยการเพิ่มประสิทธิภาพการออกแบบแบบจำลองเหล่านี้ นักวิจัยสามารถปรับปรุงอำนาจการทำนายของการศึกษาวิจัยของตนได้ ซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่การรักษาที่มีประสิทธิภาพและตรงเป้าหมายมากขึ้นสำหรับผู้ป่วย IBD

ที่ Hkeybio เราเชี่ยวชาญในการวิจัยพรีคลินิกและให้บริการผู้เชี่ยวชาญในแบบจำลองโรคแพ้ภูมิตัวเองรวมถึง TNBS-induced รุ่น IBD สิ่งอำนวยความสะดวกและความเชี่ยวชาญในห้องปฏิบัติการของเราในการวิจัยการส่งสัญญาณไซโตไคน์ช่วยให้เราสามารถสนับสนุนการพัฒนาสารยับยั้ง JAK ที่ทันสมัยสำหรับ IBD และโรคอักเสบอื่น ๆ สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมหรือเพื่อหารือเกี่ยวกับวิธีการบริการของเราที่สามารถช่วยในการวิจัยของคุณ ติดต่อเรา  วันนี้!