Penyakit Inflamasi Usus (IBD) telah menjadi kebimbangan kesihatan global utama, dicirikan oleh keradangan kronik saluran gastrousus. Patogenesis IBD adalah kompleks, melibatkan tindak balas imun yang tidak terkawal, dan pelbagai laluan isyarat sitokin. Antara laluan isyarat utama yang terlibat dalam IBD ialah laluan JAK-STAT. Inhibitor JAK telah muncul sebagai kelas terapeutik yang menjanjikan untuk merawat IBD dengan menyasarkan proses keradangan tertentu. Model kolitis yang disebabkan oleh TNBS ialah salah satu model haiwan yang paling banyak digunakan dalam penyelidikan praklinikal untuk memahami mekanisme penyakit dan menguji terapi baharu. Artikel ini akan meneroka kepentingan yang disebabkan oleh TNBS Model IBD dalam pembangunan perencat JAK, menonjolkan kelebihan model dan aplikasinya dalam penyelidikan terapeutik.
Laluan JAK-STAT dan IBD
Keluarga Janus kinase (JAK) terdiri daripada empat ahli—JAK1, JAK2, JAK3, dan TYK2—yang memainkan peranan penting dalam penghantaran isyarat daripada reseptor sitokin ke nukleus sel. Laluan JAK-STAT ialah pengawal selia utama tindak balas imun, pertumbuhan sel, kemandirian dan pembezaan. Dalam IBD, isyarat JAK-STAT yang tidak terkawal membawa kepada pengaktifan sel imun yang tidak sesuai, mendorong keradangan kronik dalam usus.
Laluan JAK-STAT amat penting dalam pengawalan sitokin pro-radang seperti interleukin (IL) -6, faktor nekrosis tumor (TNF) -α, dan interferon (IFN) -γ, yang diketahui memainkan peranan penting dalam patogenesis IBD. Menghalang ahli keluarga JAK tertentu atau laluan isyarat hiliran mereka telah terbukti sebagai strategi yang berkesan untuk mengawal tindak balas keradangan yang dikaitkan dengan IBD.
Peranan Pusat dalam Isyarat Sitokin
Sitokin, iaitu protein kecil yang dirembeskan oleh sel imun, bertindak sebagai perantara keradangan. Laluan JAK-STAT menghantar isyarat daripada reseptor sitokin pada permukaan sel ke nukleus, mempengaruhi ekspresi gen. Dalam konteks IBD, sitokin seperti IL-6, IL-12, dan IFN-γ memacu proses keradangan yang membawa kepada kerosakan tisu. Inhibitor JAK menyekat aktiviti JAK, dengan itu menghalang pengaktifan protein STAT dan kesan keradangan hiliran. Ini menjadikan perencat JAK sebagai pendekatan terapeutik yang menjanjikan untuk mengawal keradangan dalam IBD.
Perencat JAK sebagai Terapi Baru Muncul
Perencat JAK, terutamanya perencat terpilih JAK1, JAK2, dan JAK3, telah menunjukkan janji dalam rawatan IBD. Kelulusan ubat seperti tofacitinib (perencat JAK1/3) oleh agensi kawal selia telah menunjukkan potensi perencatan JAK dalam menguruskan keadaan keradangan kronik seperti kolitis ulseratif dan penyakit Crohn. Kelebihan perencat JAK terletak pada keupayaan mereka untuk menyasarkan laluan keradangan tertentu, menawarkan alternatif yang lebih disasarkan dan berpotensi kurang toksik kepada terapi imunosupresif tradisional.
Walau bagaimanapun, sebelum perencat JAK boleh dikembangkan lagi, ujian praklinikal sebatian ini dalam model penyakit yang berkaitan adalah penting. Model kolitis yang disebabkan oleh TNBS memainkan peranan penting dalam menilai keberkesanan dan keselamatan perencat JAK baharu.
Kelebihan Unik Model IBD Dicetuskan TNBS
TNBS (asid 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic) ialah sebatian kimia yang mendorong keradangan dalam kolon melalui keupayaannya untuk mencetuskan tindak balas imun, meniru ciri IBD manusia. Model ini amat berguna untuk menguji terapi yang bertujuan untuk memodulasi tindak balas imun, termasuk perencat JAK.
Mekanisme TNBS Meniru Kolitis Didorong Th1
Model kolitis yang disebabkan oleh TNBS meniru rapat kolitis yang didorong oleh Th1, yang merupakan salah satu subtipe IBD yang dicirikan oleh tindak balas imun yang terlalu aktif yang melibatkan sel T-helper 1 (Th1). Model ini mendorong tindak balas keradangan yang kuat dalam kolon, sama seperti yang diperhatikan dalam penyakit Crohn manusia, salah satu bentuk utama IBD. Ini menjadikan kolitis yang disebabkan oleh TNBS sebagai alat yang berharga untuk menguji perencat JAK, yang secara khusus menyasarkan laluan isyarat yang terlibat dalam pengaktifan imun.
Perbandingan dengan DSS dan Model Lain
Walaupun model lain seperti model kolitis yang disebabkan oleh natrium sulfat dextran (DSS) juga digunakan untuk mengkaji IBD, kolitis yang disebabkan oleh TNBS mempunyai kelebihan tertentu. DSS terutamanya mendorong keradangan melalui kecederaan epitelium langsung, yang membawa kepada bentuk kolitis yang lebih akut. Sebaliknya, TNBS mendorong keradangan yang lebih kronik dan imunisasi, menjadikannya lebih sesuai untuk memodelkan penyakit seperti penyakit Crohn yang melibatkan pengaktifan imun yang berterusan.
Selain itu, model TNBS membenarkan protokol induksi berulang, menjadikannya sesuai untuk kajian keradangan kronik. Ini penting untuk menilai kesan jangka panjang perencat JAK, yang mungkin memerlukan rawatan yang berpanjangan untuk mencapai faedah terapeutik.
Memodelkan Keradangan Kronik untuk Penyelidikan JAK
Keradangan kronik memainkan peranan penting dalam patofisiologi IBD. Model kolitis yang disebabkan oleh TNBS membolehkan penyelidik mengkaji perkembangan keradangan dari semasa ke semasa, meniru sifat kronik IBD pada manusia.
Protokol Induksi Berulang
Salah satu kelebihan utama model TNBS ialah keupayaan untuk mendorong kolitis beberapa kali. Pendedahan berulang kepada TNBS membawa kepada keradangan yang berterusan, yang mencerminkan kronik IBD. Ini amat berguna untuk menilai kesan jangka panjang perencat JAK dalam mengawal keradangan yang berterusan.
Persamaan Histologi dengan Penyakit Crohn
Ciri histopatologi kolitis yang disebabkan oleh TNBS hampir sama dengan penyakit Crohn manusia, dengan kehadiran ulser, kerosakan mukosa, dan penyusupan sel imun. Ini menjadikan model itu sangat berharga untuk menguji perencat JAK, kerana ia membolehkan penyelidik menilai kedua-dua hasil klinikal dan histologi rawatan.
Parameter Penilaian dalam Pengujian Perencat JAK
Untuk menilai keberkesanan perencat JAK dalam model TNBS, pelbagai parameter klinikal dan molekul digunakan. Ini termasuk sistem pemarkahan klinikal, analisis histologi dan biomarker molekul.
Pemarkahan Klinikal: DAI, Panjang Kolon, Berat Badan
Indeks Aktiviti Penyakit (DAI) ialah sistem pemarkahan yang biasa digunakan untuk menilai keterukan kolitis dalam model haiwan. DAI mengambil kira faktor seperti penurunan berat badan, konsistensi najis, dan pendarahan rektum. Di samping itu, panjang kolon dan berat badan diukur untuk menilai tahap keradangan dan kerosakan tisu. Parameter ini berguna untuk menentukan kesan terapeutik perencat JAK.
Penanda Molekul: pSTAT3, IL-6, IFN-γ
Penanda molekul seperti pSTAT3 (STAT3 berfosforilasi), IL-6, dan IFN-γ digunakan untuk menilai pengaktifan laluan keradangan dalam kolon. Pengaktifan STAT3 ialah peristiwa penting dalam laluan JAK-STAT, dan fosforilasinya adalah tanda keradangan yang berterusan. Dengan memantau penanda ini, penyelidik boleh menilai keberkesanan perencat JAK dalam menyekat laluan isyarat keradangan yang dikaitkan dengan IBD.
Penapisan dan Pengesahan Kompaun JAK Baharu
Model kolitis yang disebabkan oleh TNBS ialah sistem yang ideal untuk menyaring dan mengesahkan perencat JAK baharu. Dalam model ini, penyelidik boleh melakukan kajian julat dos untuk mengenal pasti dos yang paling berkesan dan selamat untuk sebatian baharu.
Penggunaan dalam Kajian Julat Dos
Kajian julat dos adalah penting untuk menentukan dos optimum perencat JAK yang memberikan faedah terapeutik tanpa menyebabkan kesan buruk. Model TNBS membenarkan ujian dos yang berbeza dalam tempoh yang panjang, membolehkan penyelidik memperhalusi dos untuk aplikasi klinikal.
In Vivo–In Vitro Correlation
Model TNBS juga memudahkan korelasi data in vivo dengan penemuan in vitro, memastikan kesan yang diperhatikan dalam model haiwan meramalkan hasil dalam ujian klinikal manusia.
Kesimpulan
Model kolitis yang disebabkan oleh TNBS menyediakan platform yang teguh dan boleh dipercayai untuk pembangunan perencat JAK sebagai agen terapeutik untuk IBD. Keupayaannya untuk memodelkan keradangan kronik, pengantara imun menjadikannya alat yang tidak ternilai untuk penyelidikan praklinikal. Dengan mengoptimumkan reka bentuk model ini, penyelidik boleh meningkatkan kuasa ramalan kajian mereka, akhirnya membawa kepada terapi yang lebih berkesan dan disasarkan untuk pesakit IBD.
Di Hkeybio , kami pakar dalam penyelidikan praklinikal dan menawarkan perkhidmatan pakar dalam model penyakit autoimun, termasuk yang disebabkan oleh TNBS model IBD . Kemudahan makmal dan kepakaran kami dalam penyelidikan isyarat sitokin membolehkan kami menyokong pembangunan perencat JAK yang canggih untuk IBD dan penyakit keradangan lain. Untuk maklumat lanjut atau membincangkan cara perkhidmatan kami boleh membantu dalam penyelidikan anda, hubungi kami hari ini!
