Ішектің қабыну ауруы (IBD) асқазан-ішек жолдарының созылмалы қабынуымен сипатталатын негізгі жаһандық денсаулық мәселесіне айналды. IBD патогенезі күрделі, реттелмеген иммундық жауаптарды және әртүрлі цитокиндік сигналдық жолдарды қамтиды. IBD-ге қатысты негізгі сигналдық жолдардың арасында JAK-STAT жолы бар. JAK ингибиторлары арнайы қабыну процестерін бағыттау арқылы IBD емдеуге арналған терапиялық препараттардың перспективалы класы ретінде пайда болды. TNBS-индукцияланған колит моделі аурудың механизмдерін түсіну және жаңа емдеу әдістерін сынау үшін клиникаға дейінгі зерттеулерде кеңінен қолданылатын жануарлар үлгілерінің бірі болып табылады. Бұл мақала TNBS-индукциялаудың маңыздылығын зерттейді IBD моделі , модельдің артықшылықтарын және оны терапевтік зерттеулерде қолдануын көрсету. JAK ингибиторларын жасаудағы
JAK-STAT жолы және IBD
Janus kinase (JAK) отбасы төрт мүшеден тұрады - JAK1, JAK2, JAK3 және TYK2 - олар цитокиндік рецепторлардан жасуша ядросына сигналдарды беруде маңызды рөл атқарады. JAK-STAT жолы иммундық жауаптардың, жасушалардың өсуінің, өмір сүруінің және дифференциациясының негізгі реттеушісі болып табылады. IBD кезінде реттелмеген JAK-STAT сигналы иммундық жасушалардың дұрыс емес белсендірілуіне әкеледі, ішекте созылмалы қабынуды тудырады.
JAK-STAT жолы IBD патогенезінде шешуші рөл атқаратыны белгілі интерлейкин (ИЛ)-6, ісік некрозының факторы (TNF)-α және интерферон (IFN)-γ сияқты қабынуға қарсы цитокиндерді реттеуде өте маңызды. Белгілі JAK отбасы мүшелерін немесе олардың төменгі ағынды сигнал беру жолдарын тежеу IBD-мен байланысты қабыну реакцияларын бақылаудың тиімді стратегиясы болып табылады.
Цитокиндік сигнализациядағы орталық рөл
Иммундық жасушалардан бөлінетін шағын ақуыздар болып табылатын цитокиндер қабыну медиаторлары ретінде әрекет етеді. JAK-STAT жолы ген экспрессиясына әсер ете отырып, жасуша бетіндегі цитокиндік рецепторлардың сигналдарын ядроға жібереді. IBD контекстінде IL-6, IL-12 және IFN-γ сияқты цитокиндер тіндердің зақымдалуына әкелетін қабыну процестерін қоздырады. JAK ингибиторлары JAK белсенділігін блоктайды, осылайша STAT ақуыздарының белсендірілуіне және төменгі ағымдық қабыну әсерлеріне жол бермейді. Бұл JAK ингибиторларын IBD қабынуын бақылау үшін перспективті терапиялық тәсілге айналдырады.
JAK ингибиторлары дамып келе жатқан терапия ретінде
JAK ингибиторлары, әсіресе JAK1, JAK2 және JAK3 селективті ингибиторлары, IBD емдеуде уәде берді. Тофацитиниб (JAK1/3 ингибиторы) сияқты препараттарды реттеуші органдардың мақұлдауы ойық жаралы колит және Крон ауруы сияқты созылмалы қабыну жағдайларын басқаруда JAK тежеу мүмкіндігін көрсетті. JAK ингибиторларының артықшылығы олардың дәстүрлі иммуносупрессиялық емдерге анағұрлым мақсатты және ықтимал аз уытты балама ұсына отырып, арнайы қабыну жолдарын нысанаға алу қабілетінде жатыр.
Дегенмен, JAK тежегіштерін әрі қарай дамытпас бұрын, осы қосылыстарды тиісті ауру үлгілерінде клиникаға дейінгі сынау өте маңызды. TNBS-индукцияланған колит моделі жаңа JAK тежегіштерінің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалауда шешуші рөл атқарады.
TNBS-индукцияланған IBD үлгілерінің бірегей артықшылықтары
TNBS (2,4,6-тринитробензолсульфон қышқылы) адамның IBD ерекшеліктерін имитациялай отырып, иммундық жауапты қоздыру қабілеті арқылы тоқ ішекте қабынуды тудыратын химиялық қосылыс болып табылады. Бұл модель JAK тежегіштерін қоса, иммундық жауаптарды модуляциялауға бағытталған терапияларды сынау үшін әсіресе пайдалы.
Th1 басқаратын колитке еліктейтін TNBS механизмі
TNBS-индукцияланған колит моделі Т-хелпер 1 (Th1) жасушаларының қатысуымен шамадан тыс белсенді иммундық жауаппен сипатталатын IBD қосалқы түрлерінің бірі болып табылатын Th1 басқаратын колитке жақын еліктейді. Модель тоқ ішекте күшті қабыну реакциясын тудырады, бұл адамның Крон ауруында байқалғанға ұқсас, IBD негізгі нысандарының бірі. Бұл TNBS-индукцияланған колитті JAK ингибиторларын сынау үшін құнды құралға айналдырады, ол иммундық белсендіруге қатысатын сигналдық жолдарға арнайы бағытталған.
DSS және басқа үлгілермен салыстыру
Натрий декстран сульфаты (DSS) тудыратын колит үлгісі сияқты басқа модельдер де IBD зерттеу үшін пайдаланылғанымен, TNBS-индукцияланған колиттің белгілі бір артықшылықтары бар. DSS, ең алдымен, тікелей эпителий зақымдануы арқылы қабынуды тудырады, бұл колиттің неғұрлым өткір түріне әкеледі. Керісінше, TNBS созылмалы және иммундық-делдалдық қабынуды тудырады, бұл оны тұрақты иммундық белсендіруді қамтитын Крон ауруы сияқты ауруларды модельдеу үшін қолайлы етеді.
Сонымен қатар, TNBS моделі қайталанатын индукциялық хаттамаларға мүмкіндік береді, бұл оны созылмалы қабынуды зерттеу үшін өте қолайлы етеді. Бұл JAK тежегіштерінің ұзақ мерзімді әсерін бағалау үшін маңызды, бұл емдік әсерге жету үшін ұзақ емдеуді қажет етуі мүмкін.
JAK зерттеуі үшін созылмалы қабынуды модельдеу
Созылмалы қабыну ИБД патофизиологиясында орталық рөл атқарады. TNBS-индукцияланған колит моделі зерттеушілерге адамдардағы IBD созылмалы табиғатын имитациялай отырып, уақыт өте келе қабынудың дамуын зерттеуге мүмкіндік береді.
Қайталанатын индукция протоколдары
TNBS моделінің негізгі артықшылықтарының бірі - колитті бірнеше рет индукциялау мүмкіндігі. TNBS-ке қайталанатын әсер ету созылмалы қабынуға әкеледі, бұл IBD созылмалылығын көрсетеді. Бұл әсіресе жалғасып жатқан қабынуды бақылауда JAK тежегіштерінің ұзақ мерзімді әсерін бағалау үшін пайдалы.
Крон ауруына гистологиялық ұқсастық
TNBS-индукцияланған колиттің гистопатологиялық ерекшеліктері ойық жаралардың, шырышты қабықтың зақымдалуының және иммундық жасушалардың инфильтрациясының болуымен адамның Крон ауруына ұқсас. Бұл модельді JAK тежегіштерін сынау үшін ерекше құнды етеді, өйткені ол зерттеушілерге емдеудің клиникалық және гистологиялық нәтижелерін бағалауға мүмкіндік береді.
JAK ингибиторын сынаудағы бағалау параметрлері
TNBS үлгісінде JAK ингибиторларының тиімділігін бағалау үшін әртүрлі клиникалық және молекулалық параметрлер қолданылады. Оларға клиникалық бағалау жүйелері, гистологиялық талдау және молекулалық биомаркерлер кіреді.
Клиникалық бағалау: DAI, тоқ ішек ұзындығы, дене салмағы
Аурулардың белсенділік индексі (DAI) жануарлар үлгілеріндегі колиттің ауырлығын бағалау үшін жиі қолданылатын баллдық жүйе болып табылады. DAI салмақ жоғалту, нәжістің консистенциясы және тік ішектен қан кету сияқты факторларды ескереді. Сонымен қатар, қабыну мен тіндердің зақымдану дәрежесін бағалау үшін тоқ ішектің ұзындығы мен дене салмағы өлшенеді. Бұл параметрлер JAK тежегіштерінің емдік әсерін анықтау үшін пайдалы.
Молекулалық маркерлер: pSTAT3, IL-6, IFN-γ
pSTAT3 (фосфорланған STAT3), IL-6 және IFN-γ сияқты молекулалық маркерлер тоқ ішектегі қабыну жолдарының активтенуін бағалау үшін қолданылады. STAT3 белсендіру JAK-STAT жолындағы негізгі оқиға болып табылады және оның фосфорлануы жалғасып жатқан қабынудың белгісі болып табылады. Осы маркерлерді бақылай отырып, зерттеушілер ЖАК тежегіштерінің IBD-мен байланысты қабыну сигналдық жолдарын блоктаудағы тиімділігін бағалай алады.
Жаңа JAK қосылыстарының скринингі және валидациясы
TNBS-индукцияланған колит моделі жаңа JAK тежегіштерін скрининг және валидациялау үшін тамаша жүйе болып табылады. Бұл модельдерде зерттеушілер жаңа қосылыстар үшін ең тиімді және қауіпсіз дозаларды анықтау үшін доза диапазонында зерттеулер жүргізе алады.
Доза диапазонын зерттеуде қолдану
Доза диапазонындағы зерттеулер ЖАК тежегіштерінің оңтайлы дозасын анықтау үшін өте маңызды, ол жағымсыз әсерлер туғызбай емдік пайдасын береді. TNBS моделі әртүрлі дозаларды ұзақ уақыт бойы сынауға мүмкіндік береді, бұл зерттеушілерге клиникалық қолдану үшін дозаны дәл реттеуге мүмкіндік береді.
In Vivo – In Vitro корреляциясы
TNBS моделі сонымен қатар in vivo деректерінің in vitro нәтижелерімен корреляциясын жеңілдетеді, бұл жануарлар үлгілерінде байқалған әсерлердің адамдағы клиникалық сынақтардың нәтижелерін болжауға мүмкіндік береді.
Қорытынды
TNBS-индукцияланған колит моделі IBD үшін терапевтік агенттер ретінде JAK тежегіштерін дамыту үшін сенімді және сенімді платформаны қамтамасыз етеді. Оның созылмалы, иммундық қабынуды модельдеу қабілеті оны клиникаға дейінгі зерттеулер үшін баға жетпес құрал етеді. Осы үлгілердің дизайнын оңтайландыру арқылы зерттеушілер өз зерттеулерінің болжамдық күшін жақсарта алады, сайып келгенде, IBD пациенттері үшін тиімдірек және мақсатты терапияға әкеледі.
да Hkeybio- біз клиникаға дейінгі зерттеулерге маманданамыз және аутоиммундық аурулар модельдерінде сарапшылық қызметтерді ұсынамыз, соның ішінде TNBS-индукцияланған IBD үлгілері . Біздің зертханалық жабдықтарымыз және цитокиндік сигнализацияны зерттеудегі тәжірибеміз бізге IBD және басқа қабыну аурулары үшін заманауи JAK ингибиторларын әзірлеуді қолдауға мүмкіндік береді. Қосымша ақпарат алу үшін немесе қызметтеріміздің зерттеуіңізге қалай көмектесетінін талқылау үшін бүгін бізге хабарласыңыз !
