Choroba zapalna jelit (IBD) stała się głównym globalnym problemem zdrowotnym, charakteryzującym się przewlekłym zapaleniem przewodu pokarmowego. Patogeneza IBD jest złożona, obejmująca rozregulowane odpowiedzi immunologiczne i różne szlaki sygnałowe cytokin. Wśród kluczowych ścieżek sygnałowych zamieszanych w IBD jest ścieżka JAK-STAT. Inhibitory JAK pojawiły się jako obiecująca klasa terapeutyków do leczenia IBD poprzez ukierunkowanie na określone procesy zapalne. Model zapalenia jelita grubego indukowanego przez TNBS jest jednym z najczęściej stosowanych modeli zwierzęcych w badaniach przedklinicznych do zrozumienia mechanizmów choroby i testowania nowych terapii. W tym artykule zbadano znaczenie indukowanego TNBS Model IBD w opracowywaniu inhibitorów JAK, podkreślając zalety modelu i jego zastosowanie w badaniach terapeutycznych.
Jak-stat ścieżka i IBD
Rodzina kinazy Janus (JAK) składa się z czterech członków - JAK1, JAK2, JAK3 i Tyk2 - które odgrywają krytyczną rolę w przenoszeniu sygnałów z receptorów cytokin do jądra komórkowego. Ścieżka JAK-STAT jest kluczowym regulatorem odpowiedzi immunologicznych, wzrostu komórek, przeżycia i różnicowania. W IBD rozregulowana sygnalizacja JAK-STAT prowadzi do niewłaściwej aktywacji komórek odpornościowych, powodując przewlekłe zapalenie w jelitach.
Ścieżka JAK-STAT jest szczególnie ważna w regulacji cytokin prozapalnych, takich jak interleukina (IL) -6, czynnik martwicy nowotworów (TNF) -α i interferon (IFN) -γ, o których wiadomo, że odgrywają kluczową rolę w patogenezie IBD. Hamowanie określonych członków rodziny JAK lub ich dalszych ścieżek sygnałowych okazało się skuteczną strategią kontrolowania odpowiedzi zapalnych związanych z IBD.
Centralna rola w sygnalizacji cytokin
Cytokiny, które są małymi białkami wydzielanymi przez komórki odpornościowe, działają jako mediatory stanu zapalnego. Szlak JAK-STAT przenosi sygnały z receptorów cytokin na powierzchni komórki do jądra, wpływając na ekspresję genów. W kontekście IBD cytokiny, takie jak IL-6, IL-12 i IFN-γ, napędzają procesy zapalne, które prowadzą do uszkodzenia tkanki. Inhibitory JAK blokują aktywność JAKS, zapobiegając w ten sposób aktywacji białek STAT i dalszych działań zapalnych. To sprawia, że inhibitory JAK są obiecującym podejściem terapeutycznym do kontrolowania stanu zapalnego w IBD.
Inhibitory JAK jako wschodzące terapie
Inhibitory JAK, szczególnie selektywne inhibitory JAK1, JAK2 i JAK3, okazały obiecujące w leczeniu IBD. Zatwierdzenie leków takich jak tofacytynib (inhibitor JAK1/3) przez agencje regulacyjne wykazało potencjał hamowania JAK w leczeniu przewlekłych stanów zapalnych, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego -Crohna. Zaletą inhibitorów JAK polega na ich zdolności do celowania określonych szlaków zapalnych, oferując bardziej ukierunkowaną i potencjalnie mniej toksyczną alternatywę dla tradycyjnych terapii immunosupresyjnych.
Jednak przed dalszym opracowaniem inhibitorów JAK niezbędne jest przedkliniczne testy tych związków w odpowiednich modelach choroby. Model zapalenia jelita grubego indukowanego TNBS odgrywa kluczową rolę w ocenie skuteczności i bezpieczeństwa nowych inhibitorów JAK.
Unikalne zalety indukowanych przez TNBS modeli IBD
TNB (kwas 2,4,6-trinitrobenzenosulfonowy) to związek chemiczny, który indukuje zapalenie okrężnicy poprzez jego zdolność do wywołania odpowiedzi immunologicznej, naśladując cechy ludzkiego IBD. Ten model jest szczególnie przydatny do testowania terapii mających na celu modulowanie odpowiedzi immunologicznych, w tym inhibitorów JAK.
Mechanizm TNBS naśladujący zapalenie jelita grubego napędzanego TH1
Model zapalenia jelita grubego indukowanego przez TNBS ściśle naśladuje zapalenie jelita grubego sterowanego przez Th1, które jest jednym z podtypów IBD charakteryzujących się nadaktywną odpowiedzią immunologiczną z udziałem komórek T-Helper 1 (Th1). Model wywołuje solidną odpowiedź zapalną w okrężnicy, podobnie jak obserwowana w chorobie ludzkiego Crohna, jednej z głównych form IBD. To sprawia, że indukowane przez TNBS zapalenie jelita grubego jest cennym narzędziem do testowania inhibitorów JAK, które konkretnie ukierunkowały szlaki sygnałowe zaangażowane w aktywację immunologiczną.
Porównanie z DSS i innymi modelami
Podczas gdy do badania IBD indukowane przez TNBS modele indukowane przez dekstran siarczan sodu (DSS) są również wykorzystywane, ma pewne zalety. DSS przede wszystkim indukuje zapalenie poprzez bezpośrednie uszkodzenie nabłonka, co prowadzi do bardziej ostrej postaci zapalenia jelita grubego. W przeciwieństwie do tego, TNB indukuje bardziej przewlekłe i za pośrednictwem odporności, co czyni go bardziej odpowiednim do modelowania chorób, takich jak choroba Crohna, które obejmują trwałą aktywację immunologiczną.
Ponadto model TNBS pozwala na powtarzające się protokoły indukcyjne, co czyni go idealnym do przewlekłych badań zapalnych. Jest to ważne dla oceny długoterminowych skutków inhibitorów JAK, które mogą wymagać długotrwałego leczenia w celu uzyskania korzyści terapeutycznych.
Modelowanie przewlekłego stanu zapalnego dla badań Jak
Przewlekłe zapalenie odgrywa kluczową rolę w patofizjologii IBD. Model zapalenia jelita grubego indukowanego przez TNBS pozwala badaczom zbadać postęp stanu zapalnego w czasie, symulując przewlekły charakter IBD u ludzi.
Powtarzane protokoły indukcyjne
Jedną z kluczowych zalet modelu TNBS jest możliwość wielokrotnego indukowania zapalenia jelita grubego. Powtarzająca się ekspozycja na TNB prowadzi do trwałego stanu zapalnego, co odzwierciedla przewlekłą IBD. Jest to szczególnie przydatne do oceny długoterminowych skutków inhibitorów JAK w kontrolowanie ciągłego stanu zapalnego.
Histologiczne podobieństwo do choroby Crohna
Cechy histopatologiczne indukowanego przez TNBS zapalenie jelita grubego bardzo przypominają cechy choroby ludzkiego Crohna, z obecnością wrzodów, uszkodzenia błony śluzowej i infiltracji komórek odpornościowych. To sprawia, że model jest szczególnie cenny do testowania inhibitorów JAK, ponieważ pozwala badaczom ocenić zarówno kliniczne, jak i histologiczne wyniki leczenia.
Parametry oceny w testowaniu inhibitora JAK
W celu oceny skuteczności inhibitorów JAK w modelu TNBS stosuje się różne parametry kliniczne i molekularne. Obejmują one kliniczne systemy punktacji, analiza histologiczna i biomarkery molekularne.
Punktacja kliniczna: Dai, długość okrężnicy, masa ciała
Wskaźnik aktywności choroby (DAI) jest powszechnie stosowanym systemem punktacji do oceny nasilenia zapalenia jelita grubego w modelach zwierzęcych. Dai bierze pod uwagę takie czynniki, jak utrata masy ciała, spójność stolca i krwawienie z odbytnicy. Ponadto mierzone są długość okrężnicy i masę ciała w celu oceny zakresu stanu zapalnego i uszkodzenia tkanki. Parametry te są przydatne do określania działań terapeutycznych inhibitorów JAK.
Markery molekularne: PSTAT3, IL-6, IFN-γ
Markery molekularne, takie jak PSTAT3 (fosforylowany STAT3), IL-6 i IFN-γ, są wykorzystywane do oceny aktywacji szlaków zapalnych w okrężnicy. Aktywacja STAT3 jest kluczowym wydarzeniem na szlaku JAK-STAT, a jej fosforylacja jest oznaką ciągłego stanu zapalnego. Monitorując te markery, naukowcy mogą ocenić skuteczność inhibitorów JAK w blokowaniu zapalnych szlaków sygnałowych związanych z IBD.
Badanie przesiewowe i walidacja nowych związków JAK
Model zapalenia jelita grubego indukowanego TNBS jest idealnym systemem do badań przesiewowych i walidacji nowych inhibitorów JAK. W tych modelach naukowcy mogą przeprowadzać badania w zakresie dawek, aby zidentyfikować najskuteczniejsze i bezpieczne dawki nowych związków.
Stosowanie w badaniach rangą
Badania w zakresie dawek są niezbędne do określania optymalnej dawki inhibitorów JAK, które zapewniają korzyści terapeutyczne bez powodowania działań niepożądanych. Model TNBS pozwala na testowanie różnych dawek w dłuższych okresach, umożliwiając badaczom dostosowanie dawki do zastosowań klinicznych.
Korelacja in vivo - in vitro
Model TNBS ułatwia również korelację danych in vivo z wyników in vitro, zapewniając, że efekty obserwowane w modelach zwierzęcych przewidują wyniki w ludzkich badaniach klinicznych.
Wniosek
Model zapalenia jelita grubego indukowanego TNBS stanowi solidną i niezawodną platformę do rozwoju inhibitorów JAK jako środków terapeutycznych dla IBD. Jego zdolność do modelowania przewlekłego, za pośrednictwem odporności zapalnych sprawia, że jest to nieocenione narzędzie do badań przedklinicznych. Optymalizując projekt tych modeli, naukowcy mogą poprawić moc predykcyjną swoich badań, ostatecznie prowadząc do bardziej skutecznych i ukierunkowanych terapii pacjentów z IBD.
W HKEYBIO specjalizujemy się w badaniach przedklinicznych i oferujemy usługi eksperckie w modelach chorób autoimmunologicznych, w tym indukowane przez TNBS Modele IBD . Nasze obiekty laboratoryjne i wiedza specjalistyczna w zakresie badań sygnalizacyjnych cytokin pozwalają nam wspierać rozwój najnowocześniejszych inhibitorów JAK dla IBD i innych chorób zapalnych. Aby uzyskać więcej informacji lub omówić, w jaki sposób nasze usługi mogą pomóc w twoich badaniach, skontaktuj się z nami już dziś!
