TNBS-Induced Model- JAK Inhibitor Development အတွက် အဓိက ကိရိယာ

Inflammatory Bowel Disease (IBD) သည် အစာအိမ်နှင့် အူလမ်းကြောင်းတွင် နာတာရှည် ရောင်ရမ်းခြင်းမှ လက္ခဏာရပ်တစ်ခု ဖြစ်လာသည်။ IBD ၏ရောဂါဖြစ်ပွားမှုမှာ ရှုပ်ထွေးပြီး ထိန်းညှိထားသော ကိုယ်ခံအားတုံ့ပြန်မှုများနှင့် cytokine အချက်ပြမှုလမ်းကြောင်းများ ပါဝင်သည်။ IBD တွင် ဆက်စပ်နေသော အဓိကအချက်ပြလမ်းကြောင်းများထဲတွင် JAK-STAT လမ်းကြောင်းဖြစ်သည်။ JAK inhibitors များသည် ရောင်ရမ်းမှုဖြစ်စဉ်များကို ပစ်မှတ်ထားခြင်းဖြင့် IBD ကို ကုသရန်အတွက် အလားအလာရှိသော ကုထုံးများအဖြစ် ပေါ်ထွက်လာပါသည်။ TNBS-induced colitis မော်ဒယ်သည် ရောဂါယန္တရားများကို နားလည်ရန်နှင့် ကုထုံးအသစ်များကို စမ်းသပ်ရန်အတွက် ကုသရေးဆိုင်ရာ သုတေသနတွင် အသုံးအများဆုံး တိရစ္ဆာန်ပုံစံများထဲမှ တစ်ခုဖြစ်သည်။ ဤဆောင်းပါးသည် TNBS မှ ဖြစ်ပေါ်လာသော အရေးပါမှုကို လေ့လာပါမည်။ JAK inhibitors များ၏ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုတွင် IBD မော်ဒယ်သည် မော်ဒယ်၏ အားသာချက်များနှင့် ကုထုံးသုတေသနတွင် ၎င်း၏အသုံးချမှုကို မီးမောင်းထိုးပြသည်။

 

JAK-STAT Pathway နှင့် IBD

Janus kinase (JAK) မိသားစုတွင် JAK1၊ JAK2၊ JAK3 နှင့် TYK2 တွင် အဖွဲ့ဝင်လေးဦးပါဝင်ပြီး cytokine receptors မှ cell nucleus သို့ အချက်ပြမှုများ ပေးပို့ရာတွင် အရေးပါသော အခန်းကဏ္ဍမှ ပါဝင်ပါသည်။ JAK-STAT လမ်းကြောင်းသည် ခုခံအားတုံ့ပြန်မှု၊ ဆဲလ်ကြီးထွားမှု၊ ရှင်သန်မှုနှင့် ကွဲပြားမှုကို အဓိကထိန်းညှိပေးသည်။ IBD တွင်၊ ပုံမှန်မဟုတ်သော JAK-STAT အချက်ပြခြင်းသည် ကိုယ်ခံအားဆဲလ်များ၏ မသင့်လျော်သော အသက်ဝင်မှုကို ဖြစ်စေပြီး အစာအိမ်အတွင်း နာတာရှည်ရောင်ရမ်းမှုကို ဖြစ်စေသည်။

JAK-STAT လမ်းကြောင်းသည် IBD ရောဂါဖြစ်ပွားမှုတွင် အဓိကကျသောအခန်းကဏ္ဍမှပါဝင်သည်ဟုသိရသော interleukin (IL)-6၊ tumor necrosis factor (TNF)-α နှင့် interferon (IFN)-γ ကဲ့သို့သော ရောင်ရမ်းမှုလိုလားသော cytokines များ၏စည်းမျဉ်းများတွင် အထူးအရေးကြီးပါသည်။ သီးခြား JAK မိသားစုဝင်များ သို့မဟုတ် ၎င်းတို့၏ ရေအောက်အချက်ပြလမ်းကြောင်းများကို တားမြစ်ခြင်းသည် IBD နှင့် ဆက်စပ်နေသော ရောင်ရမ်းမှုတုံ့ပြန်မှုများကို ထိန်းချုပ်ရန်အတွက် ထိရောက်သောဗျူဟာတစ်ခုဖြစ်ကြောင်း သက်သေပြခဲ့သည်။

Cytokine Signaling တွင် အဓိကအခန်းကဏ္ဍ

ခုခံအားဆဲလ်များမှ လျှို့ဝှက်ထုတ်လုပ်ထားသော ပရိုတင်းငယ်များဖြစ်သည့် Cytokines သည် ရောင်ရမ်းမှုကို ဖျန်ဖြေပေးသည့်အနေဖြင့် လုပ်ဆောင်သည်။ JAK-STAT လမ်းကြောင်းသည် ဆဲလ်မျက်နှာပြင်ရှိ cytokine receptors များမှ အချက်ပြမှုများကို နျူကလိယသို့ ပို့လွှတ်ပြီး မျိုးဗီဇဖော်ပြမှုကို လွှမ်းမိုးသည်။ IBD ၏အခြေအနေတွင်၊ IL-6၊ IL-12၊ နှင့် IFN-γ ကဲ့သို့သော cytokines များသည် တစ်သျှူးများကို ပျက်စီးစေသည့် ရောင်ရမ်းမှုဖြစ်စဉ်များကို တွန်းအားပေးပါသည်။ JAK inhibitors များသည် JAKs ၏လုပ်ဆောင်မှုကို ပိတ်ဆို့ထားသောကြောင့် STAT ပရိုတင်းများ၏ အသက်ဝင်မှုနှင့် အောက်ပိုင်းရောင်ရမ်းမှုအကျိုးသက်ရောက်မှုများကို ကာကွယ်ပေးသည်။ ၎င်းသည် JAK inhibitors သည် IBD တွင်ရောင်ရမ်းခြင်းကိုထိန်းချုပ်ရန်အတွက်အလားအလာရှိသောကုထုံးနည်းလမ်းတစ်ခုဖြစ်သည်။

ထွန်းသစ်စကုထုံးများအဖြစ် JAK Inhibitors

JAK inhibitors များ အထူးသဖြင့် JAK1၊ JAK2 နှင့် JAK3 ၏ရွေးချယ်ထားသော inhibitors များသည် IBD ကုသမှုတွင် ကတိပြုချက်များပြသထားသည်။ Tofacitinib (a JAK1/3 inhibitor) ကဲ့သို့သော ဆေးဝါးများ၏ ခွင့်ပြုချက်သည် ulcerative colitis နှင့် Crohn's disease ကဲ့သို့သော နာတာရှည်ရောင်ရမ်းမှုအခြေအနေများကို စီမံခန့်ခွဲရာတွင် JAK inhibition ၏ အလားအလာကို ပြသခဲ့သည်။ JAK inhibitors ၏အားသာချက်မှာ ရိုးရာကိုယ်ခံအားထိန်းကုထုံးများထက် ပိုမိုပစ်မှတ်ထားပြီး အဆိပ်သင့်နိုင်ချေနည်းသော အခြားရွေးချယ်စရာများကို ပေးဆောင်သည့် ရောင်ရမ်းမှုလမ်းကြောင်းများကို ပစ်မှတ်ထားရန် ၎င်းတို့၏စွမ်းရည်တွင် တည်ရှိသည်။

သို့ရာတွင်၊ JAK inhibitors များကို ထပ်မံမတီထွင်မီ၊ သက်ဆိုင်ရာ ရောဂါပုံစံများတွင် ဤဒြပ်ပေါင်းများကို ကြိုတင်စမ်းသပ်ခြင်းမှာ မရှိမဖြစ်လိုအပ်ပါသည်။ TNBS-induced colitis model သည် JAK inhibitors အသစ်များ၏ ထိရောက်မှုနှင့် ဘေးကင်းမှုကို အကဲဖြတ်ရာတွင် အရေးကြီးသော အခန်းကဏ္ဍမှ ပါဝင်ပါသည်။

 

TNBS-Induced IBD Models များ၏ ထူးခြားသော အားသာချက်များ

TNBS (2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid) သည် အူမကြီးအတွင်း ရောင်ရမ်းမှုကို လှုံ့ဆော်ပေးသည့် ဓာတုဒြပ်ပေါင်းတစ်ခုဖြစ်ပြီး ၎င်း၏ ကိုယ်ခံအား တုံ့ပြန်မှုကို နှိုးဆွပေးကာ လူ့ IBD ၏ အသွင်အပြင်ကို အတုခိုးကာ အူမကြီးအတွင်း ရောင်ရမ်းမှုကို ဖြစ်စေသည်။ ဤပုံစံသည် JAK inhibitors အပါအဝင် ကိုယ်ခံအားတုံ့ပြန်မှုများကို ထိန်းညှိပေးသည့် စမ်းသပ်ကုထုံးများအတွက် အထူးအသုံးဝင်သည်။

TNBS စက်သည် Th1-Driven Colitis ကို အတုခိုးခြင်း။

T-helper 1 (Th1) ဆဲလ်များပါ၀င်သော လွန်ကဲသောကိုယ်ခံအားတုံ့ပြန်မှုဖြင့် သွင်ပြင်လက္ခဏာရှိသော IBD ၏အမျိုးအစားခွဲများထဲမှတစ်ခုဖြစ်သည့် Th1-driven colitis မော်ဒယ်သည် အနီးကပ်တုပထားသည်။ မော်ဒယ်သည် IBD ၏အဓိကပုံစံများထဲမှတစ်ခုဖြစ်သည့် လူသား Crohn's disease တွင်တွေ့ရှိခဲ့သည့်အတိုင်း အူမကြီးအတွင်း ပြင်းထန်သောရောင်ရမ်းမှုတုံ့ပြန်မှုကို လှုံ့ဆော်ပေးသည်။ ၎င်းသည် TNBS-induced colitis သည် JAK inhibitors များကိုစမ်းသပ်ရန်အတွက် အဖိုးတန်ကိရိယာတစ်ခုဖြစ်သည်၊ ၎င်းသည် ကိုယ်ခံအားတက်ကြွမှုတွင်ပါဝင်သည့် အချက်ပြလမ်းကြောင်းများကို အထူးပစ်မှတ်ထားစေသည်။

DSS နှင့် အခြားသော မော်ဒယ်များနှင့် နှိုင်းယှဉ်ခြင်း။

အခြားမော်ဒယ်များဖြစ်သည့် dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis model ကို IBD ကိုလေ့လာရန်အတွက်လည်း အသုံးပြုသော်လည်း၊ TNBS-induced colitis တွင် အချို့သောအားသာချက်များရှိသည်။ DSS သည် အဓိကအားဖြင့် ရောင်ရမ်းမှုကို တိုက်ရိုက် epithelial ဒဏ်ရာမှတဆင့် ဖြစ်ပေါ်စေပြီး colitis ၏ ပိုမိုပြင်းထန်သောပုံစံသို့ ဦးတည်စေသည်။ ဆန့်ကျင်ဘက်အားဖြင့်၊ TNBS သည် နာတာရှည်နှင့် ကိုယ်ခံအားကောင်းမွန်သော ရောင်ရမ်းမှုကို ဖြစ်ပေါ်စေပြီး ဆက်တိုက်ကိုယ်ခံအားတက်ကြွမှုပါဝင်သည့် Crohn's ရောဂါကဲ့သို့သော မော်ဒယ်ရောဂါများအတွက် ပိုမိုသင့်လျော်စေသည်။

ထို့အပြင်၊ TNBS မော်ဒယ်သည် ထပ်ခါတလဲလဲ induction protocols များကို ခွင့်ပြုထားပြီး နာတာရှည်ရောင်ရမ်းခြင်းလေ့လာမှုများအတွက် စံပြဖြစ်စေသည်။ ကုထုံးအကျိုးကျေးဇူးများရရှိရန် အချိန်ကြာမြင့်စွာ ကုသရန် လိုအပ်နိုင်သည့် JAK inhibitors များ၏ ရေရှည်အကျိုးသက်ရောက်မှုများကို အကဲဖြတ်ရန်အတွက် ၎င်းသည် အရေးကြီးပါသည်။

 

JAK သုတေသနအတွက် နာတာရှည်ရောင်ရမ်းမှုကို ပုံစံထုတ်ခြင်း။

နာတာရှည်ရောင်ရမ်းခြင်းသည် IBD ၏ pathophysiology တွင်အဓိကအခန်းကဏ္ဍမှပါဝင်သည်။ TNBS-induced colitis model သည် သုတေသီများအား လူသားများတွင် IBD ၏ နာတာရှည်သဘာဝကို အတုယူကာ အချိန်ကြာလာသည်နှင့်အမျှ ရောင်ရမ်းမှုဖြစ်စဉ်ကို လေ့လာနိုင်စေပါသည်။

ထပ်ခါတလဲလဲ Induction Protocols

TNBS မော်ဒယ်၏ အဓိကအားသာချက်များထဲမှတစ်ခုမှာ အူမကြီးရောင်ခြင်းကို အကြိမ်များစွာ ဖြစ်ပေါ်စေနိုင်ခြင်းဖြစ်သည်။ TNBS ကို ထပ်ခါထပ်ခါ ထိတွေ့ခြင်းက IBD ၏ နာတာရှည်ဖြစ်မှုကို ထင်ဟပ်စေသည့် ဆက်တိုက်ရောင်ရမ်းမှုကို ဖြစ်စေသည်။ ဆက်လက်ဖြစ်ပွားနေသောရောင်ရမ်းမှုကိုထိန်းချုပ်ရာတွင် JAK inhibitors ၏ရေရှည်အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုအကဲဖြတ်ရန်အတွက်၎င်းသည်အထူးအသုံးဝင်သည်။

Crohn's ရောဂါနှင့် Histological ဆင်တူသည်။

TNBS ကြောင့်ဖြစ်ပေါ်လာသော colitis ၏ histopathological အင်္ဂါရပ်များသည် အနာများပေါက်ခြင်း၊ mucosal ပျက်စီးခြင်းနှင့် ခုခံအားဆဲလ်များ စိမ့်ဝင်မှုရှိနေခြင်းတို့နှင့်အတူ လူ့ Crohn's ရောဂါနှင့် ဆင်တူသည်။ ၎င်းသည် သုတေသီများအား ကုသမှု၏ ဆေးခန်းနှင့် histological ရလဒ်များကို အကဲဖြတ်နိုင်စေသောကြောင့် မော်ဒယ်သည် JAK inhibitors ကို စမ်းသပ်ရန်အတွက် အထူးတန်ဖိုးရှိစေသည်။

 

JAK Inhibitor စမ်းသပ်ခြင်းတွင် အကဲဖြတ်ခြင်း ကန့်သတ်ချက်များ

TNBS မော်ဒယ်ရှိ JAK inhibitors များ၏ ထိရောက်မှုကို အကဲဖြတ်ရန်အတွက် အမျိုးမျိုးသော ဆေးခန်းနှင့် မော်လီကျူးဘောင်များကို အသုံးပြုပါသည်။ ၎င်းတို့တွင် ဆေးဘက်ဆိုင်ရာ အမှတ်ပေးစနစ်များ၊ ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာ ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုနှင့် မော်လီကျူး ဇီဝအမှတ်အသားများ ပါဝင်သည်။

ဆေးဘက်ဆိုင်ရာရမှတ်- DAI၊ အူမကြီးအရှည်၊ ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်

Disease Activity Index (DAI) သည် တိရစ္ဆာန်မော်ဒယ်များတွင် အူမကြီးရောင်ခြင်း၏ ပြင်းထန်မှုကို အကဲဖြတ်ရန်အတွက် အသုံးများသော အမှတ်ပေးစနစ်တစ်ခုဖြစ်သည်။ DAI သည် ကိုယ်အလေးချိန်ကျခြင်း၊ ဝမ်းမဖြောင့်ခြင်း၊ နှင့် စအိုလမ်းကြောင်းမှ သွေးထွက်ခြင်းစသည့် အချက်များကို ထည့်သွင်းစဉ်းစားပါသည်။ ထို့အပြင် အူမကြီး အရှည်နှင့် ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်ကို ရောင်ရမ်းမှုနှင့် တစ်သျှူးများ ပျက်စီးမှုအတိုင်းအတာကို အကဲဖြတ်ရန် တိုင်းတာသည်။ ဤကန့်သတ်ချက်များသည် JAK inhibitors ၏ကုထုံးဆိုင်ရာအကျိုးသက်ရောက်မှုများကိုဆုံးဖြတ်ရန်အတွက်အသုံးဝင်သည်။

မော်လီကျူး အမှတ်အသားများ- pSTAT3၊ IL-6၊ IFN-γ

pSTAT3 (phosphorylated STAT3), IL-6, နှင့် IFN-γ ကဲ့သို့သော မော်လီကျူးအမှတ်အသားများကို အူမကြီးအတွင်းရှိ ရောင်ရမ်းမှုလမ်းကြောင်းများကို အသက်ဝင်စေကြောင်း အကဲဖြတ်ရန် အသုံးပြုပါသည်။ STAT3 အသက်သွင်းခြင်းသည် JAK-STAT လမ်းကြောင်းရှိ အဓိကဖြစ်ရပ်တစ်ခုဖြစ်ပြီး ၎င်း၏ phosphorylation သည် ဆက်လက်ရောင်ရမ်းခြင်း၏ လက္ခဏာတစ်ခုဖြစ်သည်။ အဆိုပါ အမှတ်အသားများကို စောင့်ကြည့်ခြင်းဖြင့်၊ သုတေသီများသည် IBD နှင့် ဆက်စပ်နေသော ရောင်ရမ်းမှု အချက်ပြလမ်းကြောင်းများကို ပိတ်ဆို့ရာတွင် JAK inhibitors များ၏ ထိရောက်မှုကို အကဲဖြတ်နိုင်ပါသည်။

 

JAK ဒြပ်ပေါင်းအသစ်များကိုစစ်ဆေးခြင်းနှင့်အတည်ပြုခြင်း။

TNBS-induced colitis model သည် JAK inhibitors အသစ်များကို စစ်ဆေးခြင်းနှင့် တရားဝင်စစ်ဆေးခြင်းအတွက် စံပြစနစ်တစ်ခုဖြစ်သည်။ ဤပုံစံများတွင်၊ သုတေသီများသည် ဒြပ်ပေါင်းအသစ်များအတွက် အထိရောက်ဆုံးနှင့် ဘေးကင်းသော သောက်သုံးသော ပမာဏကို ရှာဖွေဖော်ထုတ်ရန် ဆေးပမာဏအလိုက် လေ့လာမှုများကို လုပ်ဆောင်နိုင်သည်။

Dose-Ranging Studies တွင်အသုံးပြုပါ။

ဆေးပမာဏအတိုင်းအတာလေ့လာမှုများသည် ဆိုးကျိုးများမဖြစ်စေဘဲ ကုထုံးဆိုင်ရာအကျိုးကျေးဇူးများကိုပေးဆောင်သည့် JAK inhibitors များ၏ အကောင်းဆုံးဆေးပမာဏကို ဆုံးဖြတ်ရန်အတွက် မရှိမဖြစ်လိုအပ်ပါသည်။ TNBS မော်ဒယ်သည် ကျယ်ပြန့်သောကာလများတစ်လျှောက် မတူညီသောဆေးများကို စမ်းသပ်ရန်ခွင့်ပြုပြီး သုတေသီများသည် ဆေးခန်းသုံးအတွက် ဆေးပမာဏကို ကောင်းစွာချိန်ညှိနိုင်စေပါသည်။

Vivo-In Vitro ဆက်စပ်မှု

TNBS မော်ဒယ်သည် လူ့လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများတွင် ရလဒ်များကို ကြိုတင်ခန့်မှန်းနိုင်စေရန်အတွက် တိရစ္ဆာန်ပုံစံများတွင် တွေ့ရသော အကျိုးသက်ရောက်မှုများကို in vitro တွေ့ရှိချက်များနှင့် in vivo ဒေတာ၏ ဆက်စပ်မှုကိုလည်း လွယ်ကူချောမွေ့စေပါသည်။

 

နိဂုံး

TNBS-ဖြစ်ပေါ်စေသော colitis မော်ဒယ်သည် IBD အတွက် ကုထုံးအေးဂျင့်များအဖြစ် JAK inhibitors များ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက် ခိုင်မာပြီး ယုံကြည်စိတ်ချရသော ပလက်ဖောင်းကို ပံ့ပိုးပေးပါသည်။ နာတာရှည်၊ ကိုယ်ခံအားကို ထိန်းညှိပေးသော ရောင်ရမ်းမှုပုံစံကို ပုံစံပြနိုင်မှုစွမ်းရည်သည် ၎င်းအား ကြိုတင်လက်တွေ့သုတေသနအတွက် အဖိုးမဖြတ်နိုင်သောကိရိယာတစ်ခုဖြစ်သည်။ ဤမော်ဒယ်များ၏ ဒီဇိုင်းကို ပိုမိုကောင်းမွန်အောင် ပြုပြင်ခြင်းဖြင့် သုတေသီများသည် ၎င်းတို့၏ လေ့လာမှုများ၏ ခန့်မှန်းစွမ်းအားကို မြှင့်တင်ပေးနိုင်ပြီး နောက်ဆုံးတွင် IBD လူနာများအတွက် ပိုမိုထိရောက်ပြီး ပစ်မှတ်ထားသော ကုထုံးများကို ဖြစ်ပေါ်စေပါသည်။

တွင် Hkeybio ၊ ကျွန်ုပ်တို့သည် TNBS-induced အပါအဝင် autoimmune ရောဂါပုံစံများအတွက် ကျွမ်းကျင်သူဝန်ဆောင်မှုများကို ပေးဆောင်လျက်ရှိပါသည်။ IBD မော်ဒယ်များ ။ ကျွန်ုပ်တို့၏ဓာတ်ခွဲခန်းအထောက်အကူပြုပစ္စည်းများနှင့် cytokine အချက်ပြခြင်းဆိုင်ရာသုတေသနပြုခြင်းဆိုင်ရာကျွမ်းကျင်မှုများသည် IBD နှင့် အခြားသောရောင်ရမ်းမှုဆိုင်ရာရောဂါများအတွက် နောက်ဆုံးပေါ် JAK inhibitors များဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးကို ပံ့ပိုးပေးပါသည်။ ပိုမိုသိရှိလိုပါက သို့မဟုတ် သင့်သုတေသနတွင် ကျွန်ုပ်တို့၏ဝန်ဆောင်မှုများက မည်သို့ကူညီပေးနိုင်သည်ကို ဆွေးနွေးရန်၊ ကျွန်ုပ်တို့ထံ ဆက်သွယ်ပါ ။ ယနေ့