TNBS-የተፈጠረ ሞዴል፡ ለ JAK አጋቾቹ እድገት ቁልፍ መሳሪያ

በጨጓራና ትራክት ሥር የሰደደ ብግነት ተለይቶ የሚታወቅ፣ የሚያቃጥል የአንጀት በሽታ (IBD) ዋነኛ ዓለም አቀፍ የጤና ስጋት ሆኗል። የ IBD በሽታ አምጪ ተህዋሲያን ውስብስብ ነው, ያልተስተካከሉ የመከላከያ ምላሾችን እና የተለያዩ የሳይቶኪን ምልክቶችን ያካትታል. በ IBD ውስጥ ከተካተቱት ቁልፍ ምልክቶች መካከል የ JAK-STAT መንገድ አንዱ ነው። የ JAK አጋቾች የተወሰኑ የእሳት ማጥፊያ ሂደቶችን በማነጣጠር IBD ን ለማከም እንደ ተስፋ ሰጭ የሕክምና ክፍል ብቅ ብለዋል ። የበሽታውን ዘዴዎች ለመረዳት እና አዳዲስ የሕክምና ዘዴዎችን ለመፈተሽ በቅድመ-ክሊኒካዊ ምርምር ውስጥ በቲኤንቢኤስ-የተሰራው colitis ሞዴል በሰፊው ጥቅም ላይ ከዋሉት የእንስሳት ሞዴሎች አንዱ ነው። ይህ መጣጥፍ በTNBS-induced ያለውን ጠቀሜታ ይዳስሳል የ IBD ሞዴል በ JAK አጋቾች እድገት ውስጥ የአምሳያው ጥቅሞች እና በሕክምና ምርምር ውስጥ ያለውን አተገባበር በማጉላት.

 

JAK-STAT መንገድ እና IBD

የ Janus kinase (JAK) ቤተሰብ አራት አባላትን ያቀፈ ነው-JAK1, JAK2, JAK3 እና TYK2 - ከሳይቶኪን ተቀባይ ወደ ሴል ኒውክሊየስ ምልክቶችን በማስተላለፍ ረገድ ወሳኝ ሚና ይጫወታሉ. የ JAK-STAT መንገድ የበሽታ ተከላካይ ምላሾች፣ የሕዋስ እድገት፣ መትረፍ እና ልዩነት ቁልፍ ተቆጣጣሪ ነው። IBD ውስጥ, dysregulated JAK-STAT ምልክት ወደ አንጀት ውስጥ ሥር የሰደደ እብጠት መንዳት, የመከላከል ሕዋሳት ተገቢ ያልሆነ ማግበር ይመራል.

የ JAK-STAT መንገድ በተለይ በ IBD በሽታ አምጪ ተህዋሲያን ውስጥ ወሳኝ ሚናዎችን በመጫወት የሚታወቁትን እንደ ኢንተርሌውኪን (IL) -6፣ tumor necrosis factor (TNF) እና interferon (IFN) -γ ያሉ ፕሮ-ኢንፌክሽን ሳይቶኪኖችን ለመቆጣጠር በጣም ወሳኝ ነው። የተወሰኑ የ JAK ቤተሰብ አባላትን ወይም የታችኛውን ተፋሰስ ምልክት ማድረጊያ መንገዶቻቸውን መከልከል ከ IBD ጋር የተቆራኙትን የሚያነቃቁ ምላሾችን ለመቆጣጠር ውጤታማ ስልት ሆኖ ተረጋግጧል።

በሳይቶኪን ሲግናል ውስጥ ማዕከላዊ ሚና

በበሽታ ተከላካይ ሕዋሳት የተያዙ ትናንሽ ፕሮቲኖች የሆኑት ሳይቶኪኖች እንደ እብጠት አስታራቂዎች ሆነው ያገለግላሉ። የ JAK-STAT መንገድ በሴሉ ወለል ላይ ከሚገኙት የሳይቶኪን ተቀባዮች ወደ ኒውክሊየስ ምልክቶችን ያስተላልፋል፣ ይህም የጂን አገላለጽ ላይ ተጽዕኖ ያሳድራል። በ IBD አውድ ውስጥ እንደ IL-6, IL-12 እና IFN-γ ያሉ ሳይቶኪኖች ወደ ቲሹ ጉዳት የሚያደርሱትን የእሳት ማጥፊያ ሂደቶችን ያንቀሳቅሳሉ. የ JAK አጋቾቹ የ JAKsን እንቅስቃሴ ያግዳሉ, ስለዚህ የ STAT ፕሮቲኖችን እና የታችኛው ተፋሰስ ተፅእኖን ይከላከላል. ይህ በ IBD ውስጥ እብጠትን ለመቆጣጠር የ JAK አጋቾቹን ተስፋ ሰጪ የሕክምና ዘዴ ያደርገዋል።

JAK አጋቾቹ እንደ ታዳጊ ህክምናዎች

JAK inhibitors, በተለይም የ JAK1, JAK2 እና JAK3 መራጭ አጋቾች በ IBD ህክምና ውስጥ ተስፋ ሰጥተውበታል. እንደ ቶፋሲቲኒብ (የ JAK1/3 አጋቾቹ) ባሉ ተቆጣጣሪ ኤጀንሲዎች ማፅደቁ የ JAK መከልከል እንደ አልሰረቲቭ ኮላይትስ እና ክሮንስ በሽታ ያሉ ሥር የሰደደ እብጠት ሁኔታዎችን ለመቆጣጠር ያለውን አቅም አሳይቷል። የ JAK አጋቾች ጥቅማጥቅሞች የተወሰኑ የህመም ማስታገሻ መንገዶችን ዒላማ የማድረግ ችሎታቸው ላይ ነው፣ ይህም ለባህላዊ የበሽታ መከላከያ ህክምናዎች የበለጠ የታለመ እና አነስተኛ መርዛማ አማራጭ በማቅረብ ነው።

ሆኖም የ JAK አጋቾቹ የበለጠ ከመገንባታቸው በፊት የእነዚህ ውህዶች ቅድመ-ክሊኒካዊ ምርመራ በተዛማጅ የበሽታ ሞዴሎች ውስጥ አስፈላጊ ነው ። የ TNBS-induced colitis ሞዴል የአዳዲስ JAK አጋቾቹን ውጤታማነት እና ደህንነት ለመገምገም ወሳኝ ሚና ይጫወታል.

 

የTNBS-የተፈጠሩ IBD ሞዴሎች ልዩ ጥቅሞች

TNBS (2,4,6-trinitrobenzenesulfonic አሲድ) የሰው IBD ባህሪያትን በመኮረጅ የበሽታ መከላከያ ምላሽን በማነሳሳት በኮሎን ውስጥ እብጠትን የሚያመጣ ኬሚካላዊ ውሁድ ነው. ይህ ሞዴል በተለይ JAK አጋቾቹን ጨምሮ የበሽታ መከላከያ ምላሾችን ለማስተካከል የታለሙ የሕክምና ዘዴዎችን ለመፈተሽ ጠቃሚ ነው።

TNBS ሜካኒዝም በ Th1-የሚነዳ ኮላይትስ መኮረጅ

የTNBS-induced colitis ሞዴል በT-helper 1 (Th1) ህዋሶች ላይ ከመጠን በላይ የመከላከል ምላሽ ከሚታወቀው የ IBD ንዑስ ዓይነቶች አንዱ የሆነውን Th1-driven colitis በቅርበት ያስመስላል። ሞዴሉ ከ IBD ዋና ዋና ዓይነቶች አንዱ በሆነው በሰው ክሮንስ በሽታ ላይ እንደታየው በኮሎን ውስጥ ጠንካራ የሆነ እብጠት ምላሽ ይሰጣል። ይህ በTNBS-induced colitis የ JAK አጋቾቹን ለመፈተሽ ጠቃሚ መሳሪያ ያደርገዋል፣ይህም በተለይ በሽታን የመከላከል ስራ ላይ የሚሳተፉትን የምልክት መንገዶችን ያነጣጠረ ነው።

ከ DSS እና ከሌሎች ሞዴሎች ጋር ማወዳደር

እንደ ዴክስትራን ሰልፌት ሶዲየም (DSS) ያሉ ሌሎች ሞዴሎች IBD ን ለማጥናት ጥቅም ላይ ይውላሉ, TNBS-induced colitis አንዳንድ ጥቅሞች አሉት. DSS በዋነኛነት ኢንፌክሽኑን በቀጥታ በኤፒተልየል ጉዳት ያነሳሳል፣ ይህም ወደ ከፍተኛ የኮሊቲስ አይነት ይመራል። በአንጻሩ፣ ቲኤንቢኤስ ይበልጥ ሥር የሰደደ እና በሽታን የመከላከል አቅምን ያገናዘበ እብጠትን ያስከትላል፣ ይህም እንደ ክሮንስ በሽታ ያሉ በሽታዎችን ቀጣይነት ያለው የበሽታ መቋቋም እንቅስቃሴን ለማካተት ተስማሚ ያደርገዋል።

ከዚህም በላይ የቲኤንቢኤስ ሞዴል ለተደጋጋሚ ኢንዳክሽን ፕሮቶኮሎች ይፈቅዳል, ይህም ለከባድ እብጠት ጥናቶች ተስማሚ ያደርገዋል. ይህ የ JAK አጋቾቹን የረጅም ጊዜ ተፅእኖ ለመገምገም አስፈላጊ ነው, ይህም የሕክምና ጥቅሞችን ለማግኘት ረዘም ያለ ህክምና ሊፈልግ ይችላል.

 

ለ JAK ምርምር ሥር የሰደደ እብጠትን ሞዴል ማድረግ

ሥር የሰደደ እብጠት በ IBD ፓቶፊዚዮሎጂ ውስጥ ማዕከላዊ ሚና ይጫወታል። የ TNBS-induced colitis ሞዴል ተመራማሪዎች በሰዎች ውስጥ ያለውን የ IBD ሥር የሰደደ ተፈጥሮን በመምሰል በጊዜ ሂደት የእብጠት እድገትን እንዲያጠኑ ያስችላቸዋል.

ተደጋጋሚ የማስተዋወቂያ ፕሮቶኮሎች

የቲኤንቢኤስ ሞዴል ቁልፍ ከሆኑት ጥቅሞች አንዱ ኮላይትን ብዙ ጊዜ የማነሳሳት ችሎታ ነው. ለቲኤንቢኤስ ተደጋጋሚ መጋለጥ የማያቋርጥ እብጠት ያስከትላል ፣ ይህም የ IBD ስር የሰደደ በሽታን ያሳያል። ይህ በተለይ ቀጣይነት ያለው እብጠትን ለመቆጣጠር የ JAK አጋቾች የረጅም ጊዜ ተፅእኖዎችን ለመገምገም ጠቃሚ ነው።

ከክሮንስ በሽታ ጋር ሂስቶሎጂያዊ ተመሳሳይነት

በቲኤንቢኤስ ምክንያት የሚከሰት ኮላይቲስ ሂስቶፓቶሎጂያዊ ገፅታዎች ከሰው ልጅ ክሮንስ በሽታ ጋር ተመሳሳይነት ያላቸው ቁስሎች፣ የ mucosal መጎዳት እና የበሽታ ተከላካይ ሕዋሳት ወደ ውስጥ መግባት አለባቸው። ይህ ሞዴሉን በተለይም የ JAK አጋቾቹን ለመፈተሽ በጣም ጠቃሚ ያደርገዋል ፣ ምክንያቱም ተመራማሪዎች ሁለቱንም ክሊኒካዊ እና ሂስቶሎጂካዊ የሕክምና ውጤቶችን እንዲገመግሙ ያስችላቸዋል።

 

በ JAK Inhibitor ሙከራ ውስጥ የግምገማ መለኪያዎች

በ TNBS ሞዴል ውስጥ የ JAK አጋቾቹን ውጤታማነት ለመገምገም, የተለያዩ ክሊኒካዊ እና ሞለኪውላዊ መለኪያዎች ጥቅም ላይ ይውላሉ. እነዚህም ክሊኒካዊ የውጤት አሰጣጥ ስርዓቶች, ሂስቶሎጂካል ትንተና እና ሞለኪውላር ባዮማርከርስ ያካትታሉ.

ክሊኒካዊ ውጤት፡ DAI፣ የኮሎን ርዝመት፣ የሰውነት ክብደት

የበሽታ እንቅስቃሴ ኢንዴክስ (DAI) በእንስሳት ሞዴሎች ውስጥ ያለውን የኮሊቲስ ከባድነት ለመገምገም በብዛት ጥቅም ላይ የሚውል የውጤት አሰጣጥ ስርዓት ነው። DAI እንደ ክብደት መቀነስ፣ የሰገራ ወጥነት እና የፊንጢጣ ደም መፍሰስ ያሉ ነገሮችን ግምት ውስጥ ያስገባል። በተጨማሪም, የሆድ እብጠት እና የቲሹ ጉዳት መጠን ለመገምገም የኮሎን ርዝመት እና የሰውነት ክብደት ይለካሉ. እነዚህ መለኪያዎች የ JAK አጋቾቹን የሕክምና ውጤቶች ለመወሰን ጠቃሚ ናቸው.

ሞለኪውላር ማርከሮች፡ pSTAT3፣ IL-6፣ IFN-γ

እንደ pSTAT3 (phosphorylated STAT3)፣ IL-6 እና IFN-γ ያሉ ሞለኪውላር ማርከሮች በኮሎን ውስጥ ያሉ የህመም ማስታገሻ መንገዶችን ለመገምገም ያገለግላሉ። የ STAT3 ማግበር በ JAK-STAT መንገድ ውስጥ ቁልፍ ክስተት ነው ፣ እና ፎስፈረስላይዜሽን ቀጣይ እብጠት ምልክት ነው። እነዚህን ምልክቶች በመከታተል፣ ተመራማሪዎች ከአይቢዲ ጋር የተቆራኙትን የእሳት ማጥፊያ መንገዶችን በመዝጋት የ JAK አጋቾቹን ውጤታማነት መገምገም ይችላሉ።

 

የኒው JAK ውህዶች ማጣሪያ እና ማረጋገጫ

የ TNBS-induced colitis ሞዴል አዲስ የ JAK አጋቾቹን ለማጣራት እና ለማረጋገጥ ተስማሚ ስርዓት ነው. በእነዚህ ሞዴሎች ውስጥ ተመራማሪዎች ለአዳዲስ ውህዶች በጣም ውጤታማ እና ደህንነቱ የተጠበቀ መጠኖችን ለመለየት የመጠን ደረጃ ጥናቶችን ማካሄድ ይችላሉ።

በዶዝ-ደረጃ ጥናቶች ውስጥ ይጠቀሙ

የጎንዮሽ ጉዳቶችን ሳያስከትሉ የሕክምና ጥቅማጥቅሞችን የሚሰጠውን የ JAK አጋቾቹን መጠን ለመወሰን የመጠን-ደረጃ ጥናቶች አስፈላጊ ናቸው። የቲኤንቢኤስ ሞዴል ረዘም ላለ ጊዜ የተለያዩ መጠኖችን ለመሞከር ያስችላል ፣ ይህም ተመራማሪዎች ለክሊኒካዊ አፕሊኬሽኖች መጠኑን በጥሩ ሁኔታ እንዲያስተካክሉ ያስችላቸዋል።

በ Vivo-In Vitro ቁርኝት ውስጥ

የቲኤንቢኤስ ሞዴል በተጨማሪም የ In vivo መረጃን ከ in vitro ግኝቶች ጋር ማዛመድን ያመቻቻል ፣ ይህም በእንስሳት ሞዴሎች ውስጥ የተስተዋሉ ተፅእኖዎች በሰው ክሊኒካዊ ሙከራዎች ውስጥ ያሉትን ውጤቶች የሚተነብዩ መሆናቸውን ያረጋግጣል ።

 

ማጠቃለያ

የ TNBS-induced colitis ሞዴል ለ JAK አጋቾቹ ለ IBD ቴራፒዩቲክ ወኪሎች ጠንካራ እና አስተማማኝ መድረክ ያቀርባል. ሥር የሰደደ በሽታን የመከላከል አቅም ያለው እብጠትን የመምሰል ችሎታው ለቅድመ ክሊኒካዊ ምርምር በዋጋ ሊተመን የማይችል መሣሪያ ያደርገዋል። የእነዚህን ሞዴሎች ንድፍ በማመቻቸት, ተመራማሪዎች የጥናቶቻቸውን የመተንበይ ኃይል ማሻሻል ይችላሉ, በመጨረሻም ለ IBD በሽተኞች የበለጠ ውጤታማ እና የታለመ ሕክምናዎችን ያመጣሉ.

በ Hkeybio ፣ በቅድመ ክሊኒካል ምርምር ላይ እንጠቀማለን እና በቲኤንቢኤስ ምክንያት የተፈጠረውን ጨምሮ በራስ-ሰር በሽታ አምሳያ ላይ የባለሙያ አገልግሎት እንሰጣለን። የ IBD ሞዴሎች . የእኛ የላቦራቶሪ መገልገያዎች እና በሳይቶኪን ምልክት ማመላከቻ ምርምር ላይ ያለን እውቀት ለ IBD እና ለሌሎች እብጠት በሽታዎች መቁረጥ-ጫፍ የ JAK አጋቾች እድገትን እንድንደግፍ ያስችሉናል። ለበለጠ መረጃ ወይም አገልግሎታችን በምርምርዎ ውስጥ እንዴት እንደሚረዳ ለመወያየት እኛን ያግኙን ! ዛሬ